英文名称 ：Kallmann syndrome

中文别名 ：性幼稚嗅觉丧失综合征

卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）又称性幼稚嗅觉丧失综合征，早在19世纪，西班牙病理学家Maestre de San Juan就发现了性腺功能减退和嗅觉缺失的临床关联。1944年美国遗传学家Kallmann等首先提出该病并报道了性腺功能减退伴嗅觉缺失的3个家系。KS约占孤立性促性腺激素释放激素缺乏症［isolated gonadotropin-releasing hormone（GnRH）deficiency，IGD］的60%。该病在男性中发病率为1/10 000，女性发病率为1/50 000，且女性患者症状较轻。

在人胚胎发育过程中，GnRH神经元从胚胎发育的第6周开始迁移，当端脑最初形成时，GnRH神经元到达大脑的前中心区域，并与神经末梢的中枢突一起渗透到嗅球轮廓的尾部区域，紧接着GnRH细胞沿着大脑半球的内侧移动，到达下丘脑前部。嗅神经在胚胎发育时期有着与GnRH神经元相同的迁移过程。在KS患者的胚胎发育过程中，致病基因的变异干扰了GnRH神经元的迁移过程，同时影响了患者胚胎发育过程中嗅球和嗅束的形成，造成了患者GnRH分泌功能的异常，进而引起了性腺功能减退，并伴有嗅觉功能障碍。

约60%的KS患者存在基因变异，目前已知有30多个KS相关的致病基因，可通过X连锁隐性遗传（XR）、常染色体隐性遗传（AR）或常染色体显性遗传（AD）三种方式遗传。表1为部分常见的KS相关的致病基因，但仍有30%～40%的患者未能检测到致病基因变异。KS多为散发，也可呈家族性。

表1 部分已知的KS致病基因

FGF：成纤维细胞生长因子；FGFR：成纤维细胞生长因子受体；CHD：染色质解旋酶DNA结合蛋白；CHARGE综合征：眼组织缺损（coloboma）、心脏异常（heart diaease）、后鼻孔闭锁（atreaia choanae）、生长发育迟缓（retardation）、泌尿生殖系异常（genital hypoplasia）及耳畸形（ear abnormalities and/or deafness）

（一）治疗与预防

1.治疗

本病目前尚无根治性治疗措施。KS患者由于GnRH合成不足，其外周性腺组织（睾丸或卵巢）在成年后仍处于未成熟状态，但是原始性腺细胞仍可能有一定功能。对有生育要求的男性患者，建议HCG +尿促性腺激素（human menopausal gonadotropins，HMG）治疗。多数患者可以通过HCG + HMG的双促治疗使性腺发育，精液中出现精子甚至精液质量恢复正常。对于少数治疗后精液中仍没有精子的患者，可以考虑显微睾丸切开取精术，提取精子后行辅助生殖助孕治疗，或寻求供精等生育方式。对于无生育要求的男性，可终身使用雄激素替代/补充治疗，一般推荐经皮吸收剂型。

无生育要求的女性患者可选择雌孕激素替代治疗，有生育要求的女性患者可在临床医生的指导下进行促排卵治疗。外源性促性腺激素可能增加IGD患者多胎和卵巢过度刺激综合征的风险。

激素治疗可使大部分患者恢复生育功能和维持第二性征。对激素治疗不敏感的患者，如治疗后仅有少量精子发生的男性患者，或者是经过排卵诱导仍无法自发受孕的女性患者，可以考虑体外受精。患者在激素治疗期间需要监测性发育的情况和血糖、血脂水平，并且需要常规补充钙和维生素D来预防并发症。

2.预防和遗传咨询

遗传咨询需要了解家族史，包括是否有小阴茎家族史、是否有肾发育不全家族史以及一些嗅觉相关家族史等。对于有明确致病变异的家系，需要对青春期前的家族成员进行基因测试，并进行临床评估。对于患有可疑性KS的儿童，可常规定期监测性成熟程度、骨龄、促性腺激素和性激素水平。对于确诊KS的儿童，需要定期监测骨质密度，并监测血清性激素水平来调整激素替代治疗方案。再发风险与家族史和相关基因诊断有关，产前诊断与胚胎植入前遗传学诊断可以对家系中已知致病基因进行检测。KS患者需要在有效的遗传咨询之后，或者在搜集足够资料分析疾病预后之后，才能更有意义地进行遗传学筛查，现有的全基因组测序、全外显子测序或者目的基因筛查在临床上均可行。

（二）总结与展望

近几十年来，KS的分子遗传学诊断不断进展，其发病机制的理解也不断深化，这为诊断与治疗提供更多了支持与潜在的策略。期待KS遗传学研究能够不仅改善患者的诊疗效果，提高生存质量，同时也为阻断KS向下一代传递提供更多有效方法，从而达到提高人口素质的目标。