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妊娠合并人免疫缺陷病毒感染
作者
樊尚荣;单莹莹;董悦
概述

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)的病原体是人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV),包括HIV-1与HIV-2,属RNA反转录病毒,直径100nm,是由双脂质包膜包裹的球形多面体,表面呈穗状突起,其表面蛋白为gpl20及gp41。HIV有圆柱形核心,由RNA组成,其核壳蛋白为P18及P24。HIV侵入人体后主要破坏T4辅助淋巴细胞,它与T淋巴细胞表面的CD4受体结合,利用其反转录酶将T淋巴细胞的DNA转变成RNA来复制自己。机体大量T淋巴细胞遭破坏而致严重免疫缺陷,易患条件致病性感染与肿瘤。感染HIV的妇女约80%处于生育年龄,约1/3的妇女是通过异性关系感染HIV,大多数13岁以下儿童艾滋病是通过母婴传播获得。

流行病学

世界上流行的大多是HIV-1感染,而HIV-2仅在西非流行。妇女感染HIV的主要途径有:①性工作者,与HIV感染者有性关系;②吸毒或静脉毒瘾者;③使用污染的血制品;④用污染的针头与注射器;⑤其他,如用感染HIV者的器官、组织、精液作供体,或医疗、护理、实验室人员接触HIV感染者的体液而感染的占极少数。孕妇感染HIV的高危因素有:①本人吸毒或是注射毒品者(injecting drug users,IDUs);②性伴侣已证实感染HIV;③多性伴侣,如性工作者或以性交换毒品;④从HIV高发区来;⑤有性传播疾病,尤其有溃疡型病灶;⑥应用不规范采集的血制品。

根据联合国艾滋病联合工作组统计,2019年全球估计有3 800万HIV携带者,艾滋病大流行仍然是一个主要的全球健康问题,尽管全球抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)的可得性不断提高,但2019年仍有69万人死亡,170万人新感染。至2017年年底,全球大约有110万HIV感染的孕产妇,在未经干预的情况下,母婴垂直传播可达15%~45%(WHO,2018)。但随着妊娠期HIV筛查、对HIV感染孕产妇进行ART,HIV围产期感染率可下降到1%以下。

临床表现
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诊断
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对母胎的影响
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HIV感染对生育的影响

1.妊娠促使人类免疫缺陷病毒感染者病情进展

①由于妊娠本身造成孕妇的免疫功能处于抑制状态使妊娠期发生机会性感染概率较大,而此时的药物治疗又受到种种限制,导致妊娠期间人类免疫缺陷病毒感染者的并发症发生率增加,并加速进展为艾滋病;②妊娠期间生殖器感染增加胎儿感染HIV的机会。

2.HIV感染对妊娠及生殖状态的影响

①妇科疾病发生率增加:HIV感染引起免疫力低下,导致妇科疾病发生。主要表现为人类乳头瘤病毒感染及宫颈上皮内瘤变发生率增加、性传播疾病及盆腔炎性疾病的发生率也明显增加。②月经失调发生率增加。③HIV感染者的妊娠率下降:可能与盆腔炎或其他性传播疾病有关;另外,可能与HIV感染者的行为有关,因为其本身不愿意妊娠,更倾向于避孕以减少HIV传播。④HIV感染者发生自然流产和胚胎停育增加:早期宫腔内感染影响胚胎发育。⑤HIV感染孕产妇早产、胎儿生长受限及围产儿死亡率增加。

处理

1.知情选择

如果不计划怀孕,孕前咨询的重点是有效避孕。某些抗病毒药物可以降低激素类避孕药的作用。咨询还包括与减少高危性行为有关的教育、预防HIV传播和减少其他性传播疾病。HIV感染妇女一旦妊娠,根椐本人意愿决定是否继续妊娠。如孕妇决定继续妊娠,需要有关专家关心和帮助:如至有治疗艾滋病经验的医生处检测孕妇免疫状态和处理条件致病性感染;产科医生监测及治疗妊娠期合并症;新生儿科医生评估与随诊新生儿;甚至需心理医生的支持与关怀。

2.妊娠期处理

(1)抗反转录病毒治疗:

母体病毒负荷与机体免疫状态是决定母婴传播的重要因素,ART是防止母婴传播的关键。对孕妇进行抗病毒治疗时,必须权衡抗病毒药物对孕妇、胎儿和新生儿的影响。无论孕产妇HIV病毒载量或CD4+T淋巴细胞(简称CD4细胞)计数如何,所有HIV感染孕妇应在妊娠期尽早启动ART,以防止母婴传播。预防艾滋病母婴传播应该综合考虑三个原则:①降低HIV母婴传播率;②提高婴儿健康水平和婴儿存活率;③关注母亲及所生儿童的健康。预防艾滋病母婴传播的有效措施为:尽早服用抗反转录病毒药物干预、安全助产及产后喂养指导。

孕晚期ART的目标是尽可能快速降低孕妇的HIV病毒载量,尽量确保分娩时HIV病毒载量维持在检测不到的水平,以减少母婴传播的风险。如果患者于妊娠中期或晚期发现,应立即启动ART,可优先选择含整合酶抑制剂(INSTIs)的ART方案,以尽快降低HIV病毒载量,确保HIV病毒载量在分娩时期检测不到。

孕产妇抗病毒用药前、用药过程中应进行相关检测,评估孕产妇感染状况,确定用药方案和监测治疗效果。①用药前:进行病毒载量、CD4+T淋巴细胞计数及其他相关检测(包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂、血糖等)。有条件的地区可对感染孕产妇进行耐药检测。②用药过程中:按规定进行CD4+T淋巴细胞计数及其他相关检测。③孕晚期:进行1次病毒载量检测,并在分娩前获得检测结果。

原则是孕前已应用ART的,不建议停用治疗。如果产前未应用ART,则需要产时和新生儿联合应用ART降低围产期传播;如果产前和产时均未开始ART治疗,则必须对婴儿应用ART以预防HIV感染。无论CD4+T淋巴细胞计数和HIV RNA水平如何,治疗均能降低围产期传播危险性。

中华人民共和国国家卫生健康委员会(2020年)推荐的孕产妇及新生儿抗反转录病毒治疗方案,如下:

1)对于孕期发现艾滋病感染的孕产妇,应立即给予抗病毒治疗,可选择以下三种方案中的任意一种:

方案一:替诺夫韦(tenofovirdisoproxil,TDF)+拉米夫定(lamividine,3TC)+洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir,LPV/r)。

方案二:替诺夫韦(TDF)+拉米夫定(3TC)+依非韦伦(efavirenz,EFV)。

方案三:齐多夫定(zidovudine,AZT)+拉米夫定(3TC)+洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)。

2)孕前已接受抗病毒治疗的孕产妇,根据病毒载量检测结果进行病毒抑制效果评估。如病毒载量<200拷贝/ml,可保持原治疗方案不变,否则应调整抗病毒治疗用药方案。

3)对于孕晚期(孕28周之后)发现的艾滋病感染的孕产妇,有条件的情况下推荐使用:替诺夫韦(TDF)+拉米夫定(3TC)/恩曲他滨(emtricitabine,FTC)+整合酶抑制剂。

4)新生儿治疗方案对所有的艾滋病感染孕产妇及所生儿童进行母婴传播风险评估,评估要依据孕产妇抗病毒治疗、实验室检测等情况,将所生儿童分为高暴露风险儿童和普通暴露风险儿童。符合以下条件之一的孕产妇所生儿童为艾滋病高暴露风险儿童,其他为普通暴露风险儿童:①感染孕产妇孕晚期HIV病毒载量>50拷贝/ml;②感染孕产妇孕期抗病毒治疗不足12周;③孕产妇临产时或分娩后HIV初筛试验阳性。

A.普通暴露风险儿童应在出生后6小时内尽早开始服用抗病毒药物,可以选择奈韦拉平(nevirapine,NVP)方案或齐多夫定(AZT)方案中的任意一种,婴儿应服药至出生后4周,如选择母乳喂养,应首选NVP方案。治疗方案见表2。

表2 普通暴露新生儿抗病毒治疗方案

B.高暴露风险儿童应在出生后6小时内尽早开始服用三联抗病毒药物每天2次,直至出生后6周。具体剂量见表3。

出生后2周内:齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP)。

出生2周后至6周:齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)。

在被充分告知潜在增加神经管缺陷患病风险(从怀孕至妊娠早期结束)的情况下,多替拉韦(dolutegravir,DTG)可用于生育年龄或者有怀孕意愿或不能保证有效避孕的青少年女性。如果女性在妊娠早期后确定怀孕,可在妊娠期间开始或持续使用DTG。博茨瓦纳Tsepamo研究数据显示,怀孕期间服用EFV 600mg比LPV/r或NVP治疗方案更加安全。2019年最新的系统评价再次证实,一线治疗方案中DTG联合两种核苷酸反转录酶抑制剂,具有更高的病毒抑制率、更低的耐药性风险和良好的药物安全性。所以,2019年WHO在艾滋病指南一线治疗方案中推荐DTG作为首选。

除了在产科常规进行的检查外,那些新被诊断为HIV的孕妇必须每月对病毒载量进行评估,以监测管理的进展和效果。孕期开始ART的妇女,应在开始治疗后2~4周进行HIV病毒载量检查,以后至少每3个月、孕36周和分娩时进行一次病毒载量检查。对患有性传播感染或有急性HIV病毒感染征象和症状的孕妇应重复进行HIV病毒检测。对于感染HIV病毒的风险增加且在妊娠晚期未再次检测的孕妇,建议在分娩期间快速检测HIV病毒载量。

表3 高暴露新生儿抗病毒治疗方案

注:表中列出的为每次用药剂量。

(2)抗病毒药物:

目前国内的ART药物有核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)以及融合抑制剂(FIs)五大类(包含复合制剂)。国际上共有6大类30多种药物(包括复合制剂),相比国内多出了CCR5抑制剂。妊娠期常用的ATR药物中NRTIs包括替诺福韦(TDF)、拉米夫定(3TC)、齐多夫定(AZT)、阿巴卡韦(ABC);NNRTIs包括依非韦伦(EFV)、奈韦拉平(NVP);PIs包括洛匹那韦/利托那韦(LPV/r);INSTIs包括多替拉韦(DTG)等。

一项在2000—2006年对英国及爱尔兰的5 000例HIV感染孕妇的队列研究显示,在高活性抗反转录治疗后,无论是否剖宫产或者计划阴道分娩,母婴传播率为0.7%,在一个包含2 000例病毒负荷<50拷贝/ml的HIV感染孕妇的研究中,仅有3例发生母婴传播,传播率为0.1%。

Joao等(2010)对1 229例HIV感染孕妇研究显示,应用ART后,在974例活产(995例妊娠)婴儿中先天畸形发生率为6.2%(60/974),孕早期应用ART的畸形发生率与孕中期及晚期应用ART者相似,在分娩7天内确诊的先天畸形率为2.36%。Watts等(2013)对1 414例应用ART治疗的孕妇进行研究,出生缺陷发生率为4.2%,其中孕早期应用ART者为4.4%(30/636),孕中晚期应用ART者为3.9%(30/778),除心脏缺陷外各种缺陷发病率相似,心脏缺陷发病率分别为2.5%(16/636)、0.8%(6/778),但未发现应用ART与特定心脏缺陷相关。

目前在Tsepamo的出生结果监测研究的分析中,收集了截至2020年4月30日的数据,与最初在2018年5月的分析相比,在受孕时使用DTG的女性所生婴儿中观察到的神经管缺陷(neural tube defect,NTD)患病率下降并稳定在2/1 000例左右,妊娠期使用DTG相关NTD风险仅为0.19%。欧洲合作研究以及英国妊娠及儿童HIV国家研究表明,应用ART不增加新生儿出生缺陷的危险性。但目前有关ART对新生儿的影响尚无定论。

(3)条件致病性感染:

卡氏肺囊虫性肺炎(pneumocystic carinii pneumonia)是最常见的条件致病性感染,此外还有疱疹病毒感染、弓形虫病、巨细胞病毒感染及真菌病等。由于免疫抑制,HIV会对怀孕期间许多感染的频率和病程产生不利影响,包括生殖器单纯疱疹、人乳头瘤病毒、外阴阴道假丝酵母菌病、细菌性阴道病、梅毒、阴道毛滴虫、巨细胞病毒、弓形虫病、乙型和丙型肝炎、疟疾、尿路感染和细菌性肺炎。此外,寄生虫感染和艾滋病毒相关的机会性感染,如肺结核、卡氏肺囊虫性肺炎,在妊娠期和产褥期很常见。

3.产科处理

由于HIV感染孕妇的血液、羊水及体液中均含有病毒,产时母婴传播率最高。中国国家卫生健康委员会建议艾滋病感染不作为实施剖宫产的指征。对于孕早、中期已经开始抗病毒治疗、规律服用药物、没有艾滋病临床症状,或孕晚期病毒载量<1 000拷贝/ml,或已经临产的孕产妇,不建议施行剖宫产,且应尽量避免紧急剖宫产。美国妇产科医师学会同样也建议HIV感染不作为实施剖宫产的指征。但对于临产前HIV病毒载量>1 000拷贝/ml,无论孕期是否接受过ART,建议在妊娠38周时进行择期剖宫产以尽量减少母婴传播。对于孕期接受ART且临产前HIV病毒载量≤1 000拷贝/ml的孕产妇,建议阴道分娩。而英国HIV协会则采取更加保守的建议,36周时血浆病毒载量<50个HIV RNA拷贝/ml的孕产妇,在没有产科禁忌证的情况下,可以进行阴道分娩,但如果36周时病毒载量>400个HIV RNA拷贝/ml,就应该进行计划剖宫产。对于36周时病毒载量为50~399个HIV RNA拷贝/ml的妇女,应该考虑提前剖宫产。值得注意的是,通过阴道分娩的妇女垂直传播的风险大约是剖宫产分娩的2倍,如果排除宫内传播,这一风险将上升到4倍。没有证据表明病毒载量被很好抑制的妇女有剖宫产后阴道分娩(vaginal birth after cesarean section,VBAC)的机会。医务人员要尽量做好自我防护。产前检查和分娩过程中尽量避免可能增加母婴传播危险的损伤性操作,包括会阴侧切、人工破膜、宫内胎儿头皮监测、使用胎头吸引器或产钳助产等。应严密观察并积极处理产程。尽可能减少新生儿接触母亲血液、羊水及分泌物的时间和机会。

4.产后处理

将HIV感染产妇转给有艾滋病治疗经验的医生,继续监测免疫状态,治疗条件致病性感染,在分娩结束后,艾滋病感染产妇无需停药,继续进行抗病毒治疗。对HIV孕妇所生儿童于出生后48小时内、6周和3个月时,分别采集血标本,进行婴儿艾滋病感染早期诊断检测(核酸检测)。两次核酸检测结果阳性,可诊断为艾滋病感染。早期诊断检测结果为阴性或未进行早期诊断检测的儿童,应于12月龄时进行艾滋病抗体筛查,筛查结果阴性者,排除艾滋病感染;筛查结果阳性者,应随访至满18月龄,并再次进行艾滋病抗体检测,如抗体检测结果仍为阳性者应及时进行补充实验,明确艾滋病感染状态。艾滋病感染孕产妇所生儿童都应纳入高危儿管理,在儿童满1、3、6、9、12和18月龄时,分别进行随访和体格检查,观察有无感染症状出现。

艾滋病的生育评估
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预防

1.遵守性道德,洁身自爱,不卖淫嫖娼。

2.不以任何形式吸毒或静脉注射毒品。

3.不共用注射器、牙刷、剃须刀和其他不洁医疗用具。

4.禁用HIV污染的血制品、器官及体液。

5.HIV感染者性接触必须正确使用避孕套。

6.如孕妇怀疑感染HIV时应到有关卫生防疫机构或大医院去检查、咨询。

来源
中华妇产科学(上册),第4版,978-7-117-34905-5
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