英文名称 ：autoimmune hypophysitis

自身免疫性垂体炎（autoimmune hypophysitis, AH）是一类自身免疫介导的炎症侵犯垂体的罕见疾病，分为原发性和继发性自身免疫性垂体炎，后者常继发于局部生殖细胞肿瘤、免疫检查点抑制剂类药物。AH的主要临床表现为垂体功能减低及因垂体增大所致的周围组织器官压迫症状，以头痛、视力下降和视野缺损最常见。近年随着对疾病认识的深入，以及影像学检查和经鼻蝶手术的广泛开展，该病的诊断率逐年增加。由于AH患者的临床表现、影像学特点异质性强，因此与无功能垂体腺瘤、鞍区生殖细胞肿瘤和朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）等其他鞍区占位性病变难以鉴别。此外，AH的规范化治疗方法仍有争议。本节将概要叙述AH的发展史、病理类型、临床表现、诊断及治疗。

1953年，Rupp等报道1例全垂体功能减低患者的尸检结果，发现其垂体组织呈弥漫性纤维化、中度淋巴细胞、浆细胞浸润以及垂体萎缩的病理表现。1962年，Goudie和Pinkerton报道1例临床表现为产后闭经、甲状腺功能减退的患者，于产后14个月行阑尾切除术后因急性肾上腺皮质功能不全而去世，尸检发现其垂体以及甲状腺组织中广泛的淋巴细胞浸润以及肾上腺萎缩，并且提出了自身免疫相关的淋巴细胞垂体炎的理论。

虽然近年来AH的诊断率有上升趋势，但仍然属于罕见病，患病率大约1/900万人年。而在垂体手术的患者中，淋巴细胞性垂体炎（AH中最常见类型）约占0.24%～0.88%。

原发性AH按其组织病理学特点分为：淋巴细胞性垂体炎（lymphocytic hypophysitis, LH）、肉芽肿性垂体炎（granulomatous hypophysitis, GH）、黄瘤病性垂体炎（xanthomatous hypophysitis）、坏死性垂体炎、IgG4相关性垂体炎（IgG4 related hypophysitis, IgG4-RH）、混合性垂体炎。继发性垂体炎包含系统性疾病，如大动脉炎（Takayasu arteritis, TA）、LCH、结节病、肉芽肿性血管炎（Wegner肉芽肿），以及梅毒、结核等疾病的垂体受累；或局灶性病变，如垂体瘤、鞍区生殖细胞肿瘤（germ cell tumor, GCT）、Rathke囊肿破裂、颅咽管瘤、炎性假瘤等所致的垂体炎症；继发于细菌、病毒、真菌等感染性疾病的垂体炎；继发于药物治疗如干扰素、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抗体等的垂体炎。

淋巴细胞性垂体炎是一类最常见的自身免疫性垂体炎，由于淋巴细胞和浆细胞浸润造成垂体组织破坏，最终出现不同程度的垂体功能减低。淋巴细胞性垂体炎好发于女性，约30%～70%发生在妊娠晚期及产后女性，男女患病比例约为1∶5。近年来，淋巴细胞性垂体炎在围妊娠期外人群中报道比例明显增加，包括儿童及老年患者。肉芽肿性垂体炎于1917年由Simmonds首次描述，在2 000例尸检的垂体标本中发现4例呈现非结核和梅毒相关的肉芽肿性改变。肉芽肿性垂体炎比淋巴细胞性垂体炎更罕见，多为个例报道，无性别差异。垂体组织表现为弥漫性的多核巨细胞和组织细胞浸润，同时被以T细胞为主的淋巴细胞和浆细胞包绕。黄瘤病性垂体炎于1998年首次被报道，组织学显示垂体呈现囊性变伴液化，由富含脂质的泡沫细胞和淋巴细胞浸润。有学者认为黄瘤病性垂体炎是破裂的囊泡刺激产生的炎症反应。垂体是IgG4相关性疾病受累器官之一，IgG4相关性垂体炎表现为表达IgG4的浆细胞浸润垂体和/或垂体柄。病因尚不清楚，可累及胰腺、甲状腺、垂体、肺、腮腺、泪腺、涎腺、大动脉、冠状动脉、肾脏、肝胆、前列腺、皮肤及淋巴结等多器官系统。最常见的表现为受累器官的瘤样肿大，影像学显示占位性病变，血清学以IgG4显著升高为特点，病理学表现为大量淋巴细胞、IgG4免疫组化染色阳性浆细胞浸润以及纤维组织增生。免疫调节剂相关的垂体炎伴随着此类药物的广泛应用逐渐增加，特别是免疫检查点抑制剂（PD-1/PDL-1抗体）的出现，近年来患者自身免疫相关疾病的发生率增加，其中药物相关自身免疫性垂体炎并非罕见。易普利姆玛（ipilimumab, Ipi）是第一个用于不能完全切除或者转移性黑色素瘤的免疫治疗药物，Ipi是结合和抑制CTLA-4的IgG1单克隆抗体，又被称为CTLA-4抑制剂。Ipi所导致的免疫相关不良事件中，垂体炎是被认识较多的累及内分泌系统的副作用，被称为CTLA-4相关垂体炎。其临床表现、影像学特点与淋巴细胞性垂体炎相似，常出现于Ipi应用2～3个月之后，可伴有不同程度的垂体功能减低。

图1 视野检查

双眼视野检查结果，其中左眼颞侧偏盲（A），右眼视野基本正常（B）

继发性AH通常以治疗原发疾病为主，而原发性AH的治疗主要以改善症状为目的，包括缩小鞍区病变或者给予必要的激素替代治疗。通常黄瘤病性垂体炎需要接受手术治疗。IgG4相关性垂体炎患者规范接受糖皮质激素或/和免疫抑制剂治疗能够有效控制垂体炎。淋巴细胞性垂体炎患者缩小鞍区占位的治疗方法有糖皮质激素、手术、免疫抑制剂和放射治疗等。2005年以前手术是较常用的方法，但手术是否为最佳治疗方式，一直存在争议。手术能提供组织病理学诊断，还能有效地缩小鞍区占位，从而有效改善头痛、视力受损等症状。但手术对垂体功能的影响也需要考虑。Caturegli等推荐糖皮质激素作为一线治疗，对于没有进行垂体活检的患者，如果激素治疗能够显著缩小鞍区占位、改善垂体功能，那将有助于淋巴细胞性垂体炎的临床诊断。虽然也有研究给予患者大剂量甲泼尼龙和/或硫唑嘌呤等药物治疗，也能观察到垂体缩小、症状缓解。但作为罕见疾病，并没有随机对照研究比较口服中等剂量糖皮质激素（如泼尼松0.5～1.0mg/kg体重）和静脉冲击治疗之间的有效性、远期复发率和副作用的差异。在北京协和医院的回顾性分析中，除给予患者必要的垂体激素及去氨加压素替代治疗外，淋巴细胞性垂体炎的治疗方案共分为3种：中等剂量糖皮质激素口服治疗、单纯手术和手术后激素联合治疗。对患者治疗方案及预后关系的分析发现，单纯应用糖皮质激素治疗组患者腺垂体功能改善的比例显著高于单纯手术组及临床观察组。其中，1例孕期出现头痛和视力下降的患者，视野检查发现左眼颞侧偏盲（图1），MRI检查发现垂体增大（图2），经过糖皮质激素治疗后症状完全缓解，垂体磁共振提示增大的垂体恢复正常（图3），垂体功能恢复正常。

图2 MRI检查

垂体磁共振平扫T1加权像示鞍区密度均匀占位性病变，神经垂体高信号消失，冠状位（A），矢状位（B）

图3 CT检查

垂体磁共振平扫T1加权像提示垂体形态正常，垂体上缘无隆起，垂体柄居中

总之，AH作为罕见疾病需要得到内分泌科、神经外科、放射影像科、免疫科甚至肿瘤科医师的广泛关注，通过规范的诊断和治疗提高患者的治愈率、降低复发率，改善临床预后。