中文别名 ：威斯科特-奥尔德里奇综合征

1937年德国医生Alfred Wiskott和1954年美国儿科医生Robert Aldrich分别描述了以湿疹、反复感染和因血小板减少而出血为三联征的疾病，后来被命名为Wiskott-Aldrich综合征（WAS，即威斯科特-奥尔德里奇综合征）。1994年，本病的致病基因得以明确。WAS是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少、血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷、易患自身免疫性疾病和淋巴瘤为特征。发病率约为1/100万～10/100万新生儿。如不经造血干细胞移植，WAS蛋白表达阴性患儿生存期仅约15年。WAS轻至仅有血小板减少，可存活至成年期，重至生命早期出现危及生命的出血、免疫缺陷、自身免疫和恶性肿瘤。

致病基因为WAS基因，定位于Xp11.22，编码由502个氨基酸组成的54kDa的WAS蛋白（WASp），广泛表达于造血细胞。WASp参与肌动蛋白多聚化和细胞骨架重构。WASp可与特定胞质蛋白的SH3结构域相互作用，通过酪氨酸激酶磷酸化作用传递受体信号，如血小板与胶原结合后，WASp即发生酪氨酸磷酸化而传递信号。T细胞受体（T cell receptor，TCR）活化后导致LAT与SLP-76的酪氨酸残基磷酸化，引起Nck及WASp向细胞周边肌动蛋白富集区移动并参与肌动蛋白多聚化，上述过程与TCR极化对于T细胞活化信号转导、细胞骨架重塑、免疫突触形成、细胞的迁移等十分重要。由于WASp参与诸多固有和适应性免疫细胞的运动、变形和免疫突触形成，WASp表达缺失的患者常具有广泛而严重的免疫功能缺陷。

（一）血常规检查

血小板减少及体积减小是WAS持续性的表现，部分错义突变患者血小板减少可呈间歇性，甚至在正常范围或上升，但血小板体积持续减小。细胞分裂周期蛋白42（Cdc42）结合区域突变患者可能表现为X连锁中性粒细胞减少症，并无血小板减少表现。WAS患者贫血常见，与慢性失血导致缺铁性贫血、长期慢性感染、自身免疫等均相关。

（二）组织病理

淋巴结及胸腺组织减少，部分呈现胸腺发育不全，淋巴结、脾脏T细胞区小淋巴细胞减少，生发中心缺失。脾脏白髓区域缺失，包含T细胞依赖区及B细胞区，边缘带缺失，外周淋巴细胞表面微绒毛缺失。

（三）免疫功能

WAS患儿血清IgG水平可正常或升高，大部分患儿血清IgM降低，而IgA和IgE水平正常或者升高。随年龄增长，许多患者逐渐出现淋巴细胞减少症和T细胞数量减少，年幼时数量可正常。T细胞功能增殖、分化和活化均降低。

（四）WASp分析

通过流式细胞术、免疫印迹分析外周血单个核细胞胞质内WASp表达，有确诊价值，且快速易行，不仅可在数小时内确诊WAS，还可指导治疗及预后。如WASp完全缺失，患儿临床表现通常为典型WAS，预后较差，一般需要尽早接受造血干细胞移植。XLT患儿可有WASp表达，但表达水平较正常同龄儿低。携带者WASp表达正常。需注意，WASp流式细胞术检测表达正常不能完全除外诊断。

（五） WAS基因序列检测

为确诊依据，目前全球已报道300余种WAS基因突变，分布于整个WAS基因，主要分布于第1～4、7、10外显子。WASp的表达与WAS的临床表型关系密切。发生于第1～3外显子的错义突变多为WASp阳性，常常表现为XLT。而淋巴细胞不表达WASp或表达截短型WASp常常是典型WAS。WASp阴性者病情更重，更易发生自身免疫性疾病，往往预后较差。

（一）一般治疗

积极营养支持。可接种灭活疫苗，不应接种活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。所使用的任何血液制品均应经过辐照。

（二）湿疹治疗

严重湿疹需局部使用激素或短期全身激素治疗，局部使用他克莫司软膏等治疗有效。湿疹伴感染需局部使用抗生素制剂。如有其他过敏原及特应质证据，应避免相应抗原接触。

（三）IVIG替代治疗

典型WAS患儿通常具有对多糖抗原的抗体产生缺陷、免疫记忆、抗体亲和力异常，且IgG抗体的代谢速度可高于正常同龄儿。应对典型WAS患儿给予足量IVIG输注，即每次300～600mg/kg，每3～4周输注1次。规律足量使用IVIG替代治疗可显著延长WAS患儿生存期，减少器官损害，使其获得造血干细胞移植机会。

（四）感染防治

WAS患儿对致病微生物广泛易感，对细菌、真菌、病毒、肺孢子菌等病原体易感性均增高。生后2～4年可使用复方新诺明预防感染。若因血小板水平难以维持，出血倾向明显而行脾切除的患儿应终身使用抗生素预防感染。感染发生时，应根据病原使用敏感杀菌剂。严重水痘感染病例需阿昔洛韦、大剂量IVIG或水痘特异性球蛋白输注。

（五）血小板输注

因可产生血小板自身抗体，血小板输注应尽量避免，仅在有颅内出血、消化道大出血等严重出血或手术前使用，不应以血小板水平作为判断是否进行血小板输注的指标，仅有皮肤瘀斑、瘀点、血便等出血情况也不应输注血小板。

（六）造血干细胞移植

造血干细胞移植为WAS的根治方法，婴儿期或儿童期进行造血干细胞移植成功率可高达85%以上。骨髓或脐带血干细胞均可采用，HLA全相合同胞供体移植效果最佳。预处理方案一般采用环磷酰胺、白消安及抗胸腺细胞球蛋白。HLA同型无关供体（MUDS）移植后5年存活率也可达70%以上，造血干细胞移植是否成功与患者年龄显著相关，5～8岁后移植成功率明显下降。目前仍不推荐单倍体相合造血干细胞移植治疗WAS。

（七）基因治疗

基因治疗已在2例WAS患者取得成功，但其中1例由于插入突变发生白血病，因而基因治疗的安全性还有待进一步提高。近来以自灭活型病毒载体介导的二代基因治疗正在进行临床试验，有望大幅度提高基因治疗的安全性。

（八）诊疗路径

诊疗路径详见图1。

图1 Wiskott-Aldrich综合征（WAS）诊疗路径