英文名称 ：severe combined immunodeficiency disease

联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency disease, CID）是一组以T/B细胞缺陷为主，同时伴有不同程度其他细胞缺陷的异质性疾病。目前发现至少16种不同基因突变可导致该病。国外流行病学研究显示，CID患病率约为1/10万～2/10万活产婴。CID中最为严重的类型为重度联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease, SCID），常常引起T细胞数量显著降低，B细胞和NK细胞不同程度降低。临床常表现为生后2～5个月内出现生长发育停滞、持续性腹泻、明显细菌感染、鹅口疮、肺孢子菌肺炎和播散性卡介苗感染等。如不经早期诊断、严格隔离、防治感染、造血干细胞移植或基因治疗，绝大部分患者于2岁内死亡。在引起SCID的16种疾病中，以白细胞介素2受体γ链（interleukin-2 receptor common gamma chain, IL2RG）缺陷所致X连锁重度联合免疫缺陷病最为常见，约占所有SCID的50%，因此本节主要阐述该病。

X连锁重度联合免疫缺陷病（X-linked severe combined immunodeficiency disease, X-SCID）是由IL2RG基因突变引起的细胞免疫和体液免疫联合缺陷。发病率约1/60 000～1/50 000活产婴。IL2RG基因位于Xq13.1，其编码的蛋白γc是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等细胞因子受体的共同组分。IL2RG基因含4 500个核苷酸，由8个外显子组成，编码389个氨基酸构成的γc蛋白。γc蛋白组成性表达于T、B、NK和髓红系祖细胞表面。IL-2与T细胞的发育和活化有关，IL-4与B细胞的类别转换和Th2细胞的分化密切相关，IL-7与早期淋巴细胞系的发育有关，IL-15和IL-21与NK细胞的发育有关。一旦γc与上述细胞因子结合，将通过下游的Janus激酶3-信号转导和转录激活因子5（JAK3-STAT5）向细胞核传递活化信号，从而改变相关基因转录程序，控制免疫细胞的发育、活化和功能发挥。因此IL2RG基因突变将导致T细胞和NK细胞发育障碍、B细胞功能障碍等免疫异常，典型的X-SCID表现为T⁻B⁺NK⁻的表型。

（一）淋巴细胞计数

绝大部分患儿外周血淋巴细胞减少，绝对计数常常<2.5×10⁹/L，甚至<1.5×10⁹/L。如发生母体淋巴细胞植入，外周血淋巴细胞水平可正常。

（二）淋巴细胞分类

典型X-SCID患者T细胞、NK细胞数量比例显著降低，B细胞数量正常，比例显著上升，但存在功能异常，呈经典T⁻B⁺NK⁻的免疫表型。X-SCID患儿的B细胞是未成熟B细胞，缺乏高频突变，产生免疫球蛋白功能低下。正如上述，部分X-SCID也呈现非经典免疫学表型，这与基因突变类型和母体细胞植入等均相关。

（三）免疫球蛋白

免疫球蛋白常全面低下，由于母源性免疫球蛋白的存在，出生时IgG可正常，3月龄后逐渐下降。需注意，进行血清IgG水平评估时，应除外丙种球蛋白输注的影响。

（四）细胞/体液免疫功能

T细胞对植物凝集素（phytohemagglutinin, PHA）等丝裂原或抗CD3抗体增殖反应异常提示细胞免疫缺陷。疫苗和感染原的特异性抗体反应严重受损或缺乏提示体液免疫缺陷。

（五）T细胞受体重排删除环

T细胞受体重排删除环（T cell receptor rearrangement excision circle, TREC）是T细胞在胸腺发育过程中形成的DNA环，反映T细胞的胸腺输出功能，SCID患儿TREC显著降低，通过定量PCR的方法进行TREC检测，可早期发现SCID患儿。该手段已经用于新生儿筛查，敏感性高。

（六）母源性细胞植入检测

X-SCID患儿常常存在母源性淋巴细胞植入，对诊断有较大指示意义。可通过HLA分型、DNA多态性标记检测XX核型，确定母源性细胞植入。如果采用敏感的方法，几乎所有的X-SCID患儿均可检测到母体细胞。

（七）γc基因mRNA及蛋白表达

γc基因mRNA及蛋白表达可显著降低，但部分患儿基因发生错义突变时，其mRNA表达无变化。外显子7和外显子8突变引起蛋白胞内段异常时，针对胞外段检测抗体可能仍正常结合γc蛋白而呈现正常表达，因此蛋白阳性并不能完全除外诊断，需要进行基因分析。

（八）IL2RG基因分析

IL2RG基因突变是X-SCID确诊依据。各外显子均有突变报道，外显子5最多，突变类型包括错义突变、无义突变、插入突变、缺失突变和剪切位点突变等，其中c.690C>T、c.691G> A、c.684C>T、c.879C>T和c.868G>A等突变频率最高。

（九）其他

胸腺是T细胞发育成熟场所，X-SCID患者常常表现胸腺明显缩小及淋巴细胞缺如，淋巴结和扁桃体亦发育不良。病理检查提示胸腺基质存在分化不良，胸腺树突状细胞及上皮细胞异常。胸部CT、X线检查可发现胸腺影减小或缺如。

X-SCID为儿科急症，一旦确诊，应迅速完成对患儿的评估，包括详细病史、生长发育状况、感染情况等。同时患者宜严格隔离，积极予以IVIG替代治疗、复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌感染、强有力抗生素清除感染，尤其注意真菌、结核、EB病毒、巨细胞病毒、肺孢子菌、原虫的筛查和治疗。禁止接种一切减毒活疫苗，输注血液制品应经过辐照清除具有增殖能力的细胞。尽量延长患者寿命，保护脏器功能，尽可能为移植做准备。

本病唯一根治方法为造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation, HSCT）。1968年首例骨髓移植成功，并成为标准的免疫重建手段。宜采用同胞等遗传背景完全相同的供者，尽管部分患儿B细胞重建不理想，HSCT成功率可高达90%以上。X-SCID进行HSCT通常并不需要清髓预处理，有时可完全不用免疫抑制药物，移植后虽然可能仅为嵌合状态，但亦可保全患儿生命。

基因治疗越来越受到关注。X-SCID基因治疗的优势在于不需要寻找HLA配型相合供者，也可避免GVHD的发生。2010年以后，欧美国家进行了X-SCID基因治疗多组临床试验，总体取得了良好治疗效果，由于采用了自灭活病毒载体，新一代基因治疗也尚未发现致瘤副反应。

诊疗路径详见图1。

图1 重度联合免疫缺陷病（SCID）诊疗路径

ADA：腺苷脱氨酶；PNP：嘌呤核苷磷酸化酶