英文名称 ：congenital agammaglobulinemia

先天性无丙种球蛋白血症（congenital agammaglobulinemia）是一组罕见的原发性免疫缺陷病。其中X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）约占80%～90%，为Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，Btk）基因突变所致。先天性无丙种球蛋白血症临床特征为血清丙种球蛋白水平明显低下和早发、反复、严重的细菌感染，尤其是肺感染导致气道结构破坏。随着分子医学的进展及基因诊断在我国的广泛应用，越来越多的XLA和其他基因突变导致的先天性无丙种球蛋白血症患儿确诊。1952年Bruton首先报道XLA，故又称Bruton病。

Btk基因位于Xq21.3-q22，长度为37kb，包括19个外显子，编码的蛋白产物属于胞质酪氨酸激酶家族（BTK），该蛋白包含PH、TH、SH2、SH3和TK 5个功能区。BTK蛋白是B细胞发育成熟过程中的重要信号蛋白，B细胞通过B细胞受体（BCR）和其他共刺激分子如白细胞介素（IL）-5受体、IL-10受体、IL-6受体、CD38和CD40等接受抗原信息，BTK的Src激酶家族（Lyn、Fyn、Blk、Hck）与BCR交联而被活化，并进一步活化Syk，导致免疫球蛋白α（immunoglobulin α，Igα）和免疫球蛋白β（immunoglobulin β，Igβ）成分的免疫受体酪氨酸为主的活化主序和相关受体的磷酸化。已知磷脂酶C-γ（phospholipase C-γ，PLCγ）磷酸化和活化所致的钙内流依赖于BTK。BTK分子缺陷导致B细胞系列发育和功能障碍，从而导致免疫球蛋白缺乏和特异性抗体产生障碍。患儿膜表面免疫球蛋白阳性（SmIg⁺）的循环B细胞减少，腺样体、扁桃体和外周淋巴结均发育不良，因此，即使经反复接种抗原物质，局部淋巴结仍无生发中心。在淋巴结和骨髓中不见浆细胞，骨髓中有正常数量的前B细胞，但成熟B细胞缺乏。

XLA患儿的Btk基因突变形式为错义、无义、缺失、插入突变、剪切错误、移码突变等。BTK缺陷引起的B细胞缺乏，除导致免疫球蛋白产生障碍外，B细胞的其他功能也缺失，包括抗原递呈，释放免疫调节细胞因子（IFN-α，IL-6，IL-10）、影响调节性T细胞（Treg）数量和功能等。

XLA在人群中发病率为2/100万～3/100万（英国），我国XLA的发病率还不清楚。

（一）常规检查

血清免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM和IgE）明显下降和外周血缺乏成熟B细胞是该病的主要实验室特征。

1.血清免疫球蛋白量

患儿血清免疫球蛋白总量一般不超过2.0～2.5g/L；IgG低于1.0g/L，IgM和IgA微量或测不出，分析结果时注意了解检查前是否输注过丙种球蛋白及其输注量。

2.B细胞数量和功能

外周血白细胞总数可在正常范围，淋巴细胞数量正常或轻度下降，成熟B细胞（CD19⁺，CD20⁺，SmIg⁺）缺如。骨髓B细胞和浆细胞缺如，可见少量前B细胞。新生儿和出生3～4个月婴儿因获得母体IgG，而且此时自身产生的IgM和IgA也呈生理性低下，故6个月内不宜用免疫球蛋白和抗体反应来判断是否为XLA。但正常新生儿外周血B淋巴细胞数量正常，而XLA患儿外周血B细胞缺乏（低于2%），以此可助诊断。

XLA患儿同族红细胞凝集素（抗A及抗B血型抗体）缺如，即使多次白喉类毒素注射，锡克试验（Schick test）也不能转为阴性。接种破伤风、百日咳菌苗后的抗体应答反应，以及对噬菌体ФⅩ174的清除和抗体形成能力都显著低下或缺如，用ФⅩ174进行应答试验对本病的早期诊断具有重要意义。

（二）基因检测及解读

本病的缺陷基因在X染色体的长臂，是由编码Btk的基因突变所致。采用一代或二代测序技术，对Btk基因进行测序分析发现突变，有助于本病诊断。目前国内外已可以分析Btk基因，对XLA进行基因诊断。国内的XLA患者Btk基因突变包括点突变、片段缺失和插入重复序列等不同突变类型，其中BTK激酶区发生突变的比例最高。对于大片段缺失及Btk基因缺失的诊断依赖于二代测序技术，但部分拼接点错误患者用DNA测序不能发现异常，需用cDNA测序确定是否有拼接错误产生的异常拼接产物。

目前先天性无丙种球蛋白血症患者的治疗主要用丙种球蛋白替代治疗，其目的是减少感染率及后续发生严重并发症的风险，维持与健康人一样的生活质量。尽早开始丙种球蛋白的替代疗法，能预防全身感染、改善预后及生存质量。对于已有感染患者给予静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗可控制大多数XLA患儿的感染症状，使全身状况迅速改善，伴发病症如关节疼痛、吸收不良和贫血等也明显缓解。IVIG治疗对预防和治疗肠道病毒感染，如预防急性或慢性柯萨奇和埃可病毒感染尤为重要。

使用IVIG治疗先天性无丙种球蛋白血症的总原则是早用比晚用效果好；较大剂量比小剂量好。如果IVIG治疗开始太晚，感染所致的器质性损害将是不可逆的。一般起始剂量0.4～0.8g/kg，每3～4周1次，使IgG谷值水平（输注IVIG前的IgG水平）至少达到5～6g/L，如IgG谷值水平达到8g/L，则能更好地预防感染。IgG水平目标谷值应个体化，达到预防感染、减少肺功能损害的目的。