抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）为一种系统性自身免疫性疾病，临床特征主要表现为反复发作的动、静脉血栓形成、病理妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）、血小板减少等。其病理机制与抗磷脂抗体抗原复合物造成的凝血功能紊乱、血栓形成和免疫损伤有关，生化指标显示抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPLs）持续阳性。可单独存在，称为原发性APS；或继发于其他自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），称为继发性APS；罕见类型为灾难性APS，表现为短期内出现进行性广泛血栓形成，造成多器官衰竭甚至死亡。APS的发病率文献报道不一，目前估计在普通人群中发病率约（2~5）/100000，患病率约为5/10 000。但在1%~5%健康妇女人群中可探测到aPLs阳性。40%的SLE患者可合并aPLs阳性。

在aPLs持续阳性的情况下，以病理妊娠为主要临床表现，伴或不伴血栓形成者可诊断为产科抗磷脂抗体综合征（obstetric antiphospholipid antibodies，OAPS）。OAPS患者可表现为受孕困难、不孕、复发性流产和反复的妊娠丢失。孕中晚期因胎盘功能减退易出现胎儿生长受限和重度子痫前期等并发症，母胎预后不良。同时妊娠期特有的生理性高凝状态可加重APS患者原有的凝血紊乱状态。

综上，APS患者的妊娠期处理以减少妊娠丢失、改善患者症状和围产儿预后为目的，孕早期以抗凝治疗为主，必要时联合免疫抑制治疗提高受孕率；孕期维持抗凝治疗，加强高危监测随访；产褥期应预防产后出血和血栓形成。

aPLs是一组针对各种带有负电荷的磷脂及其结合蛋白成分而产生的自身抗体，目前已发现的aPLs有20余种，主要有抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）、抗β₂-糖蛋白1抗体（anti-β2 glucoprotein 1 antibody，aβ₂-GP1）和狼疮抗凝物（lupus anticoagulation，LA），及抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酰肌醇抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰酸抗体等，其中aCL、aβ₂-GP1和LA与临床相关性密切。APS的主要病理表现如下：

1.凝血系统紊乱

磷脂结合蛋白主要有β₂-糖蛋白-1（β₂GP1）、凝血酶原、蛋白C、胎盘膜联蛋白以及血小板和内皮细胞抗原，其中β₂GP1又被称为载脂蛋白H（apolipoprotein H，ApoH），其分子结构中有5个重复序列片段，第5重复序列区域存在磷脂结合位点，因此β₂GP1与磷脂的结合促成aPLs的产生。目前认为，β₂GP1与磷脂形成的复合物具有抑制凝血因子尤其抑制凝血酶原活性的作用，进而导致凝血系统紊乱。

2.血管内血栓形成

aPLs通过与血管内皮细胞磷脂结合，使血管内皮受损，基底膜胶原暴露，触发内源性凝血系统；受损后的内皮细胞前列环素（PGI2）和纤溶激活物质减少，促凝物质如（TXA2）等相对增加，干扰体内抗凝功能；aPLs通过作用于血小板活化因子，引起血小板聚集、活化，并释放TXA2进一步促使血小板聚集和收缩。在以上因素的综合作用下进一步加重凝血系统紊乱，导致全身血管内血栓形成，引发临床症状。另外，aPLs与膜联蛋白家族的膜联蛋白Ⅱ（annexin Ⅱ，A2）的相互作用加速抗β₂-GP1对内皮细胞的活化，与膜联蛋白Ⅴ（annexin Ⅴ，A5）结合抑制后者在胎盘局部的抗血栓作用。

3.胎盘局部免疫损伤反应

近来研究证据表明，APS患者复发流产、妊娠结局不良与胎盘补体活化、肿瘤坏死因子（TNF-α）损伤、膜联蛋白的相互作用和趋化因子诱饵受体作用有关。Girardi等的研究推测APLS优先针对靶组织蜕膜和胎盘，通过经典途径活化补体，导致其活化产物（C3a、C5a）产生，效应细胞媒介物的活化，包括TNF-α，募集炎症细胞加速局部补体旁路激活途径，提高补体C3活化和沉积，产生更多的C3a、C5a，最终由于连锁性的炎症反应和损伤扩大导致胎盘血栓、组织缺氧。除此之外，TNF-α是一个联系补体活化和致病性aPLs对胎儿损伤的中介，针对蜕膜组织的aPLs会导致蜕膜和全身性的TNF-α水平迅速增加；aPLs的作用下导致炎性CC族趋化因子水平增高，增加中性粒细胞渗入胎盘，导致流产率增加。以上机制与APS患者反复不孕、流产相关，并为APS的免疫抑制治疗提供了理论依据。

血栓形成是APS最有代表性的症状之一，表现为多部位、反复动、静脉栓塞。下肢深部静脉血栓相对常见，其次包括肾、视网膜、下腔静脉。肢端缺血性坏死、缺血性骨坏死、下肢动脉血栓、心肌梗死也有报道。

血液系统常表现为血小板减少和溶血性贫血，其症状可轻可重，多为急性发作和周期性发作，也可以提前于其他临床征象多年出现。

另外，APS患者还可见精神行为异常，与脑内血栓形成以及aPLs与脑磷脂发生交叉反应而造成脑组织弥漫性损伤有关。皮肤损害最具特征性的损害为非特异性网状青斑。一些非典型的临床表现包括：肺部的常见损害有肺动脉高压；心脏受累最常见的是瓣膜病，并可伴发心肌病；肾脏损害在原发APS主要表现为高血压，且常为重度高血压，甚至出现恶性高血压，并可能出现肾功能不全、蛋白尿、血尿、微血管性贫血。

更多的育龄期APS女性患者以反复流产、死胎不良生产史为主要临床表现或最初表现。

APS患者的治疗目的是预防妊娠丢失、子痫前期、早产等病理妊娠，同时避免或减少妊娠期血栓形成的发生率，妊娠期应采用个体化的动态监测及治疗方案。

1.妊娠监测

（1）母亲监测：APS常伴血小板减少或者血栓形成导致深静脉血栓，部分脏器或组织的动静脉血栓形成早期即可有临床表现，如下肢深静脉血栓可表现为患侧肢体肿胀、青紫、皮温下降等不适。

（2）胎儿监测：妊娠早期超声核准孕周，监测孕囊周边是否有绒毛膜板下出血，妊娠中晚期定期超声评估胎儿生长发育情况，具体包括：胎儿生长径线，羊水量，子宫动脉血流和脐动脉血流。同时加强胎心监护，评估胎儿宫内情况。

（3）实验室检查：①aPLs的监测：妊娠期aPLs会相对非妊娠期降低，因此对于妊娠前确诊APS的患者，aPLs滴度的变化尚不建议作为药物治疗方案调整的依据；②其他抗体的监测：对于继发于SLE或干燥综合征等其他免疫疾病的患者而言，应同时对原发病的抗体筛查，例如对于抗Ro/SSA或La/SSB抗体阳性的继发性的APS患者而言，胎儿循环系统的建立可能会受到影响，因此建议针对此类患者进行胎儿心超筛查；③凝血功能：妊娠期妇女属于高凝状态，而APS将会加重此种高凝状态引发血栓事件，对APS患者妊娠期应注重凝血功能测定，避免血栓形成；④其他检查：定期监测血常规、肝肾功能等有助于鉴别OAPS引发的产科并发症或其他妊娠合并症。

2.治疗

对于APS的患者，应遵从差异化、个体化治疗。针对OAPS的患者，建议结合患者病史、流产史、临床表现及实验室检查制订抗凝方案。

（1）抗凝治疗药物：目前针对APS的抗凝中阿司匹林适用于具有高风险抗磷脂抗体谱，伴/不伴妊娠合并（并发症）患者的预防治疗；适用于既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产的患者预防治疗。在孕前开始服用阿司匹林或者一旦妊娠即开始服用，一般仍主张给予50~100mg/d以内的小剂量阿司匹林治疗，能有效改善妊娠预后。建议OAPS患者整个妊娠期持续使用小剂量的阿司匹林，治疗期间每2~4周复查血小板计数、血小板聚集，以调整用药剂量，避免过度治疗或者治疗不足。除此之外，建议在抗血小板聚集的基础治疗上根据个体病情联合低分子量肝素抗凝治疗或加用免疫抑制剂治疗，活产率达95%。对于反复流产的APS患者，建议产后持续小剂量阿司匹林或者低分子量肝素预防远期血栓形成。

近年有荟萃分析对多份大样本回顾性临床研究资料统计显示，与单用阿司匹林对照组相比较，肝素联合小剂量阿司匹林能更有效提高aPLS阳性伴妊娠头3个月反复流产者的新生儿存活率。因此，低分子量肝素（LMWH）联合小剂量阿司匹林疗法是目前推荐治疗APS的方法，尤其适用于既往有妊娠10周以内流产病史≥3次或有10周后流产病史患者。肝素不仅阻断于凝血过程的多个环节，更能阻断aPLS诱导的针对蜕膜的补体活化。除抗凝作用外，LMWH还具有广泛的抗炎及免疫调节特性，在APS患者中对于预防妊娠丢失的意义更大。目前多使用新型的LMWH，较普通肝素抗血小板、诱发出血的副作用大为减弱，生物利用度高达98%，量效关系明确，抗凝效果易于预测。LMWH的预防剂量：依诺肝素，4 000U，每天1次，皮下注射；达肝素5 000U，每天1次，皮下注射；那屈肝素，2 850U，每天1次，皮下注射。治疗剂量：依诺肝素或那屈肝素，100U/kg，每12小时1次，皮下注射；达肝素，200U/kg，每天1次，皮下注射，或100U/kg，每12小时1次，皮下注射。若既往有血栓形成史，以预防剂量LMWH应用于整个妊娠期，若本次妊娠新发血栓栓塞性疾病者，以治疗剂量LMWH应用于整个妊娠期。抗凝治疗过程中应注意监测出凝血时间、D-二聚体及血小板数，观察其下降趋势并及时调整用药剂量。同时在长期使用LMWH的过程中应当定期检测肝功能，警惕LMWH引发的药物性肝损。

停药时机：对于无血栓病史的女性，孕36周后可停用阿司匹林。建议阴道试产的OAPS患者于孕37~38周停用阿司匹林，剖宫产终止妊娠的OAPS患者于术前7天停用阿司匹林。为保证分娩及麻醉安全，LMWH预防剂量应在分娩前12~24小时停药，而治疗剂量应在分娩前24小时停药。由于产后前3个月发生血栓的风险极大，产后应预防剂量LMWH抗凝至少6周，存在血栓形成史的患者可持续至6~12周，后根据个体化情况制订抗凝方案，避免血栓形成。部分患者孕期需要接收介入性产前诊断，考虑介入安全性，降低出血风险，建议在穿刺前3天停用阿司匹林、至少12小时停用LMWH，穿刺后6~12小时恢复LMWH、24小时恢复阿司匹林。

（2）抑制免疫反应：①羟氯喹：该类药物具有抗炎、免疫调节等特性，可降低LA活性、aPLs抗体及抗血小板聚集作用，因此建议OAPS患者，尤其是继发性APS的患者，排除禁忌，每天200~400mg口服，调节免疫功能。②糖皮质激素与免疫抑制剂不作为常规治疗，只有在出现严重血小板减少、溶血性贫血，或不宜使用抗凝药物时才考虑使用，有时甚至需大剂量激素冲击及血浆置换来控制症状。适用于aPLs滴度高、持续阳性、无高凝状态或有出血倾向的难治性OAPS患者。治疗方案采用小剂量泼尼松5~10mg/d，但不作为一线用药。③静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：广泛应用于炎症或自身免疫性疾病的治疗，其作用机制包括参与调节Fc受体表达，干预补体活化和细胞因子网络，影响T和B细胞的分化及功能。近年来，国外有报道少数病例采用大剂量免疫球蛋白注射疗法治疗APS，用于反复有不良孕产史或肝素治疗后仍有反复流产者。目前国内外指南没有明确用药剂量和时间，有不同的用法，通常是IVIG 20g/d，1个月一疗程，每疗程连用3~5天，反复应用直到孕28~32周或足月。IVIG可单独使用，也有学者推荐可与阿司匹林或肝素联合治疗，但其疗效有待进一步观察，且有价格昂贵和血源性感染可能的缺点，目前还没有在临床上得到广泛使用，仅慎用于肝素联合阿司匹林治疗仍无效的APS患者。

（3）其他治疗：中西医结合疗法采用清热利湿、养血活血的中药辅助治疗。丹参主要成分为丹参酮，可起到活血化瘀的作用，对改善血脂代谢、凝血系统的失衡有较好的效果，且孕期应用中未发现有头痛、药物性流产、胎儿畸形等，安全性相对较高。黄芪为重要的补气类药物，近来研究显示黄芪多糖对免疫系统、机体代谢、血液系统等均有重要影响，有动物实验显示高剂量黄芪多糖可明显抑制小鼠多种抗磷脂抗体的生成，提示可能在APS患者妊娠期有应用价值。

其他靶向治疗还有如白介素3（IL-3）疗法、TNF-α抑制剂、TXA2受体拮抗剂、多巴胺受体兴奋剂、抗CD4受体，以上国外有动物实验报道成功。血浆置换为机械清除血中的aPLS。该疗法一般只在前述疗法疗效不佳时配合使用，其安全、有效、不良反应还待进一步的临床实践。

3.终止妊娠的方式及时机

OAPS并非剖宫产指征，若无严重产科并发症/合并症，胎儿生长发育良好可阴道分娩，但考虑到APS存在高凝和微血栓的风险可能影响胎盘灌注，产时要严密监测胎心和羊水等状况，以便及时发现胎儿窘迫，及时终止妊娠。若孕34周前出现严重的产科并发症或胎儿生长发育不良，风湿科医生、产科医生及新生儿医生联合管理，根据母胎情况决定是否在促胎肺成熟后剖宫产终止妊娠；若在孕34周后出现严重的产科并发症或胎盘功能不良危及母胎安全，应尽快剖宫产终止妊娠，保证良好的母胎结局。