英文名称 ：cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是由NOTCH受体3（notch receptor 3，NOTCH3）基因突变所致的一种成年发病的遗传性脑小血管病。由于CADASIL是目前已知的最常见的单基因遗传性脑小血管病，长期以来被作为研究脑小血管病的经典模型，本节旨在对其认识过程、临床影像特点及诊疗等进行简述。

对CADASIL的认识，最早可追溯到1955年Van Bogaert报道的“两姐妹快速进展的Binswanger脑病”。1977年Sourander和Walinaer等对一瑞典家系进行了总结，该家系连续3代共8例患者出现反复发作缺血性脑卒中和进行性认知障碍。他们对其中3例患者进行了尸检，发现所有患者均存在以中央灰质、白质和脑桥受累为主的多发性小梗死灶，伴有皮质和皮质下萎缩。尸检同时发现显著的颅内小动脉闭塞性改变，以基底节、丘脑、间脑、脑桥和脑干受累为主，软脑膜动脉的脑膜皮质分支以及大脑半球白质内的小动脉也同样受累；但所有患者均未见脑内动脉硬化以及淀粉样血管病变。根据临床特点以及病理所见，Sourander和Walinaer等将其描述为“遗传性多发梗死性痴呆”，提出该疾病与单基因遗传相关，呈常染色体显性遗传的特点。此后5个类似表现的家系相继被报道。

1976年Bousser接诊了1例50岁的多发腔隙性梗死伴弥漫白质脑病患者，疑诊Binswanger脑病，但是鉴于该患者缺乏高血压病史，Bousser教授和Tournier-Lasserve教授团队对该患者家族成员进行了详细的检查，最终将该病的致病基因定位于19pl2内的D19S221和Dl9S222之间14cM区域，随后又应用微卫星标记法将基因位点局限到2cM区域。1996年Joutel等进一步发现，CADASIL患者的NOTCH3基因点突变可以导致RNA翻译产生的蛋白质提前终止，确定其为该病的致病基因。

位于19号染色体上的NOTCH3基因编码一个包含2 321个氨基酸的单次跨膜受体，主要表达在血管平滑肌上，具有受体和信号转导功能，对胚胎血管发育具有重要作用。该受体由一个细胞外结构域、一个跨膜结构域及一个细胞内结构域构成；其中细胞外区域含有34个表皮生长因子（EGF）重复序列，每个EGF含有6个半胱氨酸残基。

迄今为止，全球在至少500个家系中发现了超过150种基因突变，其中95%为错义突变，其他包括小的框内缺失突变、剪切位点突变等。NOTCH3基因有33个外显子，但所有CADASIL致病突变均发生在编码34个表皮生长因子受体（EGFR）的第2～24号外显子，以外显子3和4错义突变最常见，突变均导致NOTCH3受体细胞外区域某一特定的EGFR出现奇数半胱氨酸残基，破坏了规范的二硫键配对。突变不但可导致受体蛋白质构象发生改变，影响配体受体的相互作用，或与其他蛋白分子作用从而改变胞内信号转导；突变还可以导致不成对的半胱氨酸残基形成，从而造成同型二聚体或异型二聚体在血管平滑肌堆积，并使之破裂，最终导致血管平滑肌发育和功能异常从而致病。

从血管病理角度出发，CADASIL属于小血管中膜病。本病的病理特征是受累血管中膜平滑肌细胞周围颗粒状电致密嗜锇物质（granular osmophilic materials，GOM）沉积。嗜铬颗粒位于细胞外，紧邻平滑肌细胞表面；小血管管壁增厚，管腔狭窄，内膜完整，血管平滑肌细胞退行性变，GOM沉积于中膜并延伸至外膜，GOM不仅存在于动脉和静脉，也存在于皮肤、脑和肾脏等其他器官的毛细血管。

目前尚缺乏准确的关于CADASIL患病率的报道，来自英国苏格兰地区的研究显示，NOTCH3基因突变率约4.14/10万成年人。英国的一项纳入280例腔隙性卒中的队列研究发现CADASIL患病率为0.5%（1例患者），在65岁以下合并弥漫性脑白质病变的患者中CADASIL患病率为2%。另一项纳入994例70岁以下腔隙性卒中患者的队列研究也显示CADASIL患病率为0.5%。然而韩国一项纳入151例急性缺血性卒中患者的队列研究发现了6例CADASIL患者，推测其患病率高达4%。还有一项纳入154例成人发病的遗传性白质脑病患者的研究发现，在55例血管性脑白质病患者中，32例被确诊为CADASIL。上述患病率的差异与研究纳入的目标人群构成有关。

所有致病基因突变携带者在35岁之后均出现不同程度的头颅MRI病灶，包括白质高信号、多发腔隙性梗死、血管周围间隙、微出血以及新发皮质下梗死等。其中，白质高信号是本病最早和最常见的MRI改变，早期表现为点状或结节状，主要累及侧脑室周围和半卵圆中心白质，病灶对称，逐渐融合成片，颞极、外囊以及额上回白质高信号被认为是CADASIL的特征性改变；基底节和丘脑也容易受累，有时脑干（见于45%的患者，以脑桥最常见，一般不累及脑干表面）、胼胝体也可受累。CADASIL患者的血管周围间隙明显增多，且分布具有一定的特征性，主要位于颞极、外囊岛叶皮质下。

研究显示不同的影像标记物与临床及预后关系不一致。横断面研究显示，CADASIL患者脑萎缩、腔隙体积以及全脑平均表观扩散系数（ADC）与认知功能独立相关，脑萎缩、腔隙体积以及微出血与日常生活能力独立相关，脑萎缩和腔隙对认知和日常生活能力的影响最大；对其中124例非痴呆的CADASIL早期患者进行亚组分析显示，腔隙体积对认知和日常生活能力的影响最大。上述研究提示脑萎缩和腔隙对CADASIL患者认知和日常生活能力的影响突出，而且在病程早期腔隙的影响最大。1项为期3年的长程随访研究发现，基线腔隙的数量是新发腔隙的独立危险因素，而新发腔隙和脑萎缩的进展是预后不良的独立危险因素，与新发卒中事件、执行功能下降、新发痴呆以及中重度残疾密切相关。这进一步验证了横断面研究的结果，再次表明不同的影像标记物对于临床预后的预测价值不一。

血管源性脑白质高信号是脑小血管病最常见的影像标记之一，但其病理表现多样化，病理生理机制尚不完全清楚，慢性缺血是长期以来广为接受的病因之一。也有研究显示CADASIL患者在病程早期存在白质水肿；病理研究也发现颞极白质高信号在病理上为大量血管周围间隙。

对于CADASIL目前缺乏有效的治愈方法，以对症治疗、改善患者的生活质量为目标。

1.偏头痛的治疗

大多数患者偏头痛发作频率低，很少需要进行预防性治疗，必要时可用抗抑郁药物或者β受体拮抗剂预防偏头痛发作。虽然血管收缩剂是最有效的控制偏头痛发作的药物，但因其可引起血管收缩，存在减少脑灌注的风险，因此不建议用于CADASIL患者的偏头痛发作急性期治疗。偏头痛发作期可选用经典的镇痛剂或非甾体抗炎药，如对乙酰氨基酚、布洛芬等。

2.特异性治疗及预防

目前尚缺乏针对CADASIL患者发生TIA或者缺血性卒中的特异性预防或治疗药物。现有的预防措施主要基于常见的非心源性缺血性卒中的预防，即应用抗血小板药物以及控制同时存在的其他血管危险因素。

3.情绪治疗

对于CADASIL患者出现的抑郁情绪，可以对症应用抗抑郁药物。

4.其他治疗

康复、物理治疗、心理疏导和支持、护理在本病的治疗中不可缺少。