英文名称 ：cystic fibrosis

CF在不同国家和地区报道的发病率不一，新生儿发病率1/25 000～1/1 800。亚洲和非洲发病人数远远少于欧洲和北美洲。CF相关基础和临床研究在我国尚处于初步阶段，中国人群的CF确切发病率、患病率尚无相关流行病学调查数据。近年来，由于诊断意识和能力的提高，我国诊断的CF病例迅速增加。

CF表现为常染色体隐性遗传（AR），其致病基因CFTR位于7q31.2，编码含有1 480个氨基酸残基的蛋白质。CFTR的变异谱非常广泛，大多数都不常见且可能导致CFTR功能的残留。目前已发现近2 000种CFTR基因变异［见囊性纤维化遗传分析联合会（Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium，CFGAC）囊性纤维化变异数据库（Cystic Fibrosis Mutation Database），www.genet.sickkids.on.ca］。根据这些变异对CFTR功能产生的影响将其分为六类：CFTR蛋白合成缺陷（Ⅰ类变异）；CFTR蛋白加工和转运缺陷（Ⅱ类变异）；门控缺陷，也称调节缺陷（Ⅲ类变异）；离子传导缺陷（Ⅳ类变异）；合成CFTR减少（Ⅴ类变异）；膜定位稳定性下降（Ⅵ类变异）。Ⅰ～Ⅲ类变异使CFTR功能完全丧失，一般产生严重的表型，如欧美最常见的变异c.1521_1523delCTT（p.Phe508del）（以下简称ΔF508），属于Ⅱ类变异；Ⅳ～Ⅵ类变异使CFTR功能部分残留，一般产生较轻的临床表现。

CF是由于CFTR蛋白异常导致氯离子通道功能障碍引起呼吸、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除。在皮肤上表现为汗液中的氯离子浓度升高，这也是CF的诊断方法之一。

CF患者呼吸道出现慢性细菌感染及病原体的定植，最初常为流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，后期出现铜绿假单胞菌或洋葱伯克霍尔德菌的慢性感染。一旦出现感染，中性粒细胞大量被募集到肺组织中，并释放弹性蛋白酶从而造成肺组织的破坏，导致弥漫性支气管扩张形成。患者的支气管扩张常在幼年起病，且常从上叶起病，与多数感染后形成的支气管扩张主要位于中、下叶不同。单等位基因的CFTR功能异常也可以出现弥漫性支气管扩张，而没有囊性纤维化的其他表现，被称为CFTR变异相关的弥漫性支气管扩张。

对胃肠道的影响主要是由于CFTR功能异常所致的黏稠分泌物所致。胆汁和胰液的流动异常可以导致消化不良和吸收不良，或是肝脏或胰腺疾病，严重时可以出现CF相关的糖尿病。黏稠的肠液还可能使CF患者更容易出现肠梗阻和直肠脱垂。此外，男性患者可以出现先天性双侧输精管缺如（congenital bilateral absence of vas deferens，CBAVD）。

新近研发出的药物依伐卡托（ivacaftor）就是针对Ⅲ类变异研发出的细胞表面的氯离子通道增强剂。而鲁玛卡托（lumicaftor）联合依伐卡托能增加细胞表面CFTR蛋白的沉积从而改善Ⅱ类变异患者的肺功能。

对CF诊断具有重要提示或确定性的检查主要包括：

1.汗液氯离子测定

汗液氯离子测定是囊性纤维化诊断的“金标准”，收集患者的汗液测定其中氯化物的浓度。这项测试一般在前臂进行，使用汗液刺激剂和弱电流刺激人体汗液分泌。整个过程影响因素很多。如果不同部位汗液氯化物浓度大于60mmol/L超过2次，基本可以确诊；如果小于30mmol/L，基本可以排除。如果结果介于这两者之间，需要进行CFTR基因分析。

2.鼻电位差

鼻电位差的产生是由于CFTR变异，鼻腔黏膜上皮的氯离子转运异常，导致CF患者和正常人鼻黏膜上皮的电位差不同。这项操作比较复杂，普及度不高。

3. CFTR基因检测

CFTR基因是目前已知唯一的CF致病基因。Sanger测序辅以MLPA检测CFTR基因全部27个外显子及包含剪接位点的侧翼序列是最常规的基因检测方法。

此外，肠电流测定和胰腺外分泌功能也有助于CF的诊断，但是由于操作的普及度很低，较难推广。

至少一个器官存在CF的典型表现以及存在以下至少一种CFTR基因功能异常的证据：①两个部位汗液氯离子测定超过60mmol/L；②等位基因上存在2个CFTR致病变异；③鼻电位差异常。

新生儿的诊断不需要器官异常的证据，如果患者的同胞中有CF确诊患者且有相同变异时，也可直接确诊。

（一）靶向治疗

由于CF是单基因病，解决CFTR基因缺陷的治疗一直备受关注。最初的CF基因治疗是采用病毒或是非病毒载体试图将健康人的CFTR基因转染到CFTR缺陷的细胞中，但是相关的临床试验尚未显现明显的效果。目前临床上已经获得疗效的药物是CFTR的调节剂。这是CF靶向治疗的里程碑事件，也成为精准治疗的典范。其治疗作用的程度和广度都显著超过了当前可用于CF的任何其他疗法。

CFTR调节剂主要包括4种：增强剂（potentiator）、修正剂（corrector）、放大剂（amplifier）和稳定剂（stabilizer）。CFTR调节剂并不是试图直接改变基因突变，而是在转录完成后通过改善缺陷的CFTR蛋白功能而发挥作用。代表性药物为依伐卡托（ivacaftor），在G551D突变患者的临床试验中获得了改善患者肺功能，减少肺部急性加重时间发生频率，降低汗液氯离子浓度，增加患者体重等多重临床效果，已于2012年1月经美国FDA批准上市，是首个获准用于CF的靶向治疗药物。目前依伐卡托适用的突变靶点包括除了最初研发的G551D之外，还可以用于G178R、S549N、S549R、G551S、G1244E、S1251N、S1255P、G1349D、R117H、A455E、E193K、R117C、A1067T、F1052V、R347H、D110E、D110H、F1074L、R352Q、G1069R、R1070Q、D579G、K1060T、R1070W、D1152H、L206W、S945L、D1270N、P67L、S977F、E56K、R74W、711 + 3A→G、3272-26A→G、E831X、2789 + 5G→A及3849 + 10kβC→T等。对于ΔF508纯合突变的患者，鲁玛卡托（lumicaftor）联合依伐卡托治疗能够通过增加细胞表面的CFTR蛋白来改善CF患者的肺功能，并能降低肺部疾病加重的风险。目前还有多种在研的药物，包括VX-661（tezacaftor）、VX-659、VX-445、VX-440等，期待它们的结果面世。

（二）综合治疗

在CF的靶向治疗之前，CF患者的生存寿命就已经有了很大程度的提高，这得益于对CF患者的综合治疗。值得注意的是，即使使用了有效的靶向药物，以下的综合治疗也还是CF治疗的重要内容。CF的症状可以因为患者的年龄、体内器官受影响的程度、既往治疗以及合并其他不同病症而有差异。

1.促进气道分泌物的清除

CF患者难以将黏稠的脓性分泌物从气道清除。体位引流和叩击形式的胸部理疗被引入CF治疗之中，并成为促进分泌物清除的方法。除此之外，气道振荡器、外部叩击背心和肺内叩击通气等装置也被用于临床。目前用于气道分泌物清除的药物有吸入DNaseⅠ（α-链道酶）、高渗盐水、N-乙酰半胱氨酸等。可以遵从以下给药顺序：①用定量吸入器给予沙丁胺醇；②高渗盐水；③胸部理疗、锻炼和吸入DNaseⅠ，顺序任选；④其他吸入治疗，如雾化抗生素。

2.抗生素治疗

CF肺病的病程特征为多种微生物慢性感染，导致肺功能逐渐降低。CF患者的肺部感染需要及时使用合适的抗生素。抗生素是治疗CF肺病慢性感染和急性加重的必不可少的手段。经验性抗感染治疗需要覆盖金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌等常见病原体。遵循支气管扩张合并感染的治疗原则，建议抗感染治疗疗程至少10～14天。如果首次发现铜绿假单胞菌感染，建议尝试进行清除细菌的治疗。如果患者存在铜绿假单胞菌的反复感染，可以联合使用有效的抗生素治疗。目前并不鼓励患者通过长期口服抗生素来控制感染，因为治疗的获益并未超过抗生素耐药所带来的问题，但下述2种情况除外：①推荐多数CF患者使用阿奇霉素，其获益可能是由于其抗炎和/或抗菌特性；②推荐反复出现感染的CF患者采用针对铜绿假单胞菌的抗生素（妥布霉素、环丙沙星等）长期雾化吸入治疗。

3.支气管扩张剂

无论是否存在典型的哮喘症状，很多CF患者使用β受体激动剂、抗胆碱能药和/或茶碱后可以出现FEV₁的改善。但是长期使用并无确切的疗效。

4.抗炎治疗

（1）大环内酯类抗生素

十四、十五环大环内酯类抗生素可改善CF患者的呼吸功能并减少急性加重的发生率，推荐使用（常用的方案为口服阿奇霉素0.25g，隔日或是每周3次给药）。

（2）糖皮质激素

全身糖皮质激素治疗目前仅用于以哮喘样症状为主要表现的CF患者的肺部疾病急性加重期。

5.改善营养

CF患者如存在消化和吸收的障碍，可以补充胰酶、微量元素和脂溶性维生素等。患者的营养状况对于改善患者的全身情况也很重要。

6.肺移植

CF治疗的进展一定程度上延缓了疾病的进展，但大多数终末期患者仍然由于呼吸衰竭而死亡。肺移植为终末期CF患者提供了治疗选择。目前建议FEV₁小于50%预计值的患者可以开始肺移植的咨询，所有FEV₁小于30%预计值的患者均应列入肺移植计划。推荐CF患者接受双肺移植，因为单肺移植时遗留的病肺可能成为巨大的感染源，严重影响移植肺。

在过去40年中，CF的研究取得了快速发展，随着基因精准治疗的进展，相信在不远的将来，患者的预后将得到更大程度的改善。但是由于中国人CF的基因型与欧美大不相同，中国尚缺乏基因功能评价的试验体系，因此开发具有中国人特色的靶向治疗还任重道远。

可以产前诊断本病，从羊水中取得胎儿脱落细胞，用特异DNA探针检查有无CFTR基因突变，即可测知胎儿是否会有CF。