英文名称 ：inborn errors of bile acid synthesis

先天性胆汁酸合成障碍（inborn errors of bile acid synthesis，IEBAS）是一类常染色隐性遗传病，是由于合成两种主要胆汁酸（胆酸和鹅脱氧胆酸）所必需的酶存在遗传缺陷，而导致的先天性胆汁酸合成障碍。IEBAS是引起新生儿胆汁淤积以及儿童和成人肝脏疾病的罕见病因。

胆汁酸合成过程中需要至少15种酶参与，任何一种酶的缺乏都将导致正常胆汁酸生成障碍，从而导致一系列疾病和症状发生。对高胆红素血症或进展期肝病伴有血清胆汁酸水平降低的患者，应警惕该类疾病的可能性。对该类疾病的诊断主要依赖于对新生儿胆汁淤积相关基因的检测和/或尿液相二次离子质谱法（liquid secondary ion mass spectrometry，LSIMS）。多数单种酶缺陷的患者治疗有效。若能早期诊断及治疗，预后多较好。

IEBAS是一类常染色体隐性遗传病。发生遗传缺陷的酶包括3β-羟基类固醇-Δ⁵-C27-类固醇脱氢酶、胆固醇7α-羟化酶、Δ⁴-3-氧固醇5β-还原酶、固醇27-羟化酶、胆固醇25-羟化酶、α-甲酰辅酶A消旋酶、胆汁酸-辅酶A氨基酸N-乙酰转移酶、胆汁酸-辅酶A连接酶等。任何一种酶的缺陷都可阻断正常胆汁酸的生成，并导致非正常胆汁酸及其中间代谢产物的积聚。正常胆汁酸生成减少可导致脂溶性维生素和脂肪吸收障碍，中间代谢产物积聚具有肝细胞毒性，可导致胆汁淤积及进展期肝病。

这类疾病占所有胆汁淤积性肝病的2.1%～6.3%，占婴儿胆汁淤积性肝病的1%～2%。其中固醇27-羟化酶缺陷导致IEBAS发病率约为1/70 000。

（一）实验室检查

典型的血生化检查结果显示：结合胆红素增高，GGT降低，总胆汁酸降低或正常。胆固醇降低或在正常低限，可出现血维生素E降低。

（二）尿胆汁酸检测

采用LSIMS分析尿中胆汁酸，若尿液中检测到异常的胆汁酸及胆汁醇可以确定存在胆汁酸合成障碍。

（三）氧固醇检测

采用离子交换法和反相分离法对样本进行预处理后，以衍生化及电荷标记色相质谱仪进行定性及定量分析。

（四）基因检测

可通过基因突变检测［CYP7A1（细胞色素P450家族7亚家族A成员1）、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1（细胞色素P450家族7亚家族B成员1）、CYP8B1（细胞色素P450家族8亚家族B成员1）、CYP27A1（细胞色素P450家族27亚家族A成员1）、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT等］明确IEBAS酶缺陷类型。

（五）病理检查

肝脏组织活检显示巨细胞性肝炎。

（一）诊断

IEBAS诊断需要综合临床症状、实验室检查、基因检测和病理活检结果，确诊依赖基因检测和尿胆汁酸检测。

（二）鉴别诊断

1.进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）

本病是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。其致病基因包括ATP8B1、ABCB11、ABCB4等。本病多在出生后1～2个月出现黄疸与瘙痒，有波动性、反复发作的特点，患者有严重吸收不良与腹泻，由于脂溶性维生素吸收障碍而并发佝偻病，生长发育明显迟缓，有肝大、脾大，部分可因凝血因子缺乏有出血倾向。PFIC患者血GGT正常或升高，血胆汁酸无下降。尿胆汁酸检查及基因检测有助于鉴别诊断。

2.脑肝肾综合征（Zellweger综合征）

本病是由过氧化物酶功能缺陷引起的一类常染色体隐性遗传病，可发生继发性胆汁酸合成障碍。其特征是存在于肝脏、肾脏或脑细胞中的过氧化物酶减少或缺乏。而脑白质营养不良会影响髓鞘的生长，累及小脑及末梢神经髓脂质的损害，导致进行性髓鞘脱失。

对IEBAS的治疗原则是提供人体必需的初级胆汁酸，通过负反馈作用下调异常胆汁酸的合成，从而减少缺陷肝细胞产生异常毒性中间代谢产物。

（一）药物治疗

多数患儿经口服初级未结合胆汁酸，如胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸等治疗，临床症状和生化指标得到明显改善。需在肝功能严重障碍前给予口服胆汁酸治疗。对于口服疗效不佳或者病情严重者，可考虑肝移植。

（二）疗效判断

治疗效果可根据尿液质谱分析异常代谢产物的量进行评估。

（三）个体化治疗

针对不同酶缺陷的患者，治疗方式会有所不同。对Δ⁴-3-氧固醇5β-还原酶缺陷患者，建议应用鹅脱氧胆酸和胆酸，疗效优于熊脱氧胆酸。α-甲酰辅酶A消旋酶缺陷患者，新生儿期即可出现脂溶性维生素25-羟维生素D和维生素E缺乏，因此建议给予初级胆汁酸和脂溶性维生素治疗；同时由于该酶缺陷将会引起支链氨基酸降植烷酸升高，故建议限制饮食中植醇的摄入，减少体内支链氨基酸蓄积对神经系统和肝脏的进一步损害。固醇27-羟化酶缺乏患者可出现脑髓鞘和周围神经等组织中过度沉积胆固醇和胆烷醇，导致神经系统和心血管系统的不可逆损害。治疗中鹅脱氧胆酸能降低血浆中的胆烷醇，降低尿胆汁醇的排泄。胆酸和脱氧胆酸也可以降低血浆中的胆固醇，熊脱氧胆酸则不起作用。β-羟基-β-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂能有效抑制内源性胆固醇合成，联合应用疗效更好。