真性红细胞增多症（plycythemia vera，PV）是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPNs）。该疾病主要表现为外周血血细胞比容增加，血液黏稠度增高，常伴有白细胞和血小板增高、脾大，病程中可出现血栓和出血等并发症。随着女性生育年龄的推迟及诊断技术的发展，目前文献报道PV在生育期女性中的发生率有所增高，20~34岁女性的发病率约为0.04/10万，而35~39岁女性的发病率升至0.25/10万。妊娠合并PV很少见，文献报道显示妊娠过程中可因过高的血细胞比容和血小板计数及血栓形成而造成母儿严重并发症，甚至孕产妇死亡。孕期积极干预治疗有助于改善母儿不良结局。

近期研究认为特异性基因突变，包括JAK2V617F和JAK2外显子12突变导致非红细胞生成素依赖的JAK2-STAT信号通路的活化是PV发病机制的核心。JAK2为细胞内激酶，在细胞因子的信号转导中起重要作用。正常情况下，促红细胞生成素、血小板生成素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等造血因子与其受体结合后激活JAK2，活化的JAK2可引起下游信号转导及转录因子的激活。研究发现约95%PV患者体内存在JAK2V617F突变，该突变可导致JAK2的结构异常，异常的JAK2在不依赖造血因子的情况下持续活化，引起下游信号转导和转录因子的活化，促进红系、巨核细胞系及粒系祖细胞增殖，导致红细胞、血小板及粒细胞计数增高。此外，约3%PV患者存在JAK2外显子12基因突变，该突变主要存在于JAK2V617F突变呈阴性的患者中。JAK2外显子12基因突变主要引起PV患者骨髓红细胞系造血异常，造成患者体内红细胞数量增多。PV患者体内红细胞数量增多，血液呈高黏滞状态，使红细胞更易黏附于血管内皮，造成内皮功能损伤，导致血栓形成。

PV并不是妊娠禁忌证，通过必要的孕前咨询、高危因素识别、加强孕期保健及管理，在积极的干预治疗下有望获得较好的妊娠结局。

1.孕前咨询

孕前应在血液科及产科接受相关咨询，通过相关检查评估原发病控制的程度、脏器功能是否受损、是否存在高危因素以及是否需要继续服用药物治疗。如果病情控制良好，孕前应停止使用有致畸作用的降细胞类药物，包括：阿那格雷、羟基脲、白消安、哌泊溴烷等至少3个月。为更好评估妊娠期血栓性并发症的发生风险，推荐患者进行血栓形成倾向的筛查，包括：抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、Ⅴ因子基因突变、凝血酶原基因突变、蛋白S、蛋白C和抗凝血酶等。

2.病情监测

根据病情程度每2~4周进行外周血常规检查，关注血细胞比容和血小板计数，血细胞比容应控制在<45%，血小板计数<1 000×10⁹ /L。根据是否具有血栓形成的高危因素（如既往血栓病史、Ⅴ因子基因突变、狼疮抗凝物阳性等），定期监测下肢静脉血管彩超、D-二聚体，注意血压、肝肾功能、尿常规监测。

3.孕期治疗

非孕期一线治疗包括对症治疗及口服小剂量阿司匹林、静脉放血疗法、使用羟基脲或干扰素α降细胞治疗等。综合文献及相关指南意见，对于无用药禁忌证的所有PV孕妇，推荐整个孕期使用低剂量阿司匹林进行抗血小板治疗，具有高危因素者加用低分子量肝素（LWMH）抗凝治疗和/或通过静脉放血疗法和/或降细胞药物控制血细胞比容。

（1）阿司匹林

推荐使用低剂量阿司匹林（50~100mg/d）预防血栓形成；有出血倾向者应谨慎使用。血小板计数超过1 000×10⁹ /L者出血风险增加，且患者可能合并获得性血管性血友病，使用阿司匹林会进一步增加出血的风险，可考虑选用干扰素α控制血小板水平。产前2周应停用阿司匹林，改用LMWH（依诺肝素40mg/d或达肝素钠5 000U/d）进行替代治疗。

（2）低分子量肝素（LWMH）

LMWH使用剂量应根据患者体重、肾功能和既往病史进行调整，推荐预防剂量为依诺肝素40mg/d或达肝素钠5 000U/d。体重和肾功能正常、具有高危因素的患者应当在妊娠确诊时即开始使用LMWH治疗：既往出现过静脉血栓或胎儿并发症的患者，推荐剂量为依诺肝素40mg或达肝素钠5 000U每天1次，在孕16~20周时剂量增加至每天2次；既往有过因PV导致的动脉血栓病史或当前有血栓形成时，推荐剂量为依诺肝素40mg或达肝素钠5 000U每天2次。

（3）静脉放血疗法

可作为非孕期PV患者血细胞比容过高或出现血液黏滞度过高表现时的紧急治疗，也可作为不具有高危因素患者控制血细胞比容的长期治疗。文献报道非妊娠期开始治疗阶段时，每2~4天静脉放血400~500ml，血细胞比容降至<45%或稍高于45%后可延长放血间隔时间，维持血细胞比容<45%。治疗过程中不推荐补铁，因补铁可能导致血细胞比容升高而增加血栓发生风险。目前尚没有针对妊娠期放血治疗的具体推荐方案，可参考上述方案进行治疗，控制血细胞比容<45%。

（4）降细胞药物

羟基脲为核糖核苷酸还原酶抑制剂，可通过抑制DNA的合成而减少红细胞生成，发挥降细胞作用。羟基脲可以通过胎盘，动物实验中证实羟基脲具有胚胎毒性。关于人类孕期使用羟基脲的相关研究尚不能证实其安全性，建议妊娠期应避免使用。干扰素α对于骨髓增殖性肿瘤的作用机制尚未阐明，研究认为其对髓系祖细胞，尤其是红系祖细胞具有直接促凋亡的作用，对于干细胞的增殖具有直接抑制的作用。2011年欧洲白血病专家共识认为骨髓增殖性疾病患者在妊娠期使用干扰素α进行降细胞治疗是安全的。目前文献建议当患者出现以下情况时需要考虑加用干扰素α进行降细胞治疗：①在阿司匹林联合LMWH治疗的情况下仍然出现并发症。②在采用静脉放血疗法的情况下血细胞比容仍>45%。③血小板计数>1000×10⁹ /L。④既往出现过严重血栓或需要输血治疗的严重出血。⑤目前存在血栓或近6个月内有血栓形成。2016年国内真性红细胞增多症诊断与治疗专家共识认为约70%非妊娠期患者可通过干扰素（9~25）×10⁶U/周（分3次皮下注射）的治疗方案有效控制红细胞的生成，20%的患者可获得部分缓解，为孕期使用干扰素α的剂量提供了参考。

4.母儿并发症监测

孕期在进行常规产前检查的同时，需关注PV患者妊娠相关母儿并发症的发生及预防，主要包括子痫前期、肺栓塞以及胎盘功能不良导致胎儿生长受限、胎死宫内等并发症。在妊娠各阶段均需加强体重管理，加强对血压、尿蛋白的监测及母体栓塞性疾病的预防及监测。口服小剂量阿司匹林在治疗原发病的同时对预防子痫前期的发生具有一定作用。具有妊娠高危因素的患者可联合LMWH预防栓塞性疾病的发生，同时可改善血管内皮功能和胎盘功能。有研究认为在妊娠20周、24周子宫动脉超声可显示子宫动脉是否处于高阻力状态或子宫动脉是否具有双侧切迹，可反映胎盘功能或滋养层细胞迁移情况，推荐在妊娠20周、24周行子宫动脉超声检查，通过平均搏动指数来评估胎盘功能，若指数>1.4提示胎盘功能不良，此时应增加胎儿生长监测频率，同时考虑加用LMWH和干扰素α治疗，对于已经接受LMWH治疗的患者可考虑增加用药剂量。

5.围分娩期处理

关于分娩时机及方式，文献总的观点认为对于孕期无并发症者可以妊娠至足月，若出现母儿相关并发症则需要根据病情及程度决定分娩时机及方式。PV本身不是剖宫产的指征，经评估后若患者无经阴道分娩的禁忌证可以选择经阴道分娩。PV本身也不是硬膜外或脊髓麻醉的禁忌证，可以实施分娩期疼痛管理。对于经阴道分娩的产妇，若孕期接受LMWH治疗，应在分娩开始前12~24小时停用。产后至少在硬膜外导管移除4小时后给予LMWH治疗。对于剖宫产分娩的产妇应在手术前1天，最好在术前12小时使用一次预防剂量LMWH。目前文献报道未发现PV孕妇分娩的新生儿出现畸形及与母体疾病相关的并发症发生率增高的现象，但建议仍需按高危儿进行管理及监测。

6.产褥期管理

产褥期是形成静脉血栓的高风险时期，特别是产褥早期。若患者产后无出血或未留置硬膜外导管，应尽早使用预防剂量LMWH进行抗凝治疗，并推荐在产后6周内使用小剂量阿司匹林联合预防剂量LMWH预防血栓性事件发生，密切监测血常规，控制血细胞比容<45%。产褥期若出现反弹性血小板增多，可选用干扰素α、阿那格雷或羟基脲进行降血小板治疗，治疗期间不推荐实施母乳喂养。