英文名称 ：methylmalonic acidemia

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia）是遗传代谢病的代表病种，也是我国最常见的有机酸代谢病。1967年，英国科学家Oberholzer等首次报道甲基丙二酸血症病例，两名来自英国的患者婴儿期就发现存在智力运动发育迟滞及慢性代谢性酸中毒，就诊多年均被当作肾小管酸中毒治疗，直到十余年后通过检测到患者尿中异常升高的甲基丙二酸才得以诊断。这两个病例让医生们第一次认识了这一可致残、致死的先天代谢性疾病。1968年，人们注意到有些甲基丙二酸血症患者维生素B₁₂治疗有效。1969年，Morrow等从酶学角度进一步证实了甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素代谢缺陷，甲基丙二酰辅酶A不能代谢为琥珀酰辅酶A，使得甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸在体内过度堆积导致疾病。

随着病例的积累和诊断技术的普及，迄今已发现8种甲基丙二酸血症亚型，包括甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷型（甲基丙二酰辅酶A变位酶功能完全缺陷mut⁰或部分缺陷mut⁻）及6种钴胺素代谢障碍类型，即钴胺素病F型（cobalamin F disease，CblF）酶缺陷、钴胺素病J型（CblJ）酶缺陷、钴胺素病C型（CblC）酶缺陷、钴胺素病D型（CblD）酶缺陷、钴胺素病A型（CblA）酶缺陷，以及钴胺素病B型（CblB）酶缺陷。其中，CblC、CblD、CblF、CblJ为胞质和溶酶体钴胺素代谢酶，其活性缺陷导致羟基钴铵素转运、转化障碍，患者生化表现除甲基丙二酸血症外还可见同型半胱氨酸明显升高，临床称为甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及CblA、CblB酶缺陷仅引起甲基丙二酸升高，称为单纯型甲基丙二酸血症。这8种甲基丙二酸血症亚型均为常染色体隐性遗传。

甲基丙二酸血症是我国最常见的先天性有机酸代谢病，世界患病率约为1/50 000，不同国家的患病率有所差异，美国患病率为1.3/10万，德国为0.4/10万，日本为2/10万，我国大陆地区新生儿筛查甲基丙二酸血症患病率为1/29 000，其中河南省2013—2016年新生儿筛查甲基丙二酸血症患病率为1/6 032，明显高于其他地区。在我国临床发现的甲基丙二酸血症患者中，60%～80%为甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症，其中以CblC酶缺陷最为常见。

异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸四类生糖氨基酸及胆固醇和奇链脂肪酸在体内分解代谢过程中均会生成甲基丙二酰辅酶A这个中间代谢产物，其经甲基丙二酰辅酶A变位酶的作用转化为琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环进行能量代谢。由于基因变异导致甲基丙二酰辅酶A变位酶活性降低或其辅酶钴胺素代谢障碍时，体内甲基丙二酰辅酶A异常堆积，造成甲基丙二酸血症。

MUT［甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase）］基因编码甲基丙二酰辅酶A变位酶，定位于常染色体6p12.3，该基因致病变异导致酶活性缺失或明显降低，甲基丙二酰辅酶A不能正常代谢，在体内堆积形成甲基丙二酸。

钴胺素（维生素B₁₂）是甲基丙二酰辅酶A变位酶的重要辅酶，细胞内钴胺素代谢障碍可引起甲基丙二酸血症。维生素B₁₂经肠道摄取后在细胞内进行代谢转化，通过CblF、CblJ、CblC、CblD、CblA、CblB、CbE、CblG等基因所表达的多种酶作用生成腺苷钴胺及甲基钴胺，其中腺苷钴胺素在线粒体中与甲基丙二酰辅酶A变位酶结合参与甲基丙二酰辅酶A代谢，二甲基钴胺素则留在胞质中参与同型半胱氨酸代谢。MMAA［甲基丙二酸尿症A型（methylmalonic aciduria type A）］、MMAB［甲基丙二酸尿症B型（methylmalonic aciduria type B）］基因变异分别导致CblA、CblB酶缺陷，导致腺苷钴胺素合成障碍，从而引起甲基丙二酸血症。MMACHC［钴胺素代谢相关基因C（metabolism of cobalamin associated C）］、MMADHC［钴胺素代谢相关基因D（metabolism of cobalamin associated D）］、LMBRD1、ABCD4［ATP结合盒亚家族D成员4（ATP binding cassette subfamily D member 4）］等基因变异，分别引起CblC、CblD、CblF、CblJ酶缺陷，导致钴胺素转化或转运异常，腺苷钴胺及甲基钴胺合成均受阻，导致甲基丙二酸、同型半胱氨酸均升高，患者出现甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。

我国甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症，其中85%为CblC缺陷。其编码基因MMACHC位于常染色体1p34.1，基因变异导致CblC蛋白功能障碍，氰钴胺还原脱氰反应中断，导致腺苷钴胺及甲基钴胺合成障碍，从而导致疾病。目前已知MMACHC基因c.609G > A变异为我国CblC缺陷患者的热点变异。

对于新生儿筛查或临床发现的甲基丙二酸血症患者，因尽早开始治疗，以免造成不可逆脏器损伤。甲基丙二酸血症需终身治疗，中断或停止治疗可导致疾病复发及加重。

甲基丙二酸血症的治疗需根据不同时期、疾病类型及合并症情况选择进行不同的治疗方案。

在疾病急性失代偿期，治疗原则为去除感染诱因，减少甲基丙二酸的产生，促进甲基丙二酸的排泄。

甲基丙二酸血症患者出现急性失代偿表现时常可追问出诱因，如感染、手术、外伤等，急性期治疗的同时应积极控制诱因，保证患者的正常代谢内环境。此病患者抗生素的应用没有特殊的禁忌证。

为减少甲基丙二酸的产生，单纯型甲基丙二酸血症患者需立即停止天然蛋白摄入，予无异亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、苏氨酸的特殊配方奶粉喂养，同时补充碳水化合物及中链脂肪酸以保证能量摄入。甲基丙二酸血症患者在急性期每天的能量摄入量应高于正常生理需要量20%～25%以促进合成代谢。若静脉滴注含糖液导致血糖过高，可同时泵入胰岛素控制血糖，促进合成代谢。注意：限制天然蛋白一般不超过48小时，48小时后需逐渐开始少量天然蛋白摄入，与特殊配方奶粉联用。长时间禁食天然蛋白可造成必需氨基酸缺乏，导致代谢障碍性肢端皮炎。

甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症患者病因为钴胺素代谢障碍，治疗不需限制蛋白，治疗原则为补充维生素B₁₂，同时添加叶酸、甜菜碱促进同型半胱氨酸代谢。目前维生素B₁₂首选羟钴胺，剂量1 000μg/d肌内注射，需肠外给予（肌内注射或皮下注射），文献报道口服维生素B₁₂治疗通常无明显效果。部分单纯型甲基丙二酸血症（如CblA酶缺陷和部分CblB酶缺陷）对维生素B₁₂有效，在急性失代偿期除限制蛋白外亦可使用羟钴胺治疗。

促进甲基丙二酸的排泄需补充足量液体和左卡尼汀（左旋肉碱），肉碱可与甲基丙二酸结合，形成水溶性代谢物，从尿液排出体外，急性期静脉滴注左卡尼汀剂量为100～300mg/（kg·d），病情平稳后可改为口服50～200mg/（kg·d）。

患者若合并明显的代谢性酸中毒，可予碳酸氢钠静脉滴注纠酸治疗。病情稳定后，可改口服碳酸氢钠或口服联合静脉滴注维持碳酸氢根正常水平。

对于血氨明显升高，且予限制蛋白、补充肉碱、纠酸、降血氨治疗后临床症状仍无明显好转的患者，有严重的电解质紊乱、昏迷、脑水肿表现，需进行血液透析治疗。

病情稳定后，单纯型甲基丙二酸血症（维生素B₁₂无效型）需长期坚持饮食治疗，即限制天然蛋白质摄取、补充特殊氨基酸配方奶。为避免必需氨基酸缺乏，需根据个体耐受情况少量添加天然蛋白，以保障患者生长发育需要，并定期监测尿甲基丙二酸水平调整治疗。甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症患者不必限制饮食，但需终身维生素B₁₂治疗，剂量较急性失代偿期降低，可隔日或每周1～2次肌内注射治疗，定期监测尿甲基丙二酸水平调整治疗。

甲基丙二酸血症的遗传咨询按照常染色体隐性遗传进行指导。如果患者父母为缺陷基因携带者，再次生育时每胎有1/4概率为患儿，1/2概率为表型正常的携带者，1/4概率为基因型正常儿。甲基丙二酸血症诊断明确的患者父母再次妊娠需进行产前诊断，避免再次生育甲基丙二酸血症患儿。患者母亲再次妊娠第11～14周时可行绒毛穿刺，或第16～22周时行羊膜腔穿刺，通过胎儿细胞基因分析或结合羊水代谢物检测可进行胎儿诊断。

自2000年我国杨艳玲教授等报道了首例大陆地区甲基丙二酸血症患者以来，我国已陆续报道了来自各个省、市、自治区的上千名甲基丙二酸血症患者。基于科学技术的进步，对于甲基丙二酸血症的致病机制方面，已有非常深入的研究，越来越多的亚型逐渐被发现，对临床疑似病例的诊断愈加精准。但在治疗方面，仍然面临孤儿药的问题。羟钴铵是甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症患者的首选药物，目前国内尚无上市的国产剂型，而国外生产的羟钴胺注射液也未经批准进口。维生素B₁₂无效型患者饮食治疗用的甲基丙二酸血症特殊氨基酸配方奶粉目前也没有批准进口。

《第一批罕见病目录》中包括了甲基丙二酸血症，期待甲基丙二酸血症患者能够有更多药物选择以及更健全且更有针对性的医疗保障制度。