英文名称 ：pregnancy complicating myasthenia gravis

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）主要是乙酰胆碱受体抗体（Ach R-Ab）介导的、细胞免疫依赖的、补体参与的一种神经-肌肉接头处传导障碍的自身免疫性疾病，病变主要累及神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体。本病的临床特征为部分或全身骨骼肌易于疲劳，呈波动性肌无力，常具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。

1.病人体内产生的乙酰胆碱受体抗体，在补体参与下与乙酰胆碱受体发生应答，使80%的肌肉乙酰胆碱受体达到饱和，经由补体介导的细胞膜溶解作用使乙酰胆碱受体大量破坏，导致突触后膜传导障碍而产生肌无力。在80%～90%重症肌无力病人外周血中可检测到乙酰胆碱受体特异性抗体，对诊断本病有特征性意义。重症肌无力病人中，胸腺几乎都有异常，10%～15%重症肌无力病人合并胸腺瘤，约70%病人有胸腺肥大，淋巴滤泡增生。

2.遗传易感性，MG可分为两个亚型：具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多为女性，20～30岁起病，合并胸腺增生，ACh R-Ab检出率较低，服用抗胆碱酯酶药疗效差，早期胸腺摘除效果较好；具有HLA-A2、A3的MG病人多为男性，40～50岁发病，多合并胸腺瘤，ACh R-Ab检出率较高，皮质类固醇激素疗效好。

3.MG病人外周血单个核细胞（MNC）肾上腺糖皮质激素受体减少，血浆皮质醇水平正常，动物实验提示肾上腺糖皮质激素受体减少易促发MG。

4.MG骨骼肌改变分为凝血性坏死、淋巴溢出及炎性纤维变性三个阶段。8%～20%的MG病人发生肌萎缩，神经-肌肉接头处的突触后膜皱褶丧失或减少，乙酰胆碱受体（AchR）数目减少，受体部位存在抗AchR抗体，且突触后膜上有IgG和C3复合物的沉积，突触间隙加宽。约60%的MG病人发生胸腺淋巴样增生（lymphoid hyperplasia），10%～15%的MG病人合并胸腺瘤。

本病在一般人群中发病率为（8～20）/10万，患病率为50/10万。MG是少见病，好发于育龄期妇女，妊娠合并MG的发生率为0.023%～0.073%。

主要的发病机制是有遗传背景的特定人群在病毒感染的影响下，产生抗乙酰胆碱受体的自身抗体，加速了乙酰胆碱受体的降解和在突触部位的重吸收，阻断了乙酰胆碱与其受体的结合，同时也可通过补体激活途径破坏储存于突触前膜内的乙酰胆碱，从而引起突触后膜上乙酰胆碱去极化反应的减少。其病因大致有获得性自身免疫、新生儿短暂性母体抗乙酰胆碱受体抗体被动传递、药物诱导和先天性肌无力综合征。孕期生理负担的加重、劳累、情绪变化及感染是病情加重的常见原因。支气管肺感染、误吸和其他因素包括败血症、外科手术、免疫调节剂治疗的骤然减少、皮质类固醇的初始治疗、可加重肌无力病情的药物使用、妊娠等甚至可诱发肌无力危象的发生，严重者危及生命。

1.传统的分型

分为眼肌型、延髓肌型和全身型。

（1）眼肌型：临床特征是受累骨骼肌肉呈病态疲劳，晨轻晚重，后期可处于不全瘫痪状态。眼外肌最常累及，为早期症状：轻者睁眼无力，眼睑下垂，呈不对称性分布。眼球运动受限，出现斜视和复视，重者眼球固定不动。

（2）延髓型（或球型）：面肌、舌肌、咀嚼肌及咽喉肌亦易受累。

（3）全身型：颈肌、躯干及四肢肌也可罹病，重症可因呼吸肌麻痹继发吸入性肺炎导致死亡。偶尔心肌受累可突然死亡，平滑肌和膀胱括约肌一般不受累。本病病程稽延，其间可缓解、复发或恶化。感冒、腹泻、激动、过劳及月经、分娩或手术等常使病情加重，甚至出现危象危及生命。奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、青霉胺、普萘洛尔、苯妥英、锂盐、四环素及氨基糖苷类抗生素可加重症状，避免使用。

2.Osserman分型

• Ⅰ型：眼肌型，单纯眼外肌受累。肾上腺皮质激素治疗有效，预后好。

• Ⅱ型：全身型，累及一组以上延髓支配的肌群，累及颈、项、背部及四肢躯干肌肉群。

• ⅡA型：轻度全身型，进展缓慢，无危象，无胸闷或呼吸困难等症状。对药物反应好，预后较好。

• ⅡB型：中度全身型，骨骼肌和延髓肌严重受累，感觉胸闷，呼吸不畅。无危象，药物敏感欠佳。

• Ⅲ型：重症急进型，症状危重，进展迅速，胸腺瘤高发。可发生危象，药效差，常需气管切开或辅助呼吸，死亡率高。

• Ⅳ型：迟发重症型，从Ⅰ型发展为ⅡA、ⅡB型，经2年以上进展期，逐渐发展而来。药物治疗差，预后差。

• Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年出现肌肉萎缩，生活不能自理，吞咽困难，食物误入气管而由鼻孔呛出。口齿不清或伴有胸闷气急。病程反复2年以上，常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。危象是指肌无力突然加重，特别是呼吸肌（包括膈肌、肋间肌）以及咽喉肌的严重无力，导致呼吸困难，喉头与气管分泌物增多而无法排出，需排痰或人工呼吸。伴有胸腺瘤者更易发生危象。

3.其他类型

（1）新生儿MG：约12%MG母亲的新生儿有吸吮困难、哭声无力、肢体瘫痪，特别是呼吸功能不全的典型症状。症状出现在生后48小时内，可持续数日至数周，症状进行性改善，直至完全消失。母亲、患儿都能发现Ach R-Ab，症状随抗体滴度降低而消失。血浆置换可用于治疗严重呼吸功能不全患儿，呼吸机支持和营养也是治疗的关键。

（2）先天性MG：少见，但症状严重。通常在新生儿期无症状，婴儿期主要症状是眼肌麻痹、肢体无力亦明显，有家族性病史。AchR-Ab阴性，但重复电刺激反应阳性。

（3）药源性MG：可发生在用青霉胺治疗类风湿关节炎、硬皮病、肝豆状核变性的病人。临床症状和AchR-Ab滴度与成人型MG相似，停药后症状消失。

受累肌群的疲劳试验，腾喜龙实验，眼眶冰试验，anti- AchR抗体检查，电生理检查、CT或MRI等有利于疾病诊断。

目前未见MG妊娠禁忌证报道，但最好在病情稳定、维持最低药物治疗量后再妊娠，服用免疫抑制剂病人最好暂不妊娠。对于已妊娠重症者在内科治疗的同时，应考虑终止妊娠。MG妊娠应加强产前监护及早期治疗，孕期要定期查Ach R-Ab滴度，注意在应激状态如流产、分娩、产褥期可诱发症状加重，应适当调整药物用量。

1.抗胆碱酯酶药物

降低胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，但大多数病人用药后仅起暂时性或不稳定的症状改善。常用药物有新斯的明，15～45mg，4～6次/d，口服；溴吡斯的明（吡斯的明，吡啶斯的明），60～150mg，每3～6小时1次，口服。大剂量的抗胆碱酯酶药物会引起毒蕈碱样副作用，如腹部痉挛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐、流涎、流泪等。药物更大量时，反致肌肉无力，甚至致死性呼吸衰竭。为对抗新斯的明的毒蕈碱样副作用，可同时口服阿托品。妊娠期MG推荐的吡啶斯的明每日剂量为低于10mg/kg。吡啶斯的明对胎儿的影响呈剂量依赖性，妊娠期间每日低于600mg是安全的。

2.皮质激素

皮质激素治疗对大多数病人均有改善，尤其青春期及年轻妇女更为有效。1～7周内症状开始改善，很多病人症状消失而不需用抗胆碱酯酶药物。1/3～1/2肌无力病人需长期服用泼尼松治疗来控制症状。泼尼松每天40～60mg口服，2周后应用维持量。停用皮质激素可使肌无力症状加重，故孕期应使用控制疾病的最小剂量，预防病情的加重。

3.胸腺切除术

凡胸腺瘤病人均应做胸腺切除术。而非胸腺瘤肌无力者，年轻，全身肌无力，抗胆碱酯酶药物反应不满意者可用胸腺切除术。约有半数的病人，在术后数月至1～2年才有症状的改善。孕早期行胸腺切除术不发生并发症，但一般认为手术应在分娩后进行为妥。文献报道，孕妇未做过胸腺切除术者临床病情加重的发生率较高，而做过手术切除者病情过程较为稳定。

4.血浆交换法

这种治疗法仅使病情暂时性缓解以及高昂的费用，故一般应用限制在危急病例，例如依赖呼吸机病人、病情加重以及药物治疗无效病人中使用。妊娠期使用血浆交换法相当安全，一般每周1次，每次2000～3000ml，5～7次为1个疗程。在交换血浆前12小时停用胆碱酯酶抑制剂，以免发生胆碱能的症状。

5.免疫抑制剂硫唑嘌呤（azathioprine）

曾广泛用于重症肌无力的治疗。用药后6～12周症状开始改善，6～15个月后达到最大的缓解。孕鼠应用硫唑嘌呤10mg/（kg·d）引起胎盘及胚胎的严重损害。故此法常用于非妊娠期。

6.产科处理

（1）孕前

①所有可能妊娠的青年和成年女性MG病人应该在成人神经科进行孕前咨询。条件具备时，应该让妊娠前护理方面的专业护士参加。理想情况下，女性MG病人均应该做好妊娠的准备，在孕前均应该由神经科医生诊查并对其提出合理的治疗建议。应该对各种疗法在妊娠期的安全性提出建议，明确提出在妊娠期不要停用安全的免疫抑制剂或溴吡斯的明。如果计划近期怀孕，就应该避免开始使用有致畸性的药物（如甲氨蝶呤和霉酚酸酯）。如果不能避免使用这些药物，需要明确指出其风险并做好有效的避孕。②如果有适应证且适合，应在计划怀孕前切除胸腺。③在怀孕前要检查甲状腺功能和甲状腺自身抗体，以保证怀孕时甲状腺功能正常。

（2）妊娠后定期产前检查，加强监护

由于抗ACh R的抗体可通过胎盘影响胎儿，故孕32周后，每周做NST及B超、生物物理评分以监护胎儿。

（3）预防感染

是防止MG孕妇病情加重的关键。

（4）分娩期监护

产妇临产后应加强监护，仔细观察有无呼吸不全症状及缺氧。产程中抗胆碱酯酶药物应胃肠外给药，因口服不能预估胃肠道药物吸收及排空的时间。

（5）剖宫产问题

重症肌无力不是剖宫产的指征，但有产科指征时应及时采取剖宫产术。分娩期的生理性应激亦加重了重症肌无力的病情，产妇更易疲劳与无力。由于子宫平滑肌不是靠乙酰胆碱机制，故宫缩常常不受影响。无产科指征，可阴道分娩，重症肌无力不影响第一产程，主要影响在于第二产程，因产妇腹肌和肛提肌无力，不能用腹压和协助胎头回转而致第二产程延长，往往需手术助产。若孕妇MG病情恶化出现危象，危象控制后亦应终止妊娠。由于产科手术应激、麻醉以及手术后切口痛而限制膈肌移动，影响肺呼吸功能和支气管分泌物的排出，故MG产妇术后应安置在重点监护病室加强观察，防止MG危象的发生。

（6）产后

应该鼓励病人母乳喂养，母亲服用泼尼松龙、硫唑嘌呤或溴吡斯的明时并不是母乳喂养的禁忌。病人需要知道在产后可能病情加重，尤其是手术后和产后感染时。建议病人一旦感到产后MG症状加重立即找神经科医生团队就诊。对于婴儿：①建议在产后对所有MG女性产下的婴儿进行一段时间观察，重点在于发现提示。新生儿短暂MG（TNMG）的症状和体征，尤其是球麻痹和呼吸肌受累。因为TNMG可在产后数小时到数天才发生，因此建议至少住院观察2天。MuSK抗体阳性的MG病人产下的婴儿如果发生TNMG，其症状出现更早且更严重，因此对这样的婴儿要更加密切观察。②对TNMG的治疗主要是支持性的，处理喂养困难和提供通气支持。除了使用胆碱酯酶抑制剂，在严重受累的婴儿应该给予静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。血浆置换只适于非常严重的患儿。③尽管TNMG是暂时性的，但一些伴有母亲抗胎儿型乙酰胆碱受体（AChR）亚单位抗体的患儿可能发生伴有腭咽闭合不全的肌病。④在缺乏母亲MG病史的婴儿出现肌无力症状时，神经电生理检查是最有价值的筛查方法，应该由有经验的医生完成。通常在考虑新生儿肌无力或先天性肌无力综合征时进行神经电生理检查。

7.药物与MG的关系

重症肌无力病人对镇静、麻醉和安定药物特别敏感，故对这些药物的剂量和反应应仔细核对，安全给药。对妊娠期高血压疾病病人避免应用硫酸镁，因硫酸镁降低运动神经末梢传递介质的释放，降低终板部乙酰胆碱的去极化作用，抑制了肌肉纤维膜的兴奋性。文献报道有些病人应用了硫酸镁促使发生MG危象。重症肌无力孕妇妊娠期高血压疾病时，应用肼屈嗪控制血压升高是安全和有效的。此外，β-肾上腺素能药物如利托君（ritodrine）以及普萘洛尔（心得安）等也应避免使用。

8.MG危象及处理

妊娠期及分娩期的应激、手术、严重妊娠期高血压疾病、感染、产后出血、用药不当或停服抗胆碱酯酶药物等均可诱发危象。最主要的治疗是保持呼吸道通畅。应尽早气管切开，放置鼻饲导管和辅助人工呼吸。来不及气管切开可先行气管插管。同时给予大剂量皮质激素，泼尼松100～200mg隔天凌晨顿服，或地塞米松10～15mg，静脉推注。并应选择适当的抗生素预防并发感染。还可血浆交换法降低抗AChR抗体的滴度，血浆交换法每天或隔天重复，直到危象得到控制。病人肌力恢复后，再开始应用抗胆碱酯酶药物。对于急性胆碱能的危象，由于是口服抗胆碱酯酶药物过量而发生的严重毒蕈碱样副作用产生的胃肠道症状、肌无力和呼吸衰竭。治疗主要是支持疗法，停用抗胆碱酯酶药物，并进行人工辅助呼吸。