英文名称 ：preterm birth

早产（preterm birth）是产科综合征之一，不仅是围产儿病死率的主要原因，也影响到婴儿和儿童期的生存和健康。存活早产儿脑瘫、智力障碍等伤残发生率较高。伴随近年某些产科合并症和并发症不断增加，产科早产率在逐年增加，特别是28周前的早产率增加。随着新生儿监护技术改进，早产儿生存率有了增加，然而其发病率与致残率未能明显改善，尤其是32周胎龄前早产儿远期神经功能障碍仍然是重要遗留问题。早期早产或极低出生体重儿出生带给社会、家庭、医学及伦理学一系列复杂问题和深远影响，成为世界性公共卫生问题。对于早产综合征各种病因探索是提供抗早产时机的关键之一。

（一）早产定义

1961年，WHO将早产定义在孕龄37周以下终止者，可能受各地围产期定义限定不同，其下限并无统一限定。在英国和其他一些欧洲国家普遍接受的早产孕周下限为23~24周，而在美国、澳大利亚、苏格兰则以20周作为下限。目前我国采用的早产定义为：发生于妊娠满28~36周⁺⁶的分娩。虽然也有人提出“新生儿出生体重≥1 000g”的标准，但伴随对于宫内生长受限的不断认识，新生儿出生体重≥1 000g不应视为早产界定标准，尤其各种原因的早期早产儿中不乏胎儿生长受限者。

（二）孕龄、出生体重与妊娠结局

孕龄与出生体重有关，都是关系早产儿近远期病死率的重要因素。胎儿成熟度与孕龄之间的关系相对于出生体重的关系更为密切，孕龄是与围生结局直接相关的主要因素。重度子痫前期医源性早产婴儿结局在一定孕周范围内与孕龄相关性胜于高血压本身对其造成的影响。石凌懿和杨孜等对重度子痫前期的医源性早产以及不同阶段自发早产的多因素回归分析也显示了分娩胎龄是影响围生结局的主要因素。

根据新生儿出生体重大小分为：低出生体重儿（low birth weight，LBW）：出生体重<2 500g；极低出生体重儿（very low birth weight，VLBW）：出生体重<1 500g；超低出生体重儿（extremely low birth weight，ELBW）：出生体重<1 000g。几乎各国都有根据孕龄和体重绘制的体重增长曲线，体重小于同孕周第10百分位数者称为小于胎龄儿。

（一）高危因素

包括：①前次早产史：再发早产风险比一般孕妇高2.5倍，前次早产孕周越早再次早产风险越高，前次早产史病因依然存在再发早产风险高；②宫颈手术史：宫颈手术、宫颈锥切、LEEP刀治疗、反复人工流产扩张宫颈等与早产有关；③子宫、宫颈畸形增加早产风险；④孕妇<17岁或>35岁，文化层次低、经济状况差或妊娠间隔短，两次妊娠间隔如控制在18~23个月早产风险相对较低；⑤孕妇体重指数<19kg/m²或孕前体重<50kg，营养状况差，工作时间>80h/周；⑥辅助生殖技术后妊娠、多胎妊娠、胎儿异常、阴道流血、羊水过多/过少者；⑦患高血压、糖尿病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、哮喘、腹部手术史、有烟酒嗜好或吸毒者；⑧患细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、衣原体感染、淋病、梅毒、尿路感染、严重病毒感染、宫腔感染；⑨妊娠16~28周宫颈缩短，妊娠28周后宫颈进行性缩短，也存在早产风险；⑩不适宜个体的过度运动；⑪反复出现规则宫缩；⑫某些中国人西方化生活方式的改变。

（二）早产与风险因素

对于早产综合征，无论是风险因素抑或病因在个体都存在异源性和异质性。2016年Ferrero DM等包含400余万病例荟萃分析显示65%左右的早产孕妇无明确高危因素，对早产综合征异质性病因探索是21世纪需要继续努力的方向。

一个多世纪以来，随着分娩动因的研究进展，对早产的发病机制有了新的认识，但其确切机制仍未阐明。

（一）感染

感染是早产的重要始动因素，这些感染包括蜕膜-羊膜炎、无症状性菌尿、细菌性阴道病、各种性传播性疾病以及全身的感染。各种炎症最终激活多种炎症通路，引起促炎因子，如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8以及G-CSF等表达增加，前列腺素释放，导致早产。动物实验中，将活的病原体或细菌内毒素放入子宫内可以诱发早产。宫颈及阴道穹窿部微生物可以产生蛋白水解酶，使局部组织及邻近胎膜抗张能力降低、胶原纤维减少、脆性增加，易引起胎膜早破。感染致早产更常见于小孕周的早产。

（二）前列腺素合成增加

人类妊娠子宫组织中的前列腺素（PG）生成部位具有严格的限制性。PGE₂主要在羊膜产生，其产量在分娩发动时增加。绒毛膜、蜕膜也可产生PGE₂。绒毛膜中存在的15-羟前列腺素脱氢酶（PGDH）被认为能及时降解自身和羊膜中生成的PG，防止PG到达蜕膜和肌层。正常分娩时刺激宫缩的PG来源于子宫蜕膜。在一些早产患者绒毛膜中PGDH活性消失，来自绒毛膜或羊膜的PG就有可能刺激子宫平滑肌收缩。

（三）促肾上腺皮质激素释放激素增加

母体紧张、胎儿窘迫以及胎盘着床异常时母体或胎儿的下丘脑-垂体-肾上腺轴异常活跃，导致胎盘及蜕膜细胞分泌促肾上腺皮质激素释放激素增加，使促肾上腺皮质激素（ACTH）、肾上腺皮质激素增加，最终导致雌激素增加，子宫对缩宫素敏感度增加而导致早产。血液循环中促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）大部分结合于高亲和力的CRH结合蛋白（CRH-BP），处于无活性状态。CRH-BP主要由肝脏和胎盘产生，通过与CRH结合阻止了胎盘CRH对母体下丘脑和子宫平滑肌的作用。在足月妊娠或早产患者中，循环中CRH-BP浓度下降，游离CRH水平升高，游离CRH浓度的骤增可能是引起分娩发动的重要因素。在早产者外周血CRH明显升高。CRH还能下调PGDH表达使PG合成增加。

（四）蜕膜出血

蜕膜出血导致局部凝血酶及抗凝血酶Ⅲ复合物增加，进一步激活局部细胞因子网络或蛋白分解酶网络导致早产，而凝血酶和其受体结合可以直接引发宫缩。局部中性粒细胞浸润易发生胎膜早破，细胞因子IL-8增加引发早产。国外和笔者的临床研究均揭示，妊娠早、中期蜕膜出血使SPB的危险性增加3倍。妊娠期蜕膜出血可使50%患者发生PPROM。伴随对于早期蜕膜出血与母胎界面免疫互作的相关研究深入，这方面的关联正在不断被揭示。

（五）子宫过度膨胀

多胎妊娠，羊水过多，子宫畸形患者妊娠期子宫扩张快于其自身的生长速度时，直接机械性激活羊膜细胞因子网络，亦可导致胎膜细胞外基质降解，胎膜抗张能力下降。胎儿纤连蛋白（fetal fibronectin，FFN）从蜕膜和绒毛膜分离处释出，成为早产的标志物。

1.按孕龄区分

多数发达国家将妊娠≥24~<32周的早产称为早期早产（very preterm birth or early preterm birth）；妊娠≥32~<37周为晚期早产；而≥20~<24周的早产则为极早期早产（extremely preterm birth）。也有将<28孕周列为极早期早产，又有将妊娠≥34~<37周看作晚期早产。

2.按发生情形区分

自行发生的早产称自发性早产（spontaneous preterm birth，SPB），病因复杂，约占所有早产的80%，又可分为胎膜完整的自发性早产和胎膜早破早产（preterm premature rupture of membrane，PPROM）即妊娠37周以前胎膜早破后临产分娩。宫颈功能不全所致的早产常归类于自发性早产。需要所谓“病因不明”自发早产中积极查找复杂病因，不查不知，这是此类抗早产新的挑战之一。

因某些疾病治疗需要终止妊娠的早产称医学指征性早产（medically indicated preterm birth）约占所有早产的20%。包括治疗妊娠并发症、合并症，由于孕妇病情救治的需要而提前终止妊娠如重度子痫前期、妊娠合并心脏病心力衰竭等，也包括挽救或放弃胎儿造成的早产如胎儿窘迫、胎儿生长受限和胎儿畸形等。严谨的医源性早产（iatrogenic prematurity）应该有别于医学指征性早产，是特指在医疗救治方面存在问题所造成的早产。

约90%有先兆早产症状的孕妇不会在7天内早产，其中75%的人将足月分娩，因此在有症状者中识别真正具有早产风险者对于选择性干预治疗十分重要。

1.经超声测量宫颈长度预测早产

目前显示在妊娠14~24周，经阴道超声测量宫颈长度（cervical length，CL）无论对有早产症状者还是有早产高危因素者，均对预测早产有一定帮助。但目前尚无循证证据支持在普通孕妇中及无症状低风险者常规筛查宫颈长度。若以CL≤25mm为界值，预测34周前分娩的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为76%、68%、20%、96%。宫颈漏斗变化并不增加预测敏感性，测量宫颈功能长度变化可以代替宫颈形态变化来预测早产。早产临产的宫颈变化与足月临产宫颈变化明显不同，宫颈管扩展从内口开始变化，进而向外口扩展，使得宫颈下段闭合功能部分逐渐变短；在纠正和去除了导致宫颈缩短因素后，宫颈功能长度会恢复。Ziliantietal曾经描述宫颈消失时的外观特征，从B超图像上看到宫颈呈现“Y”“V”“U”形态改变。但要注意，当存在“V”“U”明显宫颈形态变化时，功能闭合长度消失，已经不在临床预测时段，为处于需要更严密监测或及时处理阶段。另外，虽然经阴道超声测量方法被国外学者推崇，但随着超声仪器精密度提高以及超声医师技术提高，国内高质量经会阴超声测量宫颈仍能够获得准确数据和清晰图像。

2.宫颈/阴道后穹窿分泌物检测FFN预测早产

曾经一度被用来作为预测方法之一，因预测价值低，至今尚无足够证据支持对无症状的孕妇常规检测FFN预测早产。已经不再被推荐。

3.联合预测方法

对于早产综合征如同子痫前期综合征的预测，联合孕妇风险因素及存在的临床症状，附加超声测量CL及检测宫颈/阴道后穹窿分泌物FFN可能会有益于早产预测，这是早产预测探索方向之一。研究显示单纯宫颈长度≤25mm或者单纯FFN阳性的阳性预测值均较低，在发现其中一个指标阳性时可增加检测另一个指标会提高预测效率。对于早产综合征或者短宫颈综合征来说，预测应当从孕妇风险因素及存在的临床征象附加超声测量CL联合应用多方考虑，更符合卫生经济学原则以及抓住临床预警和干预时机。

（一）抑制宫缩治疗

1.宫缩抑制剂的作用

对于早产临产者，宫缩抑制剂能延迟分娩，完成促胎肺成熟治疗，以及为转诊到有早产儿抢救条件的单位分娩赢得时间。

2.宫缩抑制剂应用指征

宫缩抑制剂只应当用于符合上述先兆早产和早产临产诊断标准者、胎儿能存活且无继续妊娠禁忌证者。当孕龄≥34周时，一般情况下多不再推荐宫缩抑制剂应用。关于早产胎膜早破宫缩抑制剂的使用，虽有学者认为使用宫缩抑制剂增加了感染的风险，但是在早期早产或34周以下出生的新生儿发病率和死亡率主要与不成熟而不是与感染有关。因而在排除绒毛膜羊膜炎的前提下，可考虑对34周以下（也有推荐32周以下）早产胎膜早破（PPROM）患者使用宫缩抑制剂。宫缩抑制剂可以延缓分娩，通过完成胎肺促熟治疗减少呼吸窘迫综合征的发生或完成宫内转运让早产儿得到更好的救治，使围产儿间接获益，不论何种宫缩抑制剂均不能使围产儿直接获益。

3.宫缩抑制剂的选择

目前临床使用的宫缩抑制剂包括：钙通道阻滞剂、β受体激动剂、前列腺素合成酶抑制剂、缩宫素受体拮抗剂。

（1）钙通道阻滞剂

作用机制是在子宫平滑肌细胞动作电位的复极阶段，选择性地抑制钙内流，使平滑肌细胞胞质内的钙减少，从而有效地减少子宫平滑肌收缩。常用药物是硝苯地平。不良反应：母体一过性低血压、潮红、头晕、恶心等；胎儿无明显不良反应。禁忌证：左心功能不全、充血性心力衰竭、血流动力学不稳定者。给药剂量：尚无一致看法，通常首剂量为20mg，口服，90分钟后重复1次；或10~20mg口服，每20分钟1次，共3次，然后10~20mg，每6小时1次，维持48小时。用药期间可同时开放静脉通路补液，以避免低血压。

（2）β₂受体激动剂（betamimetics）

主要有 利托君（ritodrine）与特布他林（terbutaline）。前者被美国FDA批准用于早产抑制宫缩，后者已明确禁用于早产治疗。不良反应：母体不良反应较多，包括恶心、头痛、鼻塞、低钾、心动过速、胸痛、气短、高血糖、肺水肿、偶有心肌缺血等；胎儿及新生儿的不良反应包括心动过速、低血糖、低血钾、低血压、高胆红素、偶有脑室周围出血等。禁忌证：明显的心脏病、心动过速、糖尿病控制不满意、甲状腺功能亢进。用药剂量：利托君起始剂量为50~100μg/min，静脉滴注，每10分钟可增加剂量50μg/ min，至宫缩停止，最大剂量不超过350μg/ min，共48小时。用药过程中应观察心率及患者的主诉，必要时停止给药。

（3）前列腺素合成酶抑制剂

用于抑制宫缩的前列腺素合成抑制剂是吲哚美辛（非特异性环氧化酶抑制剂）。需要注意该药通过胎盘，可引起胎儿肾血流量减少和动脉导管提前关闭。在妊娠32周前给药或使用时间不超过48小时比较安全；否则应监测羊水量、动脉导管的宽度。母体副作用：恶心、胃酸反流、胃炎等。胎儿副作用：大剂量长时间给药可减少胎儿肾血流量造成羊水减少；此外可提前关闭动脉导管。禁忌证：血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃溃疡、对阿司匹林过敏的哮喘。给药方法：50mg口服或100mg阴道内或直肠给药，继以25mg每4~6小时给药1次，用药时间48小时。

（4）催产素受体拮抗剂（oxytocin-receptor antagonists）

阿托西班是一种选择性催产素受体拮抗剂，因价格昂贵，临床选择中注意卫生经济学问题。不良反应：阿托西班对母儿的副作用轻微。无明确禁忌证。剂量：负荷剂量6.75mg，静脉输注，继之300μg/min，维持3小时，接着100μg/ h，维持45小时。

（5）宫缩抑制剂给药疗程

推荐宫缩抑制剂持续应用48小时，以便完成糖皮质激素促胎肺成熟治疗或宫内转诊。对<30周的早产临产或存在先兆早产者，第一个48小时治疗后宫颈仍进一步缩短者，需要重新评估绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥等继续妊娠的禁忌证，如果无明确继续妊娠禁忌证，可更换宫缩抑制剂。不推荐对宫缩消失48小时后仍盲目维持应用宫缩抑制剂。

（二）硫酸镁

在抗早产中具有对早产儿中枢神经系统的保护作用。从1969年开始，硫酸镁作为宫缩抑制剂应用于临床。由于相对安全以及不良反应轻，硫酸镁在北美一度被用作一线宫缩抑制剂。目前认为硫酸镁无明显抑制宫缩的作用。目前的证据表明，对32周前的早产，产前使用硫酸镁可使早产儿脑瘫严重程度及发生率有所降低，有脑神经保护作用。因此，多数指南推荐建议对32周或34周前的早产临产时使用硫酸镁5g作为负荷剂量快速静脉滴注，后以1~2g/h速度维持，24小时总剂量不超过25g，作为胎儿中枢神经系统保护剂治疗。长期应用硫酸镁可引起胎儿骨骼脱钙，造成新生儿骨折。硫酸镁使用禁忌证：孕妇患肌无力、肾衰竭；不良反应包括恶心、潮热、头痛、视物模糊，严重者有呼吸、心跳抑制。应用硫酸镁过程中要注意呼吸>16次/min、尿量>25ml、膝反射存在，否则停用。镁中毒时可静脉推注钙剂解救。

（三）糖皮质激素促胎肺成熟治疗

中华医学会妇产科学分会产科学组早产诊治指南推荐对所有妊娠28~≤34周⁺⁶的早产给1个疗程的糖皮质激素促胎肺成熟治疗。对于无生存可能的胎儿不主张应用糖皮质激素；但证据表明在妊娠24周⁺⁰~<28周的早产，包括胎膜早破者，给予促胎肺成熟治疗围产儿获益。

糖皮质激素促胎肺成熟的药物包括倍他米松和地塞米松，两者效果相当，单疗程为：倍他米松12mg，肌内注射，24小时重复1次，共2次；或地塞米松5mg，肌内注射，6小时重复1次，共4次。不推荐常规重复疗程给药，如果7天前曾使用过一疗程未分娩，目前仍有34周⁺⁵前早产可能，可考虑重复一疗程，不推荐超过2个疗程以上的给药。如果早产在即，糖皮质激素使用后不足24小时，或者一个疗程不能完成即可能分娩者，糖皮质激素的使用仍然能让新生儿获益，仍建议给药。

（四）抗生素

对于胎膜完整的早产，预防性抗生素给药不能预防早产，除非分娩在即而下生殖道B族溶血性链球菌（group B streptococci，GBS）阳性，应当产时用抗生素预防感染，否则不推荐预防性应用抗生素。如果存在早产临产或早产分娩迫在眉睫，不知GBS检查状况，应在产时给予抗生素以预防新生儿早发B族溶血性链球菌感染。

对于早产胎膜早破，加强宫内感染监测，及时诊断宫内感染和及时终止妊娠。抗生素被推荐用于PPROM的患者，主要是防止上行性感染，延长孕周。对妊娠<34周⁺⁷的早产胎膜早破妇女期待治疗期间，建议采用静脉注射氨苄西林和红霉素联合使用，然后口服阿莫西林或红霉素，为期7天。红霉素不可用或不耐受的情况下，可选用阿奇霉素替代红霉素。对早产胎膜早破者，应接受产时GBS预防，而不考虑此前或早期的抗生素应用与否。

（五）早产胎膜早破的监测和处理

PPROM发生在大约3%的孕妇中，而出现在大约1/3的早产中。新生儿并发症随破膜时的孕周和出生体重增加而减少。早产胎膜早破的处理关键包括预防感染、促胎肺成熟和抗早产，降低早产相关新生儿并发症。<24孕周，全面评价母儿危险因素决定治疗，如果有绒毛膜羊膜炎、临产、胎儿宫内情况不明确时不论胎儿出生后能否存活，应当考虑引产；如果没有继续妊娠禁忌证，与孕妇及家属充分知情同意谈话，告知期待治疗与立即终止妊娠的利弊后，商定治疗方案。期待治疗适用于孕24~33周⁺⁶，排除继续妊娠禁忌证后的孕妇，卧床休息，短期应用宫缩抑制剂，使用糖皮质激素及广谱抗生素，检查GBS，监测感染指标、胎盘-胎儿情况；一旦发现绒毛膜羊膜炎则终止妊娠；用硫酸镁进行胎儿脑保护；孕34~36周⁺⁶，期待治疗不能使母儿受益，反而增加感染风险，检查GBS，鼓励即时分娩或引产。

PPROM宫内感染的监测：①母亲的监测：测体温、脉搏，每4小时1次，监测子宫体压痛有无，阴道分泌物的量及气味，定时测定血象及C反应蛋白（C-reactive protein，CRP），对于检测的间隔时间目前尚无一致意见。证明宫内感染的最直接证据是经腹羊水穿刺细菌培养，包含需氧菌、厌氧菌、支原体，但该方法很难用于持续监测，而且病原体检测的假阴性率可能较高。②胎儿状态评估：间断胎心电子监护（NST）、每天2次胎心听诊、胎动计数，间断B超监测羊水量、生物物理学评分。

宫内感染处理原则：①宫内感染一旦诊断，无论孕周大小均应当立即终止妊娠；②宫内感染一旦诊断应当立即静脉给予抗生素治疗。宫内感染处理重在及时抗感染、临床过程的监测和果断终止妊娠。

（六）分娩方式与产时产后处理

早产儿尤其<32孕周极早早产儿需要良好的新生儿救治条件，对有条件者可转到有早产儿救治能力的医院分娩。产程中加强胎心监护。分娩镇痛以硬脊膜外阻滞麻醉镇痛相对安全，不提倡常规会阴侧切，也不支持没有指征的产钳应用。对臀位特别是足先露者应根据当地助产技术和早产儿治疗条件权衡剖宫产利弊，因地制宜选择。早产儿出生后适当延长30~120秒后断脐，大约可减少50%的新生儿脑室内出血。产后注意对母儿感染监测，依据不同胎龄做好早产新生儿护理和救治。

（一）重视孕前宣教

避免低龄或高龄妊娠；两次妊娠间隔最好>6个月；避免多胎妊娠；孕前口服叶酸1年或以上；平衡营养摄入，避免体重过轻或过重妊娠；孕前完成疫苗接种，如风疹、乙肝疫苗等；戒烟酒；控制好原发病，如高血压、糖尿病、甲状腺功能异常、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；停止服用可能致畸的药物；知晓早产风险因素。

（二）孕期一般注意事项

孕早期超声检查包括确定胎龄、胎数，如果是双胎，应了解绒毛膜性，测量NT则可了解胎儿非整倍体及部分重要器官畸形的风险；第一次产检就应了解早产高危因素，针对性预防；筛查和治疗无症状性菌尿；平衡饮食，合理增加妊娠期体重；避免吸烟饮酒；避免长时间站立，避免工作时间过长；孕期运动应该因人而异。

（三）特殊孕酮的应用

预防早产的孕酮包括天然孕酮阴道栓（天然孕酮凝胶90mg /支、微粒化孕酮胶囊200mg/粒）和17α-羟孕酮甲酯（250mg /支，注射剂）。在单胎无早产史孕妇，妊娠14~24周持续CL<20mm，应用天然孕酮凝胶90mg或微粒化孕酮胶囊200mg每天1次阴道给药，可至36周，可预防部分早产，且围产儿获益。对单胎以前有早产史者，可应用17α-羟孕酮甲酯250mg每天1次肌内注射，从16~20周开始至36周。最近有研究报道，17α-羟孕酮甲酯无明显预防早产复发的作用。注意追查宫颈缩短原因及早产史者以往病因，给予对应干预和处理优于盲目的特殊孕酮应用。

（四）宫颈环扎

对有早产史/晚期流产史、单胎妊娠、无宫缩，排除继续妊娠禁忌证后，可考虑预防性宫颈环扎。目前的研究报道，此种预防性宫颈环扎与阴道用孕酮效果相当；如果无早产/晚期流产史的单胎妊娠，妊娠24周时持续CL<25mm亦可考虑宫颈环扎，尤其存在CL进行性缩短时。对于无宫缩、宫口自行扩张甚至羊膜囊已突向阴道时，紧急治疗性环扎宫颈也有效；但要排除绒毛膜羊膜炎继续妊娠的禁忌证。宫颈环扎或阴道用特殊孕酮对双胎、子宫发育异常、宫颈锥切者没有预防早产作用。实施宫颈环扎术前注意排除禁忌证，宫颈环扎围手术期预防感染。

（五）尚无证据支持的早产预防方法

尚无证据支持的早产预防方法包括：无指征性的卧床休息；服用富含ω3脂肪酸的饮食；富含蛋白质的饮食；治疗牙周病；无指征地监测子宫收缩；筛查宫颈阴道B族溶血性链球菌；筛查细菌性阴道病。