巨细胞病毒感染是由巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)引起的全身感染性疾病。巨细胞病毒属β疱疹病毒科,致人类疾病的为人巨细胞病毒。巨细胞病毒具有潜伏活动的生物学特征,多为潜伏感染,可因妊娠而被激活,也可以发生显性感染。CMV容易发生垂直传播,对胚胎及胎儿危害极大,它可引起胚胎及胎儿发育异常,造成流产、早产、生长受限,也是引起新生儿先天缺陷和智力发育不全最主要的病原之一。CMV宫内原发性感染是仅次于唐氏综合征导致智力发育延迟的病因。
CMV是先天性病毒感染的主要因素,在发展中国家,所有活产儿中CMV感染率约为0.3%~2.4%(平均值为1%)。0.2%~2%可发现胎儿感染证据。Picone等对2005~2006年法国就诊的3665名孕妇进行血清学检测,CMVIgG抗体阴性有1951名(53.1%),CMVIgG抗体阳性有1714名(46.8%),对IgG阳性孕妇进行CMV IgM检测,CMVIgM阳性者有98名(9.2%),此98名孕妇中9名孕妇有低CMVIgG滴度,即为孕12周内发生原发性感染。Paschale等对2005~2007年三年期间的2817名妊娠妇女(2522名为意大利人,295名来自其他国家)检测CMV抗体,其中IgG阳性率为68.3%,抗体阴性的892名妊娠妇女中血清转化率为0.32%。日本妊娠期原发性CMV感染率为0.74%~1.5%,原发性感染妊娠妇女宫内传播率约为40%,CMV先天性感染率为0.3%~0.6%。徐桂林等报道异常妊娠史妇女CMV感染率为13.59%,先天性感染率为3.5%。闻良珍等对三城市孕妇检测CMV IgM特异性抗体,发现活动性感染率为5.42%,沈阳为10.98%,上海为1.95%,武汉为11.23%,感染率有地区差异。屈新中等报道,西安地区孕妇CMV检出率是5.54%;文慧等报道,成都地区孕妇CMV检出率是为24.46%。
CMV感染的发病机制尚未完全清楚,CMV感染细胞的主要病理特征是细胞增大形成巨大细胞,核内和胞质内出现包涵体。有产毒性感染及非产毒性感染两种:①产毒性感染:CMV在人体细胞内复制,产生典型的巨细胞病毒,完成复制过程后成为成熟颗粒并释放到细胞外,具有感染性的颗粒又可进入另一易感细胞,使病变范围扩大。感染在胚胎期、胎儿期或新生儿期以神经细胞和唾液腺细胞最敏感;②非产毒性感染:CMV进入人体细胞内,无子代病毒产生,也不引起人体细胞病变,但受感染的细胞内有CMV DNA存在,用常规方法不能分离出病毒,核酸杂交可呈阳性反应。
羊膜腔感染发病机制是孕妇病毒感染后,病毒可通过病毒血症,经血流到达胎盘或经宫颈羊水逆行感染胎儿,孕妇CMV感染后,受感染的淋巴细胞或子宫内膜的潜伏感染使HCMV通过胎盘感染胎儿,CMV有感染腺体的嗜异性,子宫内膜是合适的传播部位。妊娠早期,胎盘未发育成熟,CMV可通过渗透作用感染胎儿间质及原生质细胞,在胎儿血供及淋巴回流未健全时,宫内CMV感染,主要通过感染邻近细胞而感染胎儿,在胎龄5~6周后,随胎儿血液循环建立,则通过血流感染胎儿。
已知感染CMV后有两种情况:一种是原发性CMV感染,指初次感染,可以为显性感染,也可以是隐性感染,体内无CMV抗体的孕妇为易感者。另一种是再发性CMV感染,指隐性感染孕妇一旦宿主抵抗力下降,体内潜伏的CMV再活动,或再次感染外源性不同的病毒株或更大剂量的同种病毒株。妊娠本身就是引起复发感染的诱因,此外患血液疾病或使用免疫抑制剂等都是复发感染的诱因。CMV进入人体后,可能借助淋巴细胞或单核细胞播散全身,致使体内重要器官如唾液腺、肺、肾、脑等几乎均被侵犯,很多组织如皮肤、汗腺、眼、甲状腺等均可被波及,引起细胞溶解、灶性坏死及细胞炎性反应。
1.孕前筛查
有条件者在孕前3个月作风疹抗体筛查,以鉴别易感妇女及暂不宜妊娠妇女。不主张常规对孕妇筛查CMV抗体。当前,不推荐产前筛查CMV感染有许多原因。首先,如果所有孕妇都做筛查的话实验室资源也许会紧缺。其次,如果实验室不能保证控制质量的高水平,血清学实验的结果也许就会混淆从而导致错误的、不可逆的干涉行为,例如终止妊娠。评估实验结果时临床医师必须警惕CMV特异性IgM抗体在急性感染过后可持续60天。因此,我们必须小心评估患者的病史从而决定关于妊娠期感染发生的最有可能的时间。第三,不管是药物治疗还是免疫预防都可用来保护胎儿或者新生儿。相应的,筛查应限制在有急性感染的症状女性,有明确的职业性暴露于CMV的病史女性,或者有免疫缺陷的女性,在妊娠早期患病孕妇,在病人知情原则下,选择继续观察或人工流产终止妊娠。在妊娠中、晚期患病应排除胎儿感染或畸形后方能继续妊娠。可在妊娠20周时抽取羊水或脐静脉血检测CMVIgM抗体,若为阳性则应行妊娠中期引产中断妊娠,以免出生先天缺陷儿。对无胎儿畸形的孕妇按常规产科处理,应在条件较好的综合医院分娩。孕妇于妊娠晚期感染CMV,从宫颈管分离出CMV者,通常无须特殊处理。
2.分娩方式
妊娠足月临产后,可经阴道分娩,因胎儿可能已在羊膜腔感染CMV。由于新生儿尿液中可能有CMV,或使用一次性尿布,或用过的尿布做消毒处理。
3.哺乳问题
母乳的营养成分和比例最适合婴儿生长发育的需要,同时还可提供多种免疫和抗感染物质。这些有利于小儿健康的因素,也是大力提倡母乳喂养的理论根据。感染CMV者,血中既存在着高水平的抗体,同时乳汁中可检测出CMV,此为CMV感染的特征之一。故新生儿吸吮含病毒的乳汁,是后天获得CMV感染的重要传播途径。有证据表明CMV常存在于母乳中且常传染给胎儿。极早产儿出生后感染CMV可引起严重的疾病。对足月产可母乳喂养;对早产儿,选择人工喂养。
目前我们在临床上对于确诊或高度怀疑CMV感染的婴儿,若检测出母乳中有CMV排毒时,一般建议停止母乳喂养。但母乳喂养确实存在很多益处,因此,德国的策略是:如果是健康的足月儿,没有出现CMV感染的明显症状,可以继续母乳喂养。但对于早产儿、低出生体重儿需要特别小心,当母亲存在明显的CMV感染证据时,会将母乳进行特别的处理,即通过特殊的仪器将母乳中的CMV颗粒灭活。
4.新生儿筛查
目前并不推荐对所有新生儿常规筛查。限对有症状者、有暴露史者或免疫异常者筛查。新生儿筛查目的在于识别出生时无症状的先天性感染CMV的患儿。定期随诊可保证早期发现病毒感染引起的损害表现。目前卫生组织如AAP,美国家庭医师学院,或者CDC均未推荐作为一项公共卫生措施针对全球新生儿筛查CMV。英国一项研究显示,200 000例新生儿中,CMV先天性感染率为3‰,约540例出生时无症状,但在新生儿筛查时被发现,55~60例出现感觉神经性耳聋。新生儿听力筛查有助于发现先天性CMV感染导致的听力障碍婴儿。
5.CMV感染的治疗
(1)对症治疗及支持治疗:卧床休息,给予易消化吸收的食物,注意保持水、电解质、能量及酸碱平衡,必要时给予静脉输液。
(2)病原治疗:迄今为止尚无满意的病原治疗药物:更昔洛韦(ganciclovir)对本病有较好的疗效,常用剂量为5mg/kg,每日静脉滴注2次,疗程为2~4周:疗程中应注意观察可能发生的皮疹、肝功能损害、中性粒细胞下降、血小板减少、贫血和血清肌酐升高等不良反应。对接受器官、骨髓移植者,目前更昔洛韦仍是一种预防及治疗CMV病的首选药物。
伐昔洛韦(valaciclovir)是更昔洛韦的口服剂型,其疗效与静脉滴注剂型相仿。病人对它较易耐受,仅部分服用者可出现轻微的胃肠不适反应。然而,仍应注意观察如更昔洛韦引起的不良反应。膦甲酸钠(foscarnet sodium)对本病亦有一定疗效,成人常用剂量为2.4g,每日静脉滴注2次,疗程为2~4周。疗程中应注意观察可能发生的皮疹、肝功能损害、白细胞减少等不良反应。
(3)后遗症治疗:先天性感染所致的患者,较常出现后遗症,应根据病情作相应的康复治疗。对检测出CMV活动感染的孕妇,给予特异性DLE治疗。
目前尚无CMV疫苗。预防先天感染在于预防孕妇原发性感染,孕早期预防更为重要。宣传是孕妇有良好个人卫生习惯和注重洗手,对在日间托儿中心与幼儿接触的妇女更应强调。虽然可能存在受感染性伴的性传播,目前尚无有效的预防策略。