英文名称 ：amyotrophic lateral sclerosis

法国全科医生Francois-Amilcar Aran在1948年首次描述了1例进行性肌肉萎缩的患者，并在1850年通过对11例类似患者的总结做出了进行性肌萎缩（progressive muscular atrophy，PMA）的诊断，并推测其发病可能与神经源性损害有关，将其从其他肌无力的病因中分离出来。其中有1例33岁的患者存在肌肉萎缩和腱反射活跃的表现，可能就是之后所认识到的肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。

Aran所描述的病例部分来自和其一起工作的神经病学家Duchenne，但由于尸检显示患者存在肌肉损害的表现，Duchenne一直坚持认为这些患者是一种肌肉病变。1853年Jean Baptiste Cruveilhier对Aran报道的1例患者进行了尸检，发现前根明显萎缩。在10年之后，Duchenne才最终接受了PMA起源于中枢神经系统病变这一结论。1861年Duchenne首次描述了进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy，PBP）。1874年法国的Charcot通过对20例患者和5例尸检资料的观察，证实ALS发病涉及脊髓侧索和前角细胞，最早明确提出将ALS这一名词用于诊断这一组疾病，并描述了ALS进行性发展、缺乏有效治疗的临床特点。但Charcot认为，ALS脊髓灰质的病变是继发于白质病变的结果。1875年德国的Erb在一次会议上报道了痉挛性截瘫，之后命名为原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS），他还发现有1例患者在6年后出现了肌萎缩，并指出PLS有可能转化为ALS。

英国的Gowers并不认可Charcot提出的ALS的前角细胞损害是继发于锥体束变性的观点。1892年他提出PMA、PBP和ALS均属于一类运动系统的变性疾病，在PMA患者也存在锥体束的变性改变，不同患者临床表现的差异与不同运动神经元变性的时间和程度不同有关。1933年曾接受Gowers指导的Brain首次提出了运动神经元病（motor neuron disease，MND）这一名词，在英国至今仍采用MND来命名这一组疾病。1939年，美国家喻户晓的棒球运动员Lou Gehrig在35岁时被诊断为ALS并退出职业生涯，ALS这一疾病也因此在美国广为人知，也被称为Lou Gerhig病，这是少见的以患者名字命名的疾病之一。Gehrig对于ALS的贡献远超过他的名字与这一疾病的联系，患病之后，他一直像健康时一样热爱生活和公益事业，鼓励成千上万的患者带着希望和尊严继续生活。

Kurland是神经流行病学的奠基者，他和Mulder等首次开展了对关岛地区ALS患者的流行病学研究，并于1954年报道了帕金森-肌萎缩侧索硬化综合征，之后Hirano报道了肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征。世界神经病学联盟（WFN）主办的有关ALS的专病杂志Amyotrophic Lateral Sclerosis创建于2000年，2013年该杂志的名称更换为Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration（ALS-FTD）。名称更改的原因是根据ALS认知研究显示，ALS患者可以存在不同程度的认知障碍，部分患者可达痴呆标准，而部分额颞叶痴呆（FTD）患者也可以出现ALS的症状体征；在同一个家族中，可以存在ALS和FTD不同的临床表型的患者，9号染色体开放阅读框72基因（open reading frame 72 gene on chromosome 9，C9orf72）、肉瘤融合（fused in sarcoma，FUS）基因、反式激活应答DNA结合蛋白（TAR DNA binding protein，TARDBP）基因等基因突变可见于ALS、ALS-FTD、FTD三种临床表型；尸检显示，三者脑组织中均有类似的反式激活应答DNA结合蛋白43（TDP-43）蛋白沉积。因此目前认为，可以将ALS、ALS-FTD、FTD看作一个谱系疾病，这进一步扩展了我们对于ALS疾病的认识。

临床医生对于疾病的认识存在一个过程，早期主要源于临床症状和体征的总结。尸检的研究推动了对于致病部位的认识，而近年来有关分子生物学和蛋白组学的发展，可以更深层次地了解疾病的发病机制，促进了对疾病的认识和诊断分类。这种认识是一个动态的曲折的过程，随着研究的发展，对于ALS这一疾病的认识将会更加深入。这种对于疾病认识的规律，在其他疾病也同样存在。

肌萎缩侧索硬化的病因和发病机制至今仍未明确，一般认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。

家族性ALS患者的遗传因素较为明确，约占ALS患者的10%左右。近20多年来，ALS的遗传学研究飞速发展，目前报道的明确的致病基因已有20多个，其中以超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）、FUS、TDP-43、C9orf72常见。在针对2 869例欧美ALS患者进行全基因测序的多中心研究中，家族性ALS患者70%左右可检测到致病基因，其中C9rof72约占40%；其次为SOD1，占12%；TARDBP和FUS分别占4%。约10%的散发性ALS患者中，可筛查出的基因异常率约为10%，欧美人群仍以C9rof72最高，约为7%；其次为SOD1，约为1.5%；FUS和TARDBP均为1%。我国家族性和散发性ALS的基因异常谱与欧美明显不同，C9rof72患者不足1%。在散发性ALS患者中，可能会有越来越多的致病基因被检测到，但其中大部分患者的病因仍可能是遗传易感性基础与环境因素共同作用的结果。致病基因影响功能蛋白的严重程度、环境暴露因素的强度以及暴露时间，是决定患者何时发病以及生存期的重要因素。越来越多的研究显示，我国ALS的发病年龄早于欧美，其潜在的机制仍有待开展基因和环境流行病学的深入研究。

有关环境因素的流行病学研究涉及众多方面，包括自然环境中的各种毒物、饮食结构、营养、吸烟、运动及外伤等。但众多研究均来自病例对照研究，由于ALS为罕见疾病，难以开展前瞻性研究，至今仍无确切的环境因素与ALS发病有关。

有关ALS发病的最早启动因素并不清楚，可能的发病机制包括RNA加工异常、谷氨酸兴奋性毒性、自噬异常、细胞骨架排列紊乱、线粒体功能障碍、轴索运输障碍、钙离子超载、生长因子异常、炎症反应、病毒感染及胶质细胞的影响等。众多的研究结果显示了神经元和胶质细胞在某些环节上发生了异常，这些异常通常是病变过程中的某一个环节，针对这些环节的治疗也有可能减缓疾病的发展，但细胞损害的瀑布级联反应一旦启动，则难以阻断。寻找运动神经元细胞损害最初的启动环节可能将成为ALS治疗的突破口。

尽管众多研究者致力于ALS的发病机制和治疗研究，目前仍缺乏针对病因、能有效逆转或阻断ALS疾病进展的药物。多项临床试验在Ⅰ期和Ⅱ期即因无效而终止，部分临床试验进入了Ⅲ期阶段，但截至目前仅有利鲁唑和依达拉奉被FDA批准用于ALS治疗，而这两种药物也仅仅是有限地延缓疾病的发展。

多学科协作对症和支持治疗是ALS治疗的重点。无创呼吸机的早期使用、经皮胃造瘘或鼻饲保证营养可以延长患者的生存期。加强护理，防止误吸、肺部感染、压疮、深静脉血栓等并发症，可以减少患者意外致死的风险。心理治疗、语言及其他适当的康复治疗、对症药物的使用等可以改善患者的生存质量。