英文名称 ：lymphangioleiomyomatosis

中文别名 ：淋巴管平滑肌瘤病

淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）又称淋巴管平滑肌瘤病，是一种罕见的以肺部弥漫性囊性病变为特征的多系统疾病。近年来，LAM被认为是一种具有侵袭性和转移性的低度恶性肿瘤。LAM有绝对的性别差异，几乎所有病例均发生于女性，尤其以育龄期女性为主，而男性LAM病例极其罕见。LAM的主要临床特征包括逐渐加重的呼吸困难、反复发生的气胸或乳糜胸、肾血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）或腹膜后淋巴管肌瘤。LAM根据有无遗传背景分为两类，即无遗传背景的散发型LAM（sporadic LAM，S-LAM）与遗传性疾病结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）相关的LAM（TSC-LAM）。

S-LAM的平均发生率约每100万女性人口中4.9人。TSC在新生儿的发生率为1/10 000～1/6 000，约30%～40%成年女性TSC患者合并LAM，也有研究显示40岁以上的女性TSC患者有80%存在肺部囊性改变。

LAM病变细胞的主要分子基础是TSC2基因突变。TSC1和TSC2蛋白在体内以复合体的方式对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）起抑制作用，当TSC1/TSC2因基因突变发生功能缺陷时，mTORC1过度活化。mTOR信号通路在调控细胞增生和能量代谢等环节起到关键作用。mTOR信号通路的过度激活是LAM和TSC最关键的发病机制。近年来，LAM药物研究的重点主要围绕mTOR信号通路，其中，mTORC1的特异性抑制剂雷帕霉素（化学名为西罗莫司）的临床应用获得了巨大成功。

TSC1/TSC2基因突变同时也会导致mTORC2的过度活化，该复合物不被雷帕霉素所抑制，mTORC2通过RhoA GTP酶影响细胞存活。他汀类药物因能够抑制RhoA GTP酶也被认为是一个潜在的LAM治疗药物。

mTORC1活化可导致LAM细胞增生，同时自噬降低。但研究也显示，mTOR抑制剂治疗只能对部分LAM或TSC有效，或者在治疗停止后肿瘤又出现增长。进一步研究发现，TSC2突变细胞的存活有赖于自噬，而在使用mTOR抑制剂后自噬水平增加，从而减弱了mTOR抑制剂的治疗效果。因此，单独或与西罗莫司联合使用自噬抑制剂或可用于LAM的治疗。

长期以来，由于LAM仅发生于女性，而且主要发生在育龄期女性，雌激素在LAM发病中的作用备受关注。在LAM的病理组织中，可以检测到雌激素和/或孕激素受体。因此，一直有推测认为雌激素在LAM的发病机制中有重要作用。有研究发现，雌激素在LAM细胞的增生、存活、转移和侵袭中发挥重要作用。遗憾的是，目前针对抗雌激素治疗的方案尚未取得满意的临床效果，如何选择恰当的针对雌激素的治疗策略仍然是非常重要的关注点。另外，由于LAM细胞的起源一直未明。有研究提示，女性特有的子宫可能是LAM细胞的来源，如果能够证实，或可解释LAM几乎仅有女性发病的现象。

LAM患者发生广泛的肺部囊性改变，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）可能参与了肺组织损伤过程和弥漫性肺囊性病变的形成。早期研究发现，LAM患者的血液和尿液中多项MMP增高，特别是MMP2和MMP9。首篇个案研究发表于2006年，随后采用MMP抑制剂多西环素并未取得满意的治疗效果，未来针对MMP的治疗策略还需要进一步研究。

LAM细胞经淋巴管，然后通过血液循环向肺部转移，形成全肺弥漫分布的LAM病灶。LAM细胞表面表达血管内皮生长因子C和D（vascular endothelial growth factor C and D，VEGF-C和VEGF-D），两者与淋巴管的新生和功能相关。VEGF-D在患者血清中水平增高，被作为LAM的血液生物标志物之一，可用于LAM的临床诊断和鉴别诊断；该指标的水平与疾病严重度也有相关性。VEGF-C、VEGF-D以及VEGF受体3（VEGFR3）都是值得关注的潜在治疗靶点。

（一）西罗莫司治疗LAM的研发与应用历程

在2000年之前，LAM没有任何药物治疗方法。2000至2002年，LAM的发病机制取得重大突破。2000年，Henske等通过对LAM患者肺部和肾病理的基因改变研究发现了LAM患者肺部和肾存在相同的基因突变——TSC2突变，不但证实了肺肾病变的同源性，也首次揭示了TSC2基因突变机制。2002年TSC1/TSC2抑制mTOR活性的机制被阐明，mTOR过度活化成为LAM最重要的一个发病机制（图1）。由于雷帕霉素（化学名为西罗莫司）在临床上已经在使用，这些发现为西罗莫司提供了新的治疗用途。西罗莫司可特异性抑制mTOR活性，被列为治疗LAM的首选药物选择。这些重要发现迅速在临床开展研究与转化。LAM相关的第一个临床研究在2002年就开始了，研究结果于2008年发表在《新英格兰医学杂志》。Bissler等发表了第一篇西罗莫司治疗LAM和TSC的开放和非随机研究结果，该研究以TSC相关和散发LAM相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）体积作为观察终点，在12个月的观察期中，西罗莫司使肾AML肿瘤体积缩小约50%。其中11例LAM患者的肺功能也明显改善。2005年，在上述研究取得初步数据的基础上，专门针对LAM的研究启动，这一次，为了确切证明西罗莫司是否有效，研究者采用了随机双盲安慰剂对照的临床研究。2011年，McCormack等在《新英格兰医学杂志》发表了西罗莫司治疗LAM的随机双盲安慰剂平行对照的临床研究（MILES）结果，证实西罗莫司可有效延缓肺功能的下降。治疗组在12个月后FEV₁增加了（19 ± 124）ml，而安慰剂组则下降了（139 ± 182）ml。LAM的血清生物标志物VEGF-D在西罗莫司治疗后也显著下降。治疗组在停药后继续观察12个月，西罗莫司的临床获益有减少。日本和美国分别于2014和2015年先后批准了西罗莫司治疗LAM的适应证。目前，西罗莫司治疗LAM已被国际临床指南所推荐。随后，西罗莫司在欧盟等大部分国家获得批准，但尚未在我国获得批准。我国2019年发表了西罗莫司治疗LAM的专家共识，以指导临床应用。作为一个已经上市的老药，西罗莫司在LAM治疗快速转化应用的案例成为罕见病治疗中老药新用的经典范例。

西罗莫司可使用于符合临床确诊的LAM病例，出现以下情况之一者，可考虑使用西罗莫司：①肺功能降低（FEV₁ < 70%预计值）；②肺功能下降速度过快（FEV₁年下降速度≥90ml）；③出现有症状的乳糜胸或乳糜腹水；④出现肾AML或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大单一肿瘤直径≥3cm）；⑤TSC相关LAM。常规起始剂量为口服1～2mg/d，需要通过全血西罗莫司谷浓度监测药物剂量，目前推荐的西罗莫司谷浓度为5～10ng/ml。并根据治疗反应和不良反应来综合考虑药物的使用剂量。西罗莫司的常见不良反应包括口腔溃疡、痤疮样皮肤改变、血脂增高和月经紊乱等。在手术、妊娠和严重感染等情况下，建议暂时停用西罗莫司。患者的随访间隔初期为每1～3个月1次，稳定后每6～12个月1次。

图1 TSC1/TSC2负调节雷帕霉素靶蛋白流程

活化的受体酪氨酸激酶激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），促进磷脂酰肌醇4,5-双磷酸（PIP2）的磷酸化（PIP3），而PTEN抑制这一过程。PIP3激活蛋白激酶B（Akt），从而抑制结节性硬化症抑癌基因TSC1/TSC2蛋白复合体，解除TSC1/TSC2复合物对Rheb的抑制，Rheb活化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），促进细胞代谢和增殖。由于TSC1或TSC2基因发生失活突变，导致mTOR异常活化，刺激细胞过度增生和肿瘤发生发展，因此，mTOR抑制剂雷帕霉素可以治疗结节性硬化症（TSC）和淋巴管肌瘤病（LAM）

（二）肺移植

随着我国肺移植工作的日趋成熟，肺移植成为重症或终末期LAM患者的治疗选择之一。欧洲报道的1年和3年移植后生存率分别为79%和73%；法国报道的5年和10年生存率分别为64.7%和52.4%。2019年报道的中位生存时间为12年，优于因其他原因接受肺移植的生存期。个别患者在移植后的肺脏仍可出现LAM病变；但鉴于肺移植后LAM复发罕见，且常无不适症状，对于肺移植后的LAM不推荐常规监测是否有LAM复发。胸膜固定术可能会增加肺移植手术中出血风险，但单侧或双侧胸膜手术（即胸膜固定术或胸膜切除术）不再被认为是肺移植的禁忌证。

（三）LAM治疗的注意点

在其他治疗方面，有呼吸困难症状者可考虑使用吸入支气管扩张剂。如静息状态下动脉血氧分压≤55mmHg或脉搏氧饱和度≤88%，推荐家庭氧疗。在合并肺动脉高压、心功能不全或红细胞增多时家庭氧疗标准为动脉血氧分压≤60mmHg。

另外有几点需要注意：①由于雌激素参与LAM的发病机制，应该避免使用雌激素类药物或食物。②妊娠后病情加重和出现并发症的风险增加，是否妊娠需要个体化评估和考虑。LAM并不是妊娠的禁忌证，但需要全面评估患者的病情、治疗状况、并发症的风险（气胸、乳糜胸、肾或腹膜后肿瘤出血）以及相应的对策。S-LAM不属于遗传病，但TSC属于常染色体显性遗传性疾病。TSC患者妊娠前需要获得恰当的遗传咨询和产前诊断的指导。③症状轻微或稳定的患者可以安全地乘坐飞机；如果近期有气胸或胸部手术尚未完全恢复（通常需要数周），需要暂时避免飞机旅行。④推荐参加有专业人员指导的肺康复计划。⑤推荐使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，预防呼吸道感染。⑥由于气胸复发概率高，对发生气胸的患者推荐胸膜固定术减少气胸复发。

在过去20年中，LAM相关研究取得了快速发展，对这一好发于女性的呼吸系统罕见病的认识有了极大的提高，但仍然有很多重要问题没有解决。例如：①LAM细胞的起源，LAM细胞究竟是来源于肺部本身还是肺外某器官/组织？②LAM为何几乎仅发生于女性？③如何精准找到西罗莫司治疗LAM的获益人群？同时，其无效和耐药的机制如何？下一步治疗策略如何调整？④寻找新的治疗方法，包括药物治疗和基因治疗等。由于LAM是一个极少见疾病，全球注册登记的LAM患者只有约3 000人，需要加强全球合作，高效地破解LAM的发病机制和治疗难题。