英文名称 ：Vascular Cognitive Impairment

1993年加拿大Hachinski教授首次提出了血管性认知功能障碍（Vascular Cognitive Impairment，VCI）的概念，重新界定了与血管因素相关的认知损害范畴。此后，Bowler等人又不断对这一概念进行了补充，即VCI是指由脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症等）、明显的脑血管病（如脑梗塞、脑出血等）和（或）不明显的脑血管病（如白质疏松、慢性脑缺血等）引起的不同程度认知功能障碍综合征。在充分认识VCI的基础上，从VCI初期发展到血管性痴呆之前做到早期预防、早期诊断和早期治疗，对预防和控制血管性痴呆的发生和发展有重要意义。

（一）遗传因素

主要表现在遗传异质性和基因多态性方面。例如Joutel等发现 CADASIL的缺陷基因为Notch3，该基因突变可导致Notch信号传导通路中断，影响血管的结构和功能，从而影响认知功能。另外载脂蛋白E（ApoE）4可增高血浆总胆固醇和低密度脂蛋白水平，加速动脉粥样硬化形成，从而增加VCI的患病风险。其他可能的遗传因素包括高同型半胖氨酸血症的亚甲基四氢叶酸还原酶基因的多态性、血管紧张素基因插入/缺失多态性和芳香烷基磷酸酯酶基因多态性等。

（二）脑血管病危险因素

1.高血压

高血压是脑卒中的独立高危因素，长期高血压可导致小动脉损害，血管阻力增加，血流明显减少，亦可导致血管自主调节功能丧失从而引起白质病变，最终影响脑代谢和破坏脑结构从而引起认知功能受损。一项关于VCI的流行病学调查发现55%的血管性痴呆患者和48%的VCI患者患有高血压。

2.糖尿病

流行病学研究已经证实糖尿病与认知功能下降相关。糖尿病可引起认知功能受损的主要机制包括：①糖尿病可致大血管及微血管病变；②高血糖对脑组织的毒性作用；③胰岛素抵抗及血清胰岛素水平增高可引起脑组织特定的病理改变。

3.高脂血症

高胆固醇血症不仅可致动脉粥样硬化和血管狭窄，还可促进神经纤维缠结和淀粉样蛋白在脑组织内的形成，从而损害认知功能。Solomon等的研究已经表明中年期血浆胆固醇水平升高是老年认知功能损害的重要危险因素之一。

4.高同型半胱氨酸血症

流行病学研究已经显示高同型半胱氨酸血症与认知功能受损有关，另外沈树红等的研究亦显示，皮质下动脉硬化性脑病认知功能障碍严重者的血浆同型半胱氨酸水平明显升高。高同型半胱氨酸血症可通过多种机制导致动脉粥样硬化，进一步导致VCI的发生。

（三）脑血管病

1.脑卒中

缺血性或出血性脑血管病引起大脑执行功能、行为及记忆等重要功能区的损害是导致VCI或痴呆的最主要原因。目前的研究显示卒中后1年内约10%~70%患者会发生认知功能损害，并且卒中患者痴呆的发病时间会比正常人群提早10年左右。

2.短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack，TIA）

TIA是加速低灌注、脑萎缩、脑皮质和白质缺血，进而导致VCI的重要因素之一。Meyer等研究发现认知功能障碍的人群中TIA的患病率（26.8%）显著高于正常对照组（10.3%），谭纪萍等使用Logistic回归分析亦发现TIA可能是血管性痴呆的独立危险因素之一。

3.脑白质病变

当各种原因造成脑灌注压下降时，首先影响脑白质，白质损伤后可引发同侧皮质总代谢率下降，造成皮质功能减退，继而出现认知功能下降。Scott等的研究已经证实，认知功能受损程度与深部白质低密度严重程度密切相关。

（四）生活习惯

1.吸烟

吸烟可导致动脉斑块增厚及血液黏稠度增加，加重动脉硬化，进而影响认知功能。已有研究发现，既往吸烟但已戒烟者认知功能障碍的相对危险为0.74，而一直吸烟者为2.30。

2.饮酒

适度饮酒可能对认知功能有保护作用，但大量饮酒既能引起慢性酒中毒性脑病，又是脑卒中的重要危险因素。另外多饱和脂肪酸摄入过量、独居、丧偶或未婚、居住条件差、喜欢甜食、缺乏体力活动和维生素摄入不足者均易发生认知功能受损。

（五）其他

1.房颤等心律失常、心肌梗死和充血性心脏病等可致脑血流量减低，脑组织低灌注和脑细胞受损，从而导致认知功能下降。

2.偏头痛由于可增加高血压、高脂血症、缺血性卒中和心血管疾病等的风险，因此可能是VCI的一个危险因素。

3.老年贫血患者中认知功能损害的患病率相对较高，提示贫血可能是痴呆的危险因素之一。

4.抑郁症患者发生血管性痴呆的相对危险度是非抑郁症患者的1.91倍。Kimura等的研究亦表明，脑卒中后严重抑郁可导致抑郁性痴呆，而有效地治疗和改善脑卒中后的抑郁状况可促进认知功能的恢复。另外VCI的患病率随年龄的增长而增高，血管性痴呆更多见于中国和日本等地。

根据临床表现的不同可分为血管性非痴呆性认知功能障碍（vascular cognitive impairment no dementia，VCI-ND）、血管性痴呆（vascular dementia，VaD）和混合性痴呆（mixed dementia，MD）。

根据VCI的严重程度可分为轻、中和重度。轻度VCI常见于皮质下白质损害或有血管性危险因素的人群，主要表现为注意力和执行功能障碍，而记忆力可相对保留；中度VCI表现为语言、记忆力、视空间、人格、计算力、判断及概括功能中至少1项以上受损，但尚未达到痴呆的诊断标准，可有或无局灶性神经系统症状和（或）体征；重度VCI常见于有明显脑血管病患者，伴有局灶性神经系统症状和（或）体征，多表现为痴呆。

根据有无遗传因素可分为散发性VCI和遗传性VCI。散发性主要是由于脑血管病变的危险因素或脑血管病引起的各种不同程度的认知功能障碍；遗传性VCI主要包括CADASIL和脑淀粉样血管病等所引起的认知功能障碍。

根据病因和发病机制可分类为：

1.血管危险因素相关性VCI 包括高血压、糖尿病和高脂血症等。

2.缺血性VCI 包括大血管性VCI（多发性脑梗死、关键部位梗死等）和小血管性（Bingswanger病、腔隙性脑梗死等）。

3.低灌注性VCI 如血容量不足、心脏射血功能障碍和（或）其他原因引起的血压偏低等。

4.出血性VCI 包括脑出血、蛛网膜下腔出血、脑淀粉样血管病和慢性硬膜下血肿等。

5.其他脑血管病性VCI 包括脑静脉窦血栓形成和脑动静脉畸形等。

6.脑血管病合并AD。

一、影像学标记

（一）MR

常规MR技术是临床上诊断和评估VCI最常用的手段，主要集中用于对梗死的部位、体积、数量以及脑萎缩和脑白质高信号等的研究上。已有研究表明脑梗死的出现及其数量与执行功能、反应速度和认知的灵活性之间存在显著的相关性。另外梗死的部位对认知功能损害的影响也很大，通常认为丘脑、额叶和基底节等部位的梗死易导致认知功能受损。脑萎缩是 VCI的另一个重要特征，Nitkunan等发现脑体积的改变与执行功能和全局认知功能显著相关，Viswanathan等基于多模态MRI对147例CADASIL患者的研究发现，脑萎缩是评估致残率和认知功能损害的最重要因素。Debette等的研究表明脑白质病变的体积亦可很好地预测老年人卒中和痴呆的发生。同样，脑白质病变部位的不同发生痴呆的风险也不同，皮质下部位的白质病变与痴呆的发生并无显著相关，而脑室周围的白质病变则与痴呆的发生显著相关。

（二）血氧水平依赖功能MRI（Blood Oxygenation Level Dpndnt fuctioa MRI，BOLD-fMRI）

BOLD-fMRI的基本原理是利用大脑活动变化时产生的血流动力学和代谢改变，导致局部脑区的脱氧血红蛋白与氧合血红蛋白的比例增高，从而对功能区进行定位。已有研究发现AD和皮质下缺血性血管性痴呆患者的双侧额上回、额中回、前扣带回和顶下叶的激活相对于正常人显著减弱。

（三）静息态功能磁共振成像（Resting-state functional MRI，rs-fMRI）

rs-fMRI是让受试者在处于静息状态下进行全脑MRI扫描，检测脑区基线状态下的自发神经元活动，判断各个相关脑区之间的网络连接。Sun等比较了16例VCI-ND患者与18例无认知功能障碍的皮质下血管疾病患者的功能连接，发现VCI-ND患者相对于正常人在默认网络的重要节点，即前扣带回、额中回和颞下回的功能连接减弱，而这些节点正是执行功能和记忆编码所必须的。

（四）弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI是一种利用水分子的扩散运动各向异性进行成像的检查技术，可反映脑白质纤维的结构变化，显示常规MRI无法观察到的自质纤维损害。DTI有两个常用的测量参数：各向异性分数（Fractional Anisotropy，FA）和平均扩散度（mean diffusivity，MD）。MD值的升高和FA值的降低均表示白质完整性受到破坏。

（五）磁共振波谱分析（magnetic resonance spectrum，MRS）

MRS能利用原子磁共振频率的微小变化，测量活体脑内化学物质的代谢信息。主要指标包括：N-乙酰天门冬氮酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌醇（MI）以及肌酸（Cr）等。由于AD和VaD的危险因素、临床表现以及脑组织病理改变之间常有复杂的联系，通过对脑组织的波谱分析，可为两者的鉴别提供一定的参考信息。

（六）单光子发射计算机断层成像（single photon emissi cud gray，SPECT）

SPECT在VCI的研究中主要以^99mTc为示踪剂检测局部脑血流来反映不同脑区的功能状态。Shim等研究发现与健康对照组比较，皮质下缺血性血管性痴呆患者的双侧丘脑、前扣带回、颞上回、尾状核头和左侧海马旁回的脑血流量显著降低。

（七）正电子发射计算机断层成像（positron emission coputd tgrahy，PET）

PET可检测不同脑区葡萄糖代谢率、氧代谢和血流状态等变化以反映不同脑区的功能。Reed等研究发现皮层下腔梗可引起额叶代谢率降低，尤其是前额皮层，该区域代谢活性的下降与执行功能下降显著相关。另有Kerrouche等应用基于像素的多变量分析技术分析氟脱氧葡萄糖PET图像以鉴别VaD和AD，观察到VaD与AD代谢模式的不同。

二、生物学标志物

（一）C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是一种非糖基化聚合蛋白，为炎症时的急性时相蛋白，是临床最显著的炎症标记物。张荣伟等研究发现高炎症反应可促进认知功能下降，Xu等对168例轻度认知功能障碍患者追踪随访2年也发现，血浆CRP水平升高可促进认知功能衰退，并增加了轻度认知功能障碍患者发生VD的风险。

（二）血脂

包括胆固醇、三酰甘油、磷脂和游离脂肪酸等。血脂异常在VCI的发生和发展过程中起着重要作用。已有多项大样本的研究证实高胆固醇血症与老年期痴呆的患病率呈正相关，并且服用降脂药后发生痴呆的风险显著降低。

（三）同型半胱氨酸（Homocysteine，HCy）

在正常机体内HCy的生成和清除保持着严格的动态平衡，任何原因的蛋氨酸/HCy/半胱氨酸代谢障碍，都可导致高HCy血症。高HCy可导致缺血性脑血管病的发生，而更高水平的HCy则可直接导致认知功能障碍的发生。

（四）血糖

糖尿病是导致记忆力受损和执行能力减退甚至痴呆发生的重要危险因素之一。Hassing等在对702例80岁以上老年患者的研究中发现，2型糖尿病患者发生VaD的可能性是非糖尿病患者的3倍。

（五）凝血因子Ⅶ（FⅦ）

FⅦ是凝血过程中的一个重要辅助因子，它与组织因子结合形成Ⅶa-组织因子复合物，激活FⅩ和FⅨ，从而启动外源性凝血途径。已有研究显示，血浆FⅦ活性增高与血脂代谢紊乱和动脉粥样硬化等的发生密切相关。

（六）纤维蛋白原（Fg）

Fg是凝血过程中的一个重要凝血因子，Fg交联是凝血过程的最后步骤，已有研究提示血浆Fg水平与心脑血管疾病相关。虽然Fg在痴呆发病中的确切机制尚不明确，可能的机制是Fg作为一种炎症递质，参与调节炎性细胞的黏附和迁移，进一步促进炎症反应和动脉粥样硬化的形成。

（七）D-二聚体

D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。Carcaillon等发现血管性痴呆发生的风险随着D-二聚体水平的增高而增加。

（八）β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）

Aβ是淀粉样前体蛋白的裂解产物，对神经元的毒性作用主要表现在破坏细胞膜的完整性、扰乱细胞内环境的稳定和诱发中枢神经系统免疫炎性反应等方面。Bibl等的研究表明，VaD患者血浆Aβ40升高，Aβ38/Aβ40比值降低。

VCI的防治分三级，一级预防包括调整生活方式，如戒烟、限酒、合理膳食及加强锻炼等，并对脑血管病的危险因素进行综合干预。二级预防是指对已经发生了卒中的患者积极寻找并干预卒中发生的原因，防止卒中的再发。主要包括管理血压、控制血糖、降脂和抗血小板聚集等。VCI的治疗目前仍尚无特效药物，胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体阻滞剂及其他药物和方法可能有效。

（一）VCI的预防

由于脑小血管病和血管危险因素是VCI发生的重要因素，因此包括抗血小板聚集、管理血压、控制血糖和降脂等在内的综合干预是减少脑血管损伤、预防VCI发生发展的重要途径。

1.抗血小板聚集

国内吴瑛等将7000例VaD患者随机分为两组，实验组和对照组各3500例。对照组给予神经保护和控制血压等常规治疗，实验组在此基础上增加每晚饭后顿服阿司匹林100mg。3个月后发现实验组MMSE的得分明显优于对照组。SPS3的结果表明氯吡格雷和阿司匹林联合应用不但不能减低腔隙性脑梗死患者卒中再发的风险，反而增加胃肠道出血的风险。另有研究报道，对中国人群而言，西洛他唑的安全性和疗效可能优于阿司匹林。但目前仍没有系统评价或Meta分析证实抗血小板聚集治疗对VCI的预防确切有效。

2.管理血压

目前已有一系列研究报道通过降压治疗可以改善认知功能或防止认知功能下降，从而起到预防VCI的作用。SPS3的结果提示收缩压降低到130mmHg以下，可以显著降低卒中风险。Shah等人的系统评价亦发现降压药，特别是血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂不但可以降低VaD的发生风险，还可以延缓VaD的进展。另有研究表明高血压仅与卒中前的认知功能受损相关，与卒中后无关，提示降压治疗应尽早开始。

3.管理血糖

已有研究证实控制血糖不但可以减少大血管病变的发生，还可以减少小血管病变的发生。由于脑卒中本身就是VCI的危险因素，由此推测控制血糖可能对于VCI的预防有益。

4.降血脂

虽然李森等人的Meta分析提示他汀类药物可以改善VCI患者的认知功能，且安全性良好。SPARCL研究的亚组分析亦发现强化降血脂能有效降低脑小血管病的卒中复发。但大部分系统评价和Meta分析提示脑血管疾病高危人群使用他汀类药物，对VaD没有预防作用。

（二）VCI的治疗

1.胆碱酯酶抑制剂

已有研究指出VaD患者的皮质、海马和纹状体等部位存在乙酰胆碱通路的破坏、乙酰胆碱含量的减少和乙酰胆碱活性的下降等，这些为胆碱酯酶抑制剂治疗VaD提供了理论基础。

多奈哌齐可特异性抑制脑内乙酰胆碱的降解，提高中枢神经系统，尤其是皮质和基底节等部位的乙酰胆碱浓度，已经被批准应用于对AD的治疗。Roman GC等人对两项大样本多中心双盲随机对照试验结果的合并分析发现，连续服用多奈哌齐24周后，低剂量（5mg/d）和高剂量（10mg/d）治疗组的VaD患者在认知功能、综合行为能力和日常生活能力等方面较安慰剂组均有改善。并且治疗过程中两个剂量组中由于不良事件而终止治疗的发生率均较低，显示出多奈哌齐良好的耐受性。但近期Rockwood K等人的研究表明多奈哌齐虽然表现出一定的临床疗效，但作用有限。关于多奈哌齐疗效的Meta分析有的表明其能够显著改善VaD患者的认知功能，并且安全性较好，亦有的提示其临床疗效尚不能确定。另外，多奈哌齐对不同VCI亚型的作用也不尽一致，例如有研究发现多奈哌齐的作用效果与海马的萎缩的程度有关，当海马萎缩较轻时多奈哌齐的效果才较好。

加兰他敏不但可以通过抑制胆碱酯酶增加乙酰胆碱的水平，还可以通过调节烟碱受体增加乙酰胆碱的传导效能。在一项多中心双盲随机对照试验中，按NINDS-AIREN标准诊断为很可能的VaD患者和AD合并脑血管病的患者被分为两组，分别给予加兰他敏24mg/d和安慰剂。6个月后治疗组的ADAS-cog评分和日常生活能力等较安慰剂组显著提高。另外一项随机对照研究显示：虽然加兰他敏能够改善VaD患者的认知功能和执行功能，但不能改善日常生活等能力。关于加兰他敏治疗VaD的系统评价和Meta分析指出：目前尚没有足够的证据来证明加兰他敏对VaD确切有效。

卡巴拉汀是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，为一种选择性作用于脑部的非特异性的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂，可通过增加皮质和海马等区域神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度改善认知功能。Roman GC等发现VaD患者经过12个月的卡巴拉汀治疗后，注意力和执行功能等行为缺陷可得到改善。Ballard C.等发现经过24周卡巴拉汀（3~12mg/d）的治疗，治疗组的部分认知功能评分优于对照组。此外，在脑血管疾病导致的认知功能损害的早期治疗中，卡巴拉汀对于执行能力的提高亦有潜在的优势。但2007年 Lancet杂志上的Meta分析提示卡巴拉汀对于改善VaD患者认知功能的临床疗效并不确切。

石杉碱甲是从石杉科植物千层塔中提取的一种生物碱，它同时是乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。已有不少研究表明石杉碱甲可显著改善VaD和AD患者的认知功能。2014年的一份关于石杉碱甲的系统评价亦指出石杉碱甲可以显著改善VaD和AD患者的MMSE评分和ADL评分，并且VaD患者服用石杉碱甲的耐受性要优于AD患者。

2.NMDA受体拮抗剂

美金刚是非竞争性NMDA受体拮抗剂，能降低谷氨酸的毒性，既有神经保护作用，又不会影响谷氨酸受体在学习和记忆等方面的生理作用。MMM300和MMM500是两项关于服用美金刚20mg/d的随机对照试验。在MMM300研究中，147例患者服用美金刚，141例服用安慰剂。28周后美金刚组ADAS-cog的评分平均提高了0.4，而安慰剂组下降了1.6。在MMM500研究中，277例患者服用美金刚，271例服用安慰剂，28周时美金刚组ADAS-cog的评分提高了0.53，安慰剂组下降了2.28。近期闫斌等人的研究亦提示美金刚安全有效。但美金刚的确切疗效仍缺乏Meta分析数据的支持。

3.尼莫地平

尼莫地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，理论上可通过阻断钙离子通道减少钙内流造成的神经细胞损伤，从而改善记忆和认知功能。虽然绝大多数临床试验支持尼莫地平对VCI的治疗有效，但关于尼莫地平对VaD、AD及MD疗效的Meta分析结果却不尽相同。

4.抗抑郁药

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为目前临床上最常用的抗抑郁药，有研究发现SSRIs能改善脑血管病患者的认知功能，并且其作用独立于抗抑郁作用之外。如Royall DR等报道舍曲林可以改善VCI患者的执行功能，Jorge RE等发现西酞普兰可以改善卒中患者的全脑认知功能和延迟记忆功能。近期刘旋等的随机双盲研究亦表明氟西汀不但能够显著改善VaD患者的认知功能障碍，还可以提高患者血浆BDNF的水平。但此类药物的疗效及安全性仍需进一步研究。

5.中药及针灸

有研究表明丹参、银杏、健脑益智颗粒和针灸等可以改善VaD和MD患者的认知功能，但大部分此类研究质量不高，难以进行高质量的系统评价和Meta分析。基于目前研究的系统评价和Meta分析仅能指出中药对改善VaD患者的认知功能可能有效，针灸的疗效尚不能确定。

6.其他

己酮可可碱为一种嘌呤衍生物，关于其对VaD患者治疗作用的系统评价指出己酮可可碱有改善认知功能的趋势。张香菊等对50例前交通动脉瘤术后患者进行高压氧治疗，治疗前后分别进行MMSE和ADL评分，发现早期行高压氧治疗可有效改善前交通动脉瘤患者术后的认知功能障碍。但2012年发表的系统评价指出目前尚没有足够的证据表明高压氧治疗对VaD患者确切有效。陆强彬等人将61例轻中度VaD患者随机分为实验组和对照组，实验组加用经颅磁刺激，频率3Hz，强度为静息态阈值的100%。治疗4周后发现实验组的认知功能评分高于对照组。Alvarez-Sabin J等发现给第一次卒中后患者12个月的胞磷胆碱治疗，可以安全有效的防治患者的认知功能下降。2013年的一份关于脑蛋白水解物的系统评价指出：虽然脑蛋白水解物可能对改善VaD患者的认知功能有效，但没有足够的证据推荐对VaD患者常规应用。

（三）VCI精神行为症状的治疗

抑郁是VaD患者常见的症状，有效的抗抑郁治疗能改善患者的认知功能和生活质量，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为常用的抗抑郁药。抗精神病药物常用于幻觉、妄想、激越和攻击行为等症状的治疗。我国指南推荐治疗精神行为症状时应首选非药物治疗，使用第二代抗精神病药物物时应充分考虑患者的临床获益和潜在风险。

目前预防VCI的主要策略还应该是干预脑血管病的危险因素，包括高血压、糖尿病和高脂血症等。早期治疗高血压确实能减少VCI的风险，阿司匹林和他汀类药物的确切疗效有待进一步证实。虽然目前大部分用于治疗VaD的药物并未取得理想的疗效，各种临床试验的结果也不尽相同，但这并不能否认这些药物在治疗VaD中的地位。胆碱酯酶抑制剂和美金刚作为治疗VaD的主要药物，对减缓VaD的进展已体现出一定的疗效。总之，目前的研究还没有达到人们的期望，有待不断的探索，以寻找治疗VaD更为有效的药物和手段。