英文名称 ：congenital epidermolysis bullosa

遗传性大疱性表皮松解症（congenital epidermolysis bullosa，CEB）是一组罕见的遗传性皮肤疾病。该病最先由von Hebra于1870年提出，目前的名称“大疱性表皮松解症”是由Koebner于1886年命名的。由于基因突变，患者的皮肤和黏膜结构有缺陷，皮肤受到轻微外伤后即可出现大疱，国际医疗组织称之为“蝴蝶宝贝”。发生突变的结构蛋白在皮肤的分布决定EB大疱的位置。EB可分为四大类型：单纯型大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa simplex，EBS）、交界型大疱性表皮松解症（junctional epidermolysis bullosa，JEB）、营养不良型大疱性表皮松解症（dystrophic epidermolysis bullosa，DEB）以及Kindler综合征（Kindler syndrome，KS）。据文献数据记载，美国EB的患病率为8.22/100万，其中单纯型、交界型、显性遗传营养不良型及隐性遗传营养不良型EB的患病率和发病率分别为4.60/100万和10.75/100万，0.44/100万和2.04/100万，0.99/100万和2.86/100万，0.92/100万和2.04/100万，且发病率和患病率无显著的地域和种族差异。据统计，在1986—1990年的5年期间，每百万个成活的新生儿中约有19.60个EB患者。

所有类型的EB，其特征性的表现为皮肤对机械力脆性增加。原因可能涉及10多个编码结构蛋白的基因突变，这些蛋白通常位于真皮、真表皮交界处或者真皮乳头上层。大多数EB患者的致病基因突变都是来自父母遗传，有少数患者是自身发生了基因突变（新生突变）。EB有两种遗传方式：显性遗传和隐性遗传。显性遗传通常为父母一方患病，其后代都有50%的可能性患病。隐性遗传为父母双方各自携带一个隐性致病基因（表现为健康），其后代均有1/4患病的可能性。目前没有发现任何一种EB伴性遗传，也就是说，胎儿是否患病与性别没有关系。

绝大多数EBS是常染色体显性遗传，由于角蛋白5（keratin 5，K5）或角蛋白14（keratin 14，K14）基因的显性负性突变所致表皮中角蛋白及其他结构蛋白缺陷。这些角蛋白主要位于表皮的基底细胞层。在日本人群中，K5基因的突变比K14基因的突变更为常见。单纯型EB主要分为4种亚型：Weber-Cockayne型、Koebner型、Dowling-Meara型和伴肌肉营养不良型。临床比较严重的Dowling-Meara型是由于K5或K14基因高度保守的α螺旋头区发生突变所致。

所有JEB均为常染色体隐性遗传，是由于基因突变所致表皮和真皮交界处的蛋白缺陷引起的。该型的发生与LAMB3［层粘连蛋白332（laminin 332，LM332）β3亚单位］基因的突变有关。临床上主要分为3种亚型：Herlitz型、非Herlitz型和伴幽门闭锁型。其中Herlitz为严重型，是由于编码层粘连蛋白332的3个蛋白亚单位中的一个发生杂合突变所致。非Herlitz型为良性型，是由于层粘连蛋白332或BPAg2（也称ⅩⅦ型胶原）的基因突变所致。伴有幽门闭锁的交界型EB是由于编码α6β4整合素亚单位2个基因中的一个突变所致。

DEB分为常染色体显性遗传型（dominant dystrophic epidermolysis bullosa，DDEB）和常染色体隐性遗传型（recessive dystrophic epidermolysis bullosa，RDEB），均为真皮质中Ⅶ型胶原缺陷引发。DDEB型是由于Ⅶ型胶原基因的显性负性突变所致，通常该突变发生在甘氨酸的编码位，不引起Ⅶ型胶原分子的截短，该型皮损的免疫组化染色无法与正常皮肤区分。RDEB型通常是由于编码Ⅶ型胶原的基因杂合突变所致。最严重的RDEB亚型——Hallopeau-Siemens型的突变特点是出现了提前终止密码，这导致Ⅶ型胶原蛋白缩短。以Ⅶ型胶原抗体的免疫组化检查可以发现患者皮肤组织中锚状纤维缺如，同时抗Ⅶ型胶原蛋白分子主要表位的抗体也不能在免疫组化中被检测到。一般显性遗传患者的症状较轻，隐性遗传患者的症状较重。

Kindler综合征最为罕见，为隐性遗传，由编码Fermitin家族同源蛋白（FERMT1）的基因缺陷引发肌动蛋白和细胞外基质失去紧密连接所致。

目前对于EB没有治愈的方法，需综合治疗，加强营养支持，同时需注意皮损护理、瘙痒及疼痛的管理。另外，对于EB目前有基因分子层面的治疗。

（一）皮损护理：因“皮损”制宜

皮损护理应为EB患者和医护人员关注，主要包括伤口愈合、屏障功能恢复、防止感染以及减轻疼痛等。应以预防为首，嘱患儿及家属注意保护易碰撞部位，避免摩擦，防止伤口进一步扩展。在已有伤口护理前，需评估伤口累及范围、皮损形态、皮损是否处于急性期等。

1.针对非渗出性或轻微渗出性伤口，可选择水凝胶或水胶体敷料。为伤口提供湿润环境，有部分吸收渗液的能力，不易黏附、易于去除，但容易渗漏，不适于大量渗出的伤口。

2.当渗出液较多时，可选用泡沫敷料或海藻酸钙敷料。此二者具有强大而快速吸收渗液的能力；且可在伤口表面形成凝胶，起到保护创面的作用，促进伤口愈合。

3.当皮损护理不当继发感染时，可选择外用抗生素软膏包扎以预防继发感染。如条件允许，可使用银离子敷料，银离子能够直接杀死细菌，控制感染。目前有大量伤口敷料可供选择，需同时结合敷料特点及疾病本身的特点如EB表型、受累范围及患者的年龄、经济情况、个人偏好等来选择。

4.当上述方式无效时可选择人工皮肤。人工皮肤可作为细胞迁移的支架，同时产生内源性基质，其优点是它们引起免疫反应的机会较低，但人工皮肤价格昂贵，应结合患者的经济情况进行选择。

5.有时揭除敷料会对皮肤造成额外的机械性损伤，建议用生理盐水对伤口进行浸泡，能最大限度地减少对伤口的创伤。对新发水疱，可用无菌针头挑破水疱顶端，预防真表皮进一步分离，同时残留的水疱也为伤口提供了天然的生物敷料，减少感染风险。

（二）疼痛与瘙痒管理：注重生活质量

疼痛是EB患者常见症状之一，其程度与疾病的严重程度成正比。疼痛主要来自皮肤糜烂面、继发感染、换药、洗澡或其他日常活动等。

以治疗原发病、心理疏导和对症处理为主。口服对乙酰氨基酚、曲马多、吗啡和加巴喷丁等药物均可缓解疼痛，局部外用2%利多卡因凝胶，含有吗啡的水凝胶制剂也可减轻EB患者伤口处的疼痛。洗澡和反复换药可能会导致患者疼痛加重，使用盐水浴是一种无创、低成本、有效的治疗选择，可显著减少洗浴疼痛，预防皮肤感染。

除了疼痛，瘙痒也是影响EB患者生存质量的重要因素。瘙痒可导致入睡困难、皮损加重、注意力不集中、影响日常活动、引发不良情绪、降低生活质量等。原因可能与异常的持续性皮肤炎症、长时间敷料覆盖、局部致敏物质等相关。口服抗组胺药是目前最常用的治疗。局部用药包括薄荷脑、樟脑、钙调磷酸酶抑制剂、糖皮质激素等，对应皮损不同形态进行使用，可有效减少瘙痒，但需注意长期使用糖皮质激素可抑制下丘脑垂体轴，儿童的用药风险较高。

（三）治疗发展趋势：未来的希望

分子疗法目前主要包括从基因到以细胞为基础的治疗策略，新兴的治疗方式包括蛋白质替代和诱导多潜能干细胞的应用等，这些为EB的治疗提供了新的思路。以细胞为基础的治疗包括成纤维细胞、间充质干细胞的应用及骨髓移植。关于基因置换，目前尽管多项研究在体内外基因矫正或基因敲除等方面显示出了显著的成果，但仍有许多问题存在，其中最主要的是基因载体的安全性，同时基因治疗策略受载体限制，如转导效率差或转基因表达不稳定等。目前需集中于寻找更安全、更高效的基因载体，从而避免肿瘤的潜在风险。此外，局部移植转基因的表皮培养物可以产生功能良好的表皮，从而修复JEB患者的受损皮肤，但由于修复的面积小，作用非常局限。目前已有转基因皮肤干细胞移植技术成功修复EB患者全身大部分皮肤的报道。其原理为从患者体内获得干细胞，通过反转录病毒载体将健康完整的基因转入患者的干细胞，然后进行培养扩增，当形成转基因移植物后开始进行移植。

综上所述，目前仍然没有标准化、广泛适用、特异性及安全性均较高的可治愈EB的治疗方式，主要还是多学科综合治疗，而这需要患者本人及其家庭成员、医生、护理人员，甚至科学家与社会共同来完成，携手提高EB患者的生活质量，降低病死率。