英文名称 ：systemic sclerosis

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）为硬皮病的一种亚类，是一类以皮肤增厚变硬和多脏器受累为突出表现的自身免疫性疾病，在2018年5月列入中国《第一批罕见病目录》。SSc为纤维化疾病的原型，加深对SSc的认识具有重要借鉴意义。早在公元前400年希波克拉底即对硬皮病进行了描述，而在1836年Giovambattista Fantonetti首先提出“scleroderma”这一命名，是源于希腊语词根“skleros”（坚硬）和“derma”（皮肤）的组合，用于描述一类皮肤颜色加深、增厚变硬呈皮革样改变，导致关节活动度下降的疾病。人们经过了漫长不懈的努力逐渐揭开了SSc的面纱，认识到这不单纯是一种皮肤病，更值得关注的是对患者内脏功能的潜在风险，严重威胁患者的生存和生活质量。为提高公众对硬皮病的认识，于2009年起将每年的6月29日设立为世界硬皮病日。提起世界硬皮病日的由来，不得不提到的是瑞士著名艺术家Paul Klee（1879—1940），他极富天赋，毕生献给了绘画事业，遗憾的是，他同时也是一名硬皮病患者，精神和躯体都受到疾病的折磨，这段经历也影响了他的后期作品，Paul Klee于1940年6月29日离世，因而欧洲硬皮病联盟将每年的这一天定为世界硬皮病日，以此纪念这位艺术家，以及同样与硬皮病抗争的患友们。

目前SSc病因不明，研究认为具有遗传易感性的人群在环境因素的激发下机体稳态失衡，导致血管病变，自身免疫系统紊乱，成纤维细胞活化，成纤维细胞合成大量细胞外基质，造成组织广泛纤维化改变，原有结构破坏和器官功能丧失。参与SSc发病环节的重要介质包括转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、IL-6、IL-13、内皮素1、血管紧张素Ⅱ、脂质炎症介质、自身抗体及活性氧自由基等。对发病环节重要靶点的深入研究有助于我们全面了解SSc发病机制，从而寻找有效治疗靶点。

全球报道的硬皮病年发病率为2.3/100万人～22.8/100万人，患病率为38/100万人～660/100万人。所报道的流行病学数据因地理位置、种族背景和研究方法学的不同具有较大差异，目前发现的患病率最高的人群为北美乔克托印第安人，他们的临床表现惊人地相似，92%为弥漫皮肤型而83%抗拓扑异构酶Ⅰ抗体阳性，几乎100%具有独特的HLA单体型，提示遗传背景在SSc的发病中可能起重要作用。

SSc发病高峰在45～65岁阶段，儿童相对少见，女性好发，男女发病比例约1∶4～1∶6，然而男性患者往往病情较重，更容易表现出弥漫皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压，预后也相对较差。近年来流行病学调查结果显示，SSc生存率较前有所提高，由于血管紧张素转换酶抑制剂的广泛使用，肾危象得到及时控制，而间质性肺病和肺动脉高压目前成为威胁SSc患者生命的主要死因。

尽管近年来在SSc治疗上取得了诸多进展，然而至今尚无改变SSc进程的治疗方法。早期治疗的目的在于阻止进一步的皮肤和脏器损伤，而晚期治疗的目的在于改善已有的症状。主要根据靶组织和靶器官受累情况制定针对性治疗方案。包括免疫抑制与免疫调节治疗、针对血管病变的治疗及抗纤维化治疗三个方面。

（一）免疫抑制与免疫调节

1.糖皮质激素

糖皮质激素对延缓疾病进展效果不显著。由于糖皮质激素可能导致SSc肾危象，故应避免长期使用。临床中常用于皮肤病变的早期（肿胀期）、关节炎、腱鞘炎、肌炎、浆膜炎或间质性肺病的炎症期。需用糖皮质激素治疗的患者应使用最低有效剂量，且需要密切监测血压和肾功能。

2.免疫抑制剂

主要针对SSc早期患者的皮肤病变及间质性肺病，包括氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、吗替麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）。部分患者可考虑行自体造血干细胞移植（autologous haemopoietic stem cell transplant，ASCT），然而治疗相关不良反应不容忽视。近年来有临床试验数据显示抗IL-6受体单克隆抗体（托珠单抗）、抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）等生物制剂对治疗SSc合并间质性肺病具有广阔前景。

（二）血管病变的治疗

1.雷诺现象

治疗目的在于减少雷诺现象的发生，改善症状。需注意保暖，避免情绪波动，戒烟等以减少诱发因素。对于病情严重者，钙离子通道拮抗剂是目前一线用药。静脉用前列腺素类似物如伊洛前列素主要用于有严重指端缺血性病变的患者。磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5I）如西地那非也能改善雷诺现象。氟西汀也可考虑用于治疗SSc雷诺现象的患者。

2.指端溃疡

指端溃疡一线用药包括PDE5I（如西地那非），前列腺素类似物和内皮素受体拮抗剂（ERA，如波生坦）。西地那非可促进指端溃疡愈合，经静脉用伊洛前列素也可用于治疗指端溃疡。若SSc患者使用钙离子拮抗剂、PDE5I或伊洛前列素治疗后仍有多处溃疡，应考虑使用波生坦以减少新发溃疡数。对于病情严重且顽固者，可考虑手指（手掌）交感神经切除术（可联合肉毒素注射）。

3.肺动脉高压

需要专业机构通过右心导管等进行诊断与评估。ERA（波生坦、安立生坦、马昔腾坦）、PDE5I（西地那非、他达拉非）、利奥西呱及前列腺素类似物可考虑用于SSc-PAH；静脉用依前列醇可考虑用于重度的SSc-PAH（WHO呼吸困难分级Ⅲ～Ⅳ）。前列环素受体（IP受体）激动剂塞莱西帕格（selexipag）可显著降低PAH患者发生临床进展或死亡等复合终点事件的比例，有望用于治疗SSc-PAH患者。此外，还需加强利尿吸氧等对症支持治疗。抗凝药仅用于有明确血栓形成者。尚无证据支持使用免疫抑制剂治疗SSc-PAH。

4.SSc肾危象

肾危象是SSc严重合并症，应早期识别，同时及时给予血管紧张素转换酶抑制剂治疗。其他降压药可联合用于治疗SSc的顽固性高血压。激素可增加SSc肾危象的风险，使用激素的患者应密切监测血压和肾功能。

（三）抗纤维化治疗

纤维化是SSc发病关键环节。近来研究结果显示吡非尼酮、尼达尼布等抗纤维化药物可以通过多靶点阻断纤维化活化信号通路，从而有望治疗SSc皮肤硬化及间质性肺病，然而，其有效性有待大规模临床试验结果的揭晓。