口腔罕见病是罕见病的组成部分，是一类遗传性、发病率相对较低的口腔疾病，口腔罕见病多造成患者牙、颌面发育畸形和功能障碍，罕见病伴随终身，严重影响生长发育、牙颌面形态、牙生理功能等，影响患者的生理心理、生存信心与生存质量。同时，口腔作为人体重要组成部分，一些全身罕见病在口腔也出现表征，常伴有牙、颌面的改变。因此，了解口腔罕见病以及全身罕见病在口腔的表现，对罕见病的早期诊断与治疗具有重要的意义。

口腔罕见病主要分为牙发育异常，颌骨、骨异常及口腔黏膜、皮肤及软组织异常三种类型，以下简要介绍各类型中的主要疾病。

（一）牙发育异常罕见病

1.外胚层发育不良（ectodermal dysplasias， ED）

是一组由外胚层结构异常所引起的超过150种遗传性疾病的总称。ED是两个及以上的外胚层结构，如牙、毛发、指甲、汗腺、唾液腺、颅面部、足趾或身体其他部位出现的遗传性发育异常。牙胚发育过程中出现的异常导致牙齿数目异常，出现先天性缺牙、牙形态及大小异常、牙釉质、牙本质发育不良等。部分患者可出现唾液分泌减少、唾液缓冲能力下降以及口腔微生物增多等，增加多发性龋损发生。

2.威廉姆斯综合征（Williams syndrome，WS）

是由遗传基因异常所引起的多系统性疾病，常由第7号染色体长臂近端（7qll.23）区域丢失所致，此病多为散发病例。WS患者的典型特征包括不同程度的智力缺陷、特殊面容、心血管疾病以及过激的社会人格，而心血管疾病是该病的主要致死性并发症。WS患者具有特征性的“小精灵特征”面容，前额宽大，鼻子短小，鼻灶翻，脸颊丰满，下颌较小，嘴巴宽大，下唇大而松弛，耳垂肥大。口腔症状为乳牙小而畸形、先天缺牙、牙排列稀疏、牙釉质缺损或发育不良，常伴牙颌畸形。

3.先天性红细胞生成性原卟啉症（congenital erythropoietic protoporphyria，CEP）

又称Gunther病，是一种由位于人类第10号染色体q25.2-q23.3区域的尿卟啉原合成酶基因纯合性缺陷引起的常染色体隐性遗传病，可导致卟啉Ⅰ和粪卟啉的过量生成和积累。CEP患者最常见的症状是由皮肤中大量卟啉积累所引起的皮肤光敏性，表现为表皮下水疱与炎性细胞浸润，反复的皮肤损伤和骨吸收可造成严重的面部结痂和瘢痕，加之耳郭和鼻软骨的吸收，面颊、嘴唇和前额的缺损，形成较为特殊的面容。由于在牙发育过程中出现卟啉沉积，患者牙呈红棕色改变，边界清晰。

4.低碱性磷酸酶症（hypophosphatasia，HPP）

是一种由组织非特异性碱性磷酸酶（tissue non-specific alkaline phosphatase，TNSALP）基因的突变引起的骨代谢异常性显性遗传疾病。TNSALP是一种由ALPL基因编码的膜结合糖基化酶，主要参与细胞外基质矿化和碱性磷酸酶水解，其缺失或活性降低会导致骨基质中无机焦磷酸盐增加，抑制羟磷灰石形成，导致牙发育异常。牙型HPP的患者仅表现出牙发育异常，出现乳牙早失、牙髓腔大、牙本质发育不全。

5.低磷性佝偻病（hypophosphatemic rickets，HR）

是一种X染色体连锁显性遗传的佝偻病，又称为X连锁低磷血症（X-linked hypophosphatemia，XLH）。XLH是由X连锁的磷酸调节内肽酶基因的功能丧失型突变导致成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）过度活化所引起，外周血中过量的FGF23可抑制肾脏对维生素D的lα-羟化和磷酸盐的重吸收，造成低磷血症、骨矿化不良，进而促进佝偻病和骨软化症的发生发展。XLH的口腔表现主要是牙齿迟萌、牛牙症和牙槽嵴发育不全等，好发于前牙。多因牙本质的钙化不全融合、牙本质小管缺陷及牙釉质发育不良易引发牙髓感染和坏死。

（二）颌骨、骨异常相关罕见病

1.成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI）

是一组主要影响骨及结缔组织的遗传性疾病，可导致骨骼脆性增加，也称脆骨症。85%～90%的OI是由COL1A1或COL1A2基因突变导致Ⅰ型胶原的缺乏所引起的，这种突变具有遗传性和家族性，也有少数散发病例。OI患者的显著特征是骨发育障碍，表现为骨脆性增加，长骨弯曲畸形，胸廓畸形，骨生长发育缺陷如巨头畸形等；影像学或组织学检查可见广泛性的骨质减少和部分融合的纤细肋骨，长骨弯曲以及椎骨压缩。患者还可表现出蓝灰色巩膜、牙本质发育不全、韧带松弛等症状。

2.马方综合征（Marfan syndrome，MFS）

是因编码细胞外基质蛋白原纤蛋白-1的人原纤维蛋白-1（human fbrillin-1，FBN1）基因突变引起的一种常染色体显性遗传性结缔组织病。MFS累及骨骼、心血管和眼等多种器官，骨骼系统症状常出现于儿童时期，并在青春期加重，表现为四肢细长、蜘蛛指（趾）、脊柱和胸壁畸形。患者的牙、颌面发育畸形，颅骨长而窄、腭盖高拱、面中部和颧骨发育不良、下颌后缩、牙列拥挤等。

3.McCune-Albright综合征（MAS）

MAS是由鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚基（guanine nucleotide-binding protein Gs subunit alpha，GNAS）基因突变引起的一种非遗传性疾病。患者出现皮肤咖啡色沉着、骨纤维异常增殖症及自发性内分泌功能亢进，颅颌面则表现为牙、颌面畸形、面部不对称、错合畸形等，还可伴有牙本质发育不良、牛牙症和高患龋等。

4.卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）

是一组游离促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）缺乏性疾病（isolated GnRH deficiency，IGD）。KS患者出现颅面部中线区的缺损，如唇裂、腭裂及腭盖高拱等，牙发育异常，如先天缺牙和畸形牙，掌骨短小，脊柱侧凸，神经性听力丧失，小脑共济失调，眼球运动障碍，色盲和单侧肾发育不全等。

（三）口腔黏膜、皮肤及软组织异常相关罕见病

1.遗传性大疱性表皮松解症（congenital epidermolysis bullosa，CEB）

是一种引起皮肤脆性增加的罕见遗传性疾病，表现为皮肤异常脆弱，受到搔刮等轻微机械刺激即可出现口腔黏膜和皮肤水疱或糜烂。EB引起口腔黏膜的病变，轻者表现为口腔黏膜散在大疱，愈合时间短且不留瘢痕；而重型患者的整个口腔黏膜均可受累，多个大疱且愈合后有瘢痕形成，广泛的口腔内瘢痕形成可引起舌系带缩短和口腔前庭闭塞。EB患者可出现牙釉质发育不全和龋病。患者由于舌头及颊的活动度减小，口腔自洁能力下降并且只能进食软质食物，也出现猖龋。

2.黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）

是一种由位于19号染色体pl3.3区的LKB1基因发生突变引起的常染色体显性遗传病。PJS的典型症状是肠道良性错构瘤性息肉伴间歇性腹痛，口腔症状是患者在儿童期口腔黏膜（牙龈、硬腭黏膜、颊黏膜）、唇、皮肤出现直径1～5mm的色素沉着斑点，并在青春期后逐渐消退，但无痛性的口腔黏膜病变往往伴随终身。

3.黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）

是一种由酸性水解酶缺乏或功能失调引起的代谢紊乱性疾病。不同类型的MPS可有多种相同的临床表现，但症状的严重程度各有差异，主要包括骨骼发育不全、神经系统发育障碍、运动功能障碍以及其他躯体症状（如呼吸窘迫、肝大），MPS患者也有明显的面部受累，表现为皮肤粗糙、舌体增大、牙龈增生、前牙开合、腭盖高拱、牙槽突肥大、牙发育延迟及牙迟萌，以及前额突出、鼻梁凹陷、嘴巴宽大、嘴唇肥厚等。

4.Mikulicz病（Mikulicz's disease，MD）

由Mikulicz在1892年首次定义该疾病为一种泪腺和唾液腺的肿胀性疾病，是一种IgG4相关性疾病。MD患者的主要临床表现为眼干、眼球突出，累及腮腺、颌下腺、舌下腺和小唾液，出现口干。MD亦可与其他IgG4相关性疾病同时发生，如自身免疫性胰腺炎、Riedel甲状腺炎、慢性硬化性颌下腺炎（Kiittaer瘤）和其他涎腺及泪腺病变等。

5.原发性轻链型淀粉样变（primary light-chain amyloidosis，AL）

是由异常蛋白纤维（如错误折叠的游离免疫球蛋白或X轻链等）的淀粉样沉积所引起，可导致心脏、肾脏等不同器官的结构和功能损伤。原发性AL患者的首发症状多为口腔黏膜、皮肤紫癜、瘀点、瘀斑和大疱性皮损，巨舌症、下颌下腺肿胀、脱发和肩关节疼痛等症状相对少见，但一旦出现往往表示病情已进展至严重程度。AL患者多伴有心力衰竭、体重减轻、严重疲倦感等。

（四）口腔其他罕见病

1.快乐木偶综合征（Angelman syndrome，AS）

是一种由来自母代第15号染色体上包含泛素蛋白连接酶E3A（ubiquitin-protein ligase E3A，UBE3A）基因和眼皮肤白化病Ⅱ型（oculocutaneous albinism Ⅱ，OCA2）基因的qll-ql3区域发生缺失或印记缺陷而引起的遗传性疾病。AS的典型特征为儿童期癫痫，伴或不伴精神发育。随着年龄的增长，部分患者还可出现足部的屈曲挛缩和外翻畸形、脊柱侧凸和手部功能不全等症状。AS患者亦可以出现牙颌面畸形症状，包括舌外伸、下颌前突、嘴宽大、牙排列稀疏、枕部扁平等。

2.朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）

属于组织细胞增生综合征之一，主要表现为与抗原呈递相关朗格汉斯细胞具有相似免疫表型和超微结构（CDla抗原）的朗格汉斯型细胞过度增殖。LCH的临床表现多样，局限型LCH的症状为不累及内脏器官的单纯性皮疹，以及单纯性骨损害或多发性骨损害，头皮、皮肤皱褶、耳后区等处的溢脂性皮炎样皮疹。患者口腔黏膜及生殖器溃疡、结痂或肉芽肿，伴有疼痛肿胀。骨损伤主要累及颅骨（眼眶、颞骨、下颌骨）、盆骨和脊柱等中轴骨。LCH的骨髂病变往往兼有骨破坏和邻近的软组织肿胀。颅骨表现为典型的穿凿样外观，边缘呈扇形或不规则，最常见的病变部位为眶和鼓室的额侧以及上外侧、乳突和颞骨鳞部等区域。下颌骨损害多为多发性，早期表现为牙周囊性肉芽肿，牙龈坏死、牙移位和牙槽骨破坏。