英文名称 ：recurrent spontaneous abortion

复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）指与同一性伴侣连续自然流产3次及3次以上者。近年来，大多数专家认为连续发生2次自然流产即应重视并予以评估，因为再次流产的风险与3次相近。复发性流产与偶发性流产的病因基本一致，但各种原因所占的比例有所不同，如胚胎染色体异常的发生率随着流产次数的增加而下降。复发性流产的患者应在孕前进行病因的系统筛查，根据不同病因在孕前及孕期进行对应治疗。

复发性流产的病因十分复杂，包括遗传因素、解剖异常、内分泌异常、感染因素、免疫紊乱和血栓前状态等。但除此之外，仍有接近半数的患者病因不明，临床上称之为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。现将已知可导致复发性流产的各种病因阐述如下：

1.遗传因素

（1）胚胎染色体异常

染色体异常是自然流产最常见的原因。根据国内外文献报道，在早期自然流产中有50%~60%的妊娠物存在染色体异常的情况，在中期妊娠流产中占1/3，晚期妊娠胎儿丢失仅占5%。染色体异常包括数量异常和结构异常两大类。

1）数量异常

①单体异常：多1条染色体，总数达47条，在数量异常中染色体三体居第一位，约占52%。除1号染色体三体未见报道外，其他各种三体均有发现，其中以13、16、18、21和22号染色体最为常见。母亲年龄增加，该类异常的发生率亦增加。②单体X（monosomy X，45X）：是仅次于三体的较常见染色体异常，如能存活，足月分娩以后即形成特纳综合征（Turner syndrome）。③三倍体：常与胎盘的水泡样变性共存，不完全水泡状胎块的胎儿可发育成三倍体或第16号染色体的三体，流产较早，少数存活稍长亦伴有多发畸形但未见活婴。④四倍体：活婴极少，绝大多数极早期即流产。

2）结构异常

利用分带技术，可以发现易位、缺失等染色体异常，嵌合体、染色体倒置和重叠亦有报道。染色体结构异常通常不会引起流产。一些婴儿携带染色体平衡易位，可能表型完全正常。

对流产物形态的观察十分重要，但应注意即使胚胎或胎儿外观形态正常，其中仍有20%存在染色体异常，如45，X等。与非整倍体流产相比，染色体整倍体异常发生流产的时间相对较晚。比如，75%的非整倍体流产发生在孕8周前，而整倍体异常的流产多发生在近孕13周时。

从流行病学角度出发，自然流产的发生率随着妇女年龄的增加而升高，因此有人认为，胚胎染色体异常可能与孕妇年龄相关。但是目前已有研究表明，除21-三体外，其余三体与母亲年龄均无明显的相关性。

（2）夫妇染色体异常

自1962年Schmid报道习惯性流产与夫妇染色体异常有关后，遗传因素与复发性流产的关系即引起高度关注。据报道，有2%~5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗伯逊易位最为常见。临床上染色体平衡易位者的表型正常，但研究发现，其妊娠后流产的发生风险明显增加，且子代更易出现异常。同源染色体罗伯逊易位者理论上不能产生正常配子，而非同源染色体罗伯逊易位者的生殖细胞经减数分裂后可产生6种配子，受精后有1/ 6是正常核型，1/6为平衡易位携带者。

近年研究认为，染色体微缺失可能导致某个与流产相关的基因异常，从而导致流产的发生。一项小样本研究对22例复发性流产的夫妇的流产绒毛进行基因微缺失未重复检测，结果显示有13个流产胚胎出现拷贝数变异（copy number variations，CNVs），且多数是遗传的。此外，有研究利用acGH技术检测RSA夫妇染色体，发现夫妇一方或双方可存在亚显微染色体变异，可能与RSA有关，认为染色体微观变异部分造成同源染色体配对困难，遗传物质重复或缺少，从而影响细胞分裂，致使胚胎死亡及流产，但多为个案报道，目前基因库资料有限。这些变异可为单纯多态性也可为致病性，确切临床意义尚未知，有待于大量临床信息的积累。

2.解剖异常

子宫解剖异常导致的复发性流产占12%~15%，其导致的复发性流产的特点为：基本为晚期流产（发生于孕13周后）或早产；流产史胚胎组织新鲜，除非在孕前予以手术纠正，或宫颈功能不全者在孕期行宫颈环扎术，否则大多数妇女有流产复发。

（1）宫颈功能不全（cervical incompetence）

是指由于先天性或后天性宫颈内口形态、结构和功能异常而引起的非分娩状态下宫颈病理性扩张和松弛，不能维持妊娠至足月的现象。临床表现为在没有宫缩的情况下，无痛性的宫颈扩张和/或缩短导致羊膜囊脱出、胎膜破裂、晚期流产或早产，可反复发生，且多发生于妊娠的同一月份。据Rand等报道，其发生率为0.1%~2%，在妊娠16~28周复发性流产中占15%左右。其原因包括先天性宫颈发育不良和宫颈后天性损伤。其中先天性病因主要包括先天性宫颈发育不良、米勒管发育异常、孕妇在胎儿期的雌激素暴露等。据文献报道，约有1/3的宫颈功能不全是由先天性因素导致；后天性病因主要是为宫颈机械性损伤导致宫颈括约肌功能的完整性受损，产伤造成的宫颈管损伤最为重要，尤其是中期妊娠引产引起宫颈组织的损伤最为常见。此外，宫颈功能不全可继发于手术造成的宫颈损伤，如宫颈锥切术，但是锥切术后是否引起宫颈功能不全，与术后颈管的长短有关，另LEEP术也增加宫颈功能不全的发生率。近年发现，辅助生殖技术助孕者，无论单胎还是双胎，宫颈功能不全发生率明显比自然受孕者高，推测可能与助孕技术中使用大量激素相关，其发生机制仍在进一步研究。

（2）先天性子宫发育异常

易导致复发性流产的先天性子宫畸形，包括双子宫、双角子宫和鞍状子宫、单角子宫及纵隔子宫，其中纵隔子宫可以分为完全性纵隔和不完全性纵隔两类。此外值得注意的是，先天性子宫畸形的患者常合并有宫颈功能不全。该类患者妊娠流产率在所有子宫发育异常者中最高，可达26%~94%，这可能是由于受精卵子在纵隔区着床，但该部位的内膜及血管发育不良，不利于受精卵的发育而易致流产，但经宫腔镜手术切除纵隔后，流产率显著下降至8.2%。

（3）子宫病变

常见的子宫病变包括子宫肌瘤、子宫内膜异位症、宫腔粘连等，其中又以子宫肌瘤最为多见。由于在妊娠早期宫腔形态发生改变，不利于受精卵的着床和生长发育，自然流产发生率是非肌瘤孕妇的2~3倍，可达20%~30%。Vercammen等通过回顾性研究认为，子宫内膜异位症与习惯性流产物有明显关系，对于子宫内膜异位症的药物或手术治疗也并没有有效降低自然流产的发生率；宫腔粘连可使子宫腔的容积缩小，干扰正常的胎盘形成而导致流产，当缺乏适当治疗时自然流产率可达40%。

（4）子宫内膜炎

研究表明子宫内膜炎可引起早期胚胎环境不适宜，妨碍正常胎盘的形成及胚胎发育。另外引起炎症的病原体可激发机体的免疫反应，产生大量致敏的活性细胞并产生许多细胞因子，这些可能对胚胎产生细胞毒作用，其中的免疫抗体又可干扰正常胚胎和子宫内膜间的组织相容性，使机体对正常胚胎产生攻击，造成流产。

3.免疫因素

近年来，生殖免疫研究表明，RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。目前将与免疫紊乱有关的RSA分为自身免疫型和同种免疫型两大类。

（1）自身免疫型RSA包括

①组织非特异性自身抗体产生，如抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）等；②组织特异性自身抗体产生，如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。

（2）同种免疫型RSA包括

①固有免疫紊乱，包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等；②获得性免疫紊乱，包括封闭抗体缺乏，T、B淋巴细胞异常，辅助性T淋巴细胞Th1/Th2细胞因子异常等。

抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS），是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体（APL），包括ACA、LA及抗β₂ GP1抗体为主要特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等，属于免疫功能紊乱范畴，也属于血栓前状态范畴。有报道5%~20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体，其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%，是RSA最为重要且可以治疗的病因之一。典型APS的诊断必须至少有1项临床标准包括：3次或3次以上小于妊娠10周的不明原因流产；1次或1次以上大于妊娠10周的不明原因流产；1次或1次以上妊娠34周前因子痫、子痫前期或胎盘功能不全所致的早产。以及至少1项实验室指标包括：连续2次及以上间隔12周或以上LA阳性，或者ACA或抗β₂ GP1抗体滴度>第99百分位数。

近年来提出非典型产科抗磷脂抗体综合征的概念，也与RSA密切相关。即具有APS中的临床表现与不典型的实验室检查（2次aPLs阳性，但检测时间间隔<12周；IgG/IgM型aCL和/或抗β₂ GP1抗体为20~39 GPL/MPL，或滴度为第95~99百分位数）；或不典型的临床表现（连续2次不明原因流产；或3次及以上非连续不明原因流产；或晚发型子痫前期；或胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产）与APS中的实验室标准。

此外，系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性硬化症、未分化结缔组织病等风湿免疫疾病，产生的自身抗体可对胎盘造成免疫损害，影响胎盘功能，从而导致不良妊娠结局的发生。

关于甲状腺自身抗体阳性与流产的关系，目前已有大量循证医学证据证明两者有显著相关性，有研究发现，RSA患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高，其他研究也发现，甲状腺自身抗体阳性妇女的RSA发生率增高。

近年认为，生殖相关抗体，例如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等导致RSA缺乏证据，因此，不推荐对生殖相关抗体进行筛查。

目前，对同种免疫型RSA仍处于研究阶段，因此，常称之为“原因不明复发性流产”（unexplainedrecurrent spontaneous abortion，URSA）。研究发现，母胎免疫耐受失衡机制主要表现为母胎界面自然杀伤细胞（NK）、T细胞、巨噬细胞、骨髓源性抑制性细胞（MDSCs）等免疫活性细胞以及蜕膜基质细胞（DSCs）和滋养细胞等数量、功能以及它们之间的交互对话机制异常，但其确切发病机制尚不完全清楚。此外，夫妇HLA相容性过大，造成封闭因子缺乏也有可能导致不明原因复发性流产。

4.血栓前状态

血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是凝血因子浓度升高，或凝血抑制物浓度降低而产生的血液易凝状态，尚未达到生成血栓的程度，或者已形成的少量血栓正处于溶解状态。临床上的血栓前状态包括先天性和获得性两种类型：①先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏等。荟萃分析显示，晚期自然流产与Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相关。但Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变在汉族人群中罕见。②获得性血栓前状态主要包括抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前，血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确，普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。

5.内分泌异常

RCOG指南认为，多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）可增加自然流产的发生率，虽然PCOS导致RSA的机制尚不完全明确，但有研究认为，此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关；然而，美国生殖医学学会则认为，PCOS是否导致RSA发生仍有争议。美国生殖医学学会认为，高催乳素血症与RSA有关，通过影响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全从而导致RSA的发生。此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。

（1）多囊卵巢综合征

有研究表明PCOS与RSA相关，且推测PCOS患者流产率升高与高胰岛素血症有关。胰岛素抵抗及高胰岛素血症引起流产的机制尚未明确，可能机制如下：①高胰岛素血症使孕早期免疫抑制性糖蛋白（Glycodelin）的浓度降低，Glycodelin是子宫内膜腺体在黄体期分泌的一种糖蛋白，它可以通过抑制混合淋巴细胞反应和自然杀伤细胞的活性而抑制子宫内膜对胚胎的免疫反应而有利于受精卵植入，所以血清低浓度的Glycodelin预示着一个不利于胚胎植入的子宫内膜环境从而增加孕早期流产率；②高胰岛素血症可负性调节胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）的浓度，IGFBP-1在非孕妇女中主要由肝脏分泌，妊娠期间可由肝脏和子宫内膜共同分泌，有利于围植入期胚胎和母体的黏着，PCOS患者的胰岛素水平升高，IGFBP-1降低，流产风险增加；③高胰岛素血症上调血浆纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的水平，诱发绒毛血栓形成，影响胎盘血供，使滋养层发育不良导致流产；④高胰岛素血症可增加卵泡周围及黄体周围的血流阻力，不利于子宫内膜及内膜下的血管形成，不利于胚胎的种植和发育导致流产；⑤高胰岛素血症也可能与高半胱氨酸血症有关，高半胱氨酸血症增加血管内皮的氧化应激反应，激活血小板，促血栓形成，影响胚胎血供，导致胚胎停育。

（2）糖尿病

在胰岛素依赖型糖尿病妇女中自然流产率和胎儿先天性畸形率均增加，风险程度与妊娠早期代谢控制程度有关。有报道显示，复发性流产妇女体内胰岛素抵抗增加，有效控制血糖能够显著降低流产率。Mills等进行的前瞻性研究表明，糖尿病妇女妊娠早期（21天内），血糖控制良好者流产的发生率与非糖尿病组无差异，但血糖控制欠佳者的自然流产率显著升高，可达15%~30%。此外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危险因素之一。

（3）甲状腺功能异常

虽有研究指出，甲状腺自身抗体异常与自然流产率升高有关，但其在复发性流产中的作用尚缺乏证据。2000年，Rushworth等在对870名复发性流产的女性进行研究发现，有自身免疫性甲状腺抗体的妇女与没有抗体的妇女活产率无明显差别。因此，目前尚不能明确甲状腺疾病是否能导致复发性流产的发生。

（4）高催乳素血症

催乳素水平升高也会抑制黄体功能，使黄体期缩短，孕酮分泌不足，同时影响子宫局部的PRL水平，干扰胚胎的发育导致流产。

6.感染

任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，然而生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与RSA的发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。支原体、衣原体、细菌性阴道病等生殖道感染是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确。

7.其他因素

复发性流产还与许多因素相关，包括：不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露以及噪声、振动等；不良的心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等不良的心理刺激都可以影响神经内分泌激素系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好。

2次或2次以上的流产患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者占1%~2%。随着流产次数的增加，再次流产风险而上升。数据显示，既往有1次自然流产史者再次流产率约为13%~17%，2次自然流产后，流产的复发风险约为第一次的3倍，发生率可达38%，有4次以上流产史者，如未接受适当治疗，则再次妊娠流产高达60%以上。

1.一般检查

（1）询问病史

详细询问夫妇双方病史，除年龄、月经婚育史、既往史、家族史外，还应注意询问有无吸烟、酗酒、吸毒以及化学毒物放射线接触史。依照时间顺序描述既往流产情况，包括发生流产时的妊娠周数、有无诱因及特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形、是否做过染色体核型分析等。通过病史询问大致判断引起RSA的病因，为进一步的实验室检查指明方向。

（2）体格检查及妇科检查

测量身高、体重和血压，注意有无代谢性疾病的体征，是否有多毛、溢乳、黑棘皮病和甲状腺肿大等。特别注意妇科检查，了解子宫及双附件有无先天畸形，并检查宫颈是否有损伤、感染等。

2.实验室检查

（1）遗传学检查

同时对夫妇双方外周血淋巴细胞染色体进行核型分析，观察有无数目和结构畸变，以及畸变类型，以便推断其复发概率，行遗传咨询。如条件允许，也应对流产物行染色体核型分析，必要时进行微阵列检查。

（2）内生殖器畸形的检查

1）宫颈功能不全的检查

目前宫颈功能不全尚无统一的诊断标准。目前在非妊娠期有以下临床诊断方法：子宫输卵管造影测定宫颈管宽度、8号Hegar宫颈扩张棒无阻力通过宫颈管、经宫颈峡部牵拉球囊或Foley导尿管的施力评估等。但它们都不能作为诊断宫颈功能不全的“金标准”，必须综合病史、典型临床表现及超声检查结果，作出临床诊断。

2）B超

主要用于诊断子宫外部形态异常，明确子宫内膜厚度、有无粘连畸形、有无子宫肌瘤等。

3）宫腔镜及腹腔镜

宫腔镜可直接观察宫腔内状况，不但能明确诊断宫腔粘连、子宫纵隔等子宫畸形及其类型，还可同时进行宫腔粘连分离、子宫纵隔切除等治疗。宫腔镜检查同时取子宫内膜进行CD38、CD138免疫组化染色，可诊断子宫内膜炎；腹腔镜则可在直视下了解子宫外部形态，不仅可以诊断盆腔粘连、子宫内膜异位症，同时也可以进行治疗。

（3）免疫紊乱相关检查

1）抗磷脂抗体综合征相关检查

抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody，aPL）［包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anti-cardiolipin antibody，aCL）IgG/IgM/ IgA亚型、抗β₂-糖蛋白1抗体（anti-β₂-glycoprotein 1 antibody，anti-β₂GP1）］IgG/IgM/ IgA亚型。此外还有诊断标准外的其他aPLs，如抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联素A5和抗膜联素A2抗体、抗蛋白S抗体等，这类aPLs的临床价值，现有证据仅基于小样本的观察性研究或队列研究，一般不推荐进行常规检测。同样属于诊断标准外的aPLs，抗β₂ GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗凝血酶原抗体及抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体目前认为拥有一定的临床应用前景。

2）风湿免疫疾病相关检查

抗核抗体（antinuclearantibody，ANA）谱［包括可提取核抗原抗体（extractable nuclear antigens，ENA）］、抗双链DNA抗体（anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA）、类风湿因子（rheumatoid factor），补体C3、C4，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA。

3）同种免疫紊乱相关检查

排除各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因RSA，应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。有条件者可行封闭抗体以及HLA多态性检查，及外周血中NK细胞的数量和/或活性检查。

（4）血栓前状态的检查

目前，常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查［凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原及D-二聚体］、相关自身抗体［抗心磷脂抗体（ACA）、抗β₂糖蛋白1（β₂GP1）抗体及狼疮抗凝物（LA）］及同型半胱氨酸（Hcy）。此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前状态标志物的检测。

（5）内分泌检查

1）基础体温测定（BBT）

BBT能反映卵巢的功能状态，可用于筛查黄体功能不全。此方法最为简单、经济，每天测量晨起时的静息体温即可。黄体正常寿命为12~16天，一般为14天，双相体温的黄体期持续时间至少12天；体温上升应迅速，幅度至少在0.3℃以上，如体温上升缓慢，超过2天以上或BBT上升不足12天者即可提示有黄体功能不足。

2）血清孕酮测定

当黄体功能不足时，孕酮分泌量减少，故监测外周血清中孕酮水平可以粗略估计黄体的功能状态，若P<10ng/ml，则提示黄体功能不全。

3）子宫内膜活检

于月经第23天（黄体末期）行子宫内膜活检，若内膜发育落后于月经周期2天以上，或子宫内膜非常薄、腺体稀疏、腺上皮含糖原少、螺旋动脉血管壁薄等，均可说明黄体功能不全。诊刮日期应尽可能靠近下次月经期，以便真正反映内膜对黄体分泌的全部孕酮的反应。流产后前2次月经周期中尽量不行内膜诊刮，因22%~45%的流产妇女此时内膜反应异常，易造成误诊。内膜活检除了做常规的组织学检查外，最好同时测定雌、孕激素受体，排除激素受体含量过低导致的假性黄体功能不全。

4）血清催乳素（PRL）测定

PRL过高或过低均可导致黄体功能不全，PRL正常值4~20ng/ml。目前已有研究表明，血清PRL轻度升高与RSA关系密切。检测血清PRL时需要特别注意采血的时间和方法，虽然PRL的分泌在月经周期中无明显的变化，但却存在明显的昼夜波动，早晨分泌量较低而夜晚分泌增多，故而应统一在早8~9时采血，最好能够每间隔15分钟连续抽血3次，混匀后再测PRL值。

5）其他性激素测定

对于月经失调者，应在月经周期第3天抽血检查FSH、LH、E₂和T；对疑有PCOS患者，必要时予以检查硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）和性激素结合球蛋白（SHBG）。

6）甲状腺功能测定

检测TSH、T₃和T₄，必要时行甲状腺抗体的测定。

7）糖代谢检查

对怀疑有胰岛素抵抗，有糖尿病高危因素，例如：有家族史、高龄、肥胖、PCOS等患者，应行OGTT及相应时段胰岛素检查。

（6）感染因素检查

伴有不良妊娠史如早产、胎膜早破等，或找不到其他病因的复发性流产患者，应行宫颈分泌物解脲支原体、人型支原体、沙眼衣原体等检测。

1.染色体异常

对于染色体异常导致的流产目前尚无有效的治疗方法，仅能根据夫妇双方染色体异常情况于妊娠早期取绒毛或妊娠中期取羊水脱落细胞进行产前遗传学诊断和咨询，以便决定胚胎的取舍。对于采用辅助生殖技术的患者最好能够进行植入前诊断（PGD），以免植入染色体异常的囊胚。若为常染色体平衡易位及罗伯逊非同源易位携带者，有可能分娩正常核型及携带者婴儿，故可以妊娠但应进行产前诊断；对于罗伯逊同源易位携带者则应避孕或绝育，以免反复流产或分娩畸形儿。先兆流产时，应根据夫妻双方的核型分析来决定是否保胎，但是在夫妇双方染色体均正常的情况下，配子形成及胚胎发育过程中亦可能出现染色体异常。需要指出的是，随着对复发性流产病因学研究的逐渐深入，可采用的针对性治疗手段也日渐增加，通过长期的临床实践可以发现，对于部分染色体异常的夫妇在给予免疫治疗、抗凝治疗等处理措施后，亦可保胎成功并最终分娩正常婴儿，这就提示染色体异常并非导致复发性流产的单一因素，仍有可能同时并存其他致病因素，因此不应轻易而盲目地放弃对染色体异常者的检查和治疗，在经过全面筛查、针对性治疗及必要的产前诊断等处理后仍有可能获得良好的妊娠结局。

2.解剖异常

（1）宫颈功能不全

宫颈环扎术是治疗宫颈功能不全最主要的手段，其目的在于修复并建立正常的宫颈内口形态和功能，尽量增加宫颈管的张力，阻止子宫下段的延伸及宫颈口的扩张，协助宫颈内口承担妊娠后期胎儿及其附属物的重力作用。同时，联合术后的安胎治疗可以降低子宫平滑肌纤维的张力及子宫下段的负荷，维持妊娠，延长孕周，避免晚期流产和早产的发生，提高胎儿的成活率。

根据手术时机不同，宫颈环扎术可分为病史指征的宫颈环扎术、超声指征的宫颈环扎术及体格检查指征的宫颈环扎术。

1）病史指征的宫颈环扎术

是基于既往有妊娠中期或者晚期，无痛性宫口逐渐扩展，开大，发生晚期流产或极早产病史。建议在12~14周，超声测量宫颈尚未发生变化时进行预防性环扎。

2）超声指征的宫颈环扎术

超声检测宫颈长度是评估妊娠期宫颈功能不全的可靠方法，妊娠24周前宫颈长度<25mm，提示有发生宫颈功能不全的风险。研究表明，该手术可降低30%早产的发生。

3）体格检查指征的宫颈环扎术

又称紧急宫颈环扎术。是指当体格检查发现宫颈口扩展，且无明显宫缩，除外绒毛膜羊膜炎的临床征象时进行的手术。研究表明，紧急宫颈环扎手术可延长孕周平均达6~9周，而卧床休息为主的保守治疗延长孕周不足4周。

4）再次环扎术

宫颈环扎术后需定期超声检查，监测宫颈情况，并行FFN检测等，如发现宫颈扩张，可行再次环扎术。Rand等提出，24周以前预防性环扎术后发现宫颈扩张或展平可行二次手术，但要充分估计手术可能带来的胎膜早破、羊膜腔内感染及早产的潜在危险。

目前临床采用的环扎术有多种方式，大体上可按手术途径分为经腹环扎和经阴道环扎两类。

1）经阴道环扎：①McDonald法（宫颈荷包缝合）：适用范围广，是目前临床采用的主要术式。可用于各种原因引起的宫颈功能不全，其他手术方法失败后的再次环扎，因其操作简单，在紧急宫颈环扎时多采用该术式。McDonald可适用于任何孕周，该术式的优点在于操作简单，术中无须切开任何组织，损伤小，对母婴干扰少，手术时间短，术后恢复快，容易拆线，而且手术成功率高可达85%~92%，费用较低。但McDonald法环扎不能用于宫颈已消退或宫颈过短的病例，且缝线位置较低，只能达到宫颈中1/3段，缝线所能承受的负荷较小，术后易再次出现宫颈改变，需行二次环扎。②Shirodkar法：多用于宫颈过短、宫颈管已经消退不宜行McDonald手术的患者。该法为高位宫颈环扎，缝扎位置可达宫颈上1/ 3段，能有效地增加宫颈管的张力，承受较大重力。该法的缺点在于术中需切开阴道前后穹窿，损伤较大，出血多，操作较为复杂。③改良Shirodkar法：该方法仅切开宫颈阴道前壁黏膜，按照由左后到左前，再到右前，最后至右后的顺序完成环扎缝合。较之经典Shiordkar法具有创伤小、出血少的优点，在宫颈条件不宜行McDonald法时，实施改良Shiordkar法很有必要。④其他常用术式：单褥式“U”形缝合术和双褥式“U”形缝合术，类似Shirodkar法，可用于宫颈内口松弛无损伤缺陷者；左右褥式交叉缝合术，适用于宫颈阴道段松而长者；宫颈侧方或前方褥式缝合术，适用于宫颈陈旧性裂伤达穹窿者或宫颈阴道段极短甚至缺如者。

2）经腹宫颈环扎术：该手术的优点是从子宫下段分离膀胱，环扎带在子宫峡部环扎，位置较高，缝线不易脱落。但经腹环扎术后，足月妊娠后只能通过剖宫产终止妊娠，且在妊娠中晚期发现胎儿畸形、晚期流产等情况，可能需剖宫取胎，创伤较大，因此不推荐作为治疗首选，仅有以下情况时考虑进行该术式：先天性宫颈短（子宫己烯雌酚暴露所致）；后天性阴道部宫颈短、残缺、几乎缺失或缺失（如阴道分娩所致宫颈损伤、宫颈环切或锥切、广泛宫颈切除术后）；多发性深锯齿状宫颈缺损；宫颈严重瘢痕；宫颈阴道漏；穹窿部严重撕裂后；既往1次或多次孕期经阴道宫颈环扎失败等难以经阴道进行宫颈环扎术的患者。

宫颈环扎术后，还需对患者进行监测，以便及时采取恰当的处理。

1）术后禁止性生活，避免负重，保持大便通畅。

2）抑制宫缩：大多数宫颈功能不全患者术前并无明显宫缩，但手术操作对宫颈和子宫可造成刺激，可诱发宫缩。因此积极正确使用宫缩抑制剂是提高宫颈环扎术的成功率的关键。对所有宫颈环扎术后患者，应常规使用宫缩抑制剂预防宫缩发生。如术前已有宫缩，尽量使用宫缩抑制剂治疗，待宫缩减弱并消失后行手术治疗。

3）预防感染：择期及应激性手术通常术后预防性使用抗生素不超过48小时。对于宫口已经开大的患者，术前可进行羊膜腔穿刺，行羊水炎症指标检查，术后密切监测体温、血白细胞、CRP等指标，定期检查阴道分泌物，根据情况决定抗生素使用疗程。

4）注意腹痛、阴道流血、阴道排液情况，警惕胎膜早破的发生。

5）术后出院后应定期复查宫颈长度，于妊娠37周拆除缝线。

（2）先天性子宫发育异常

双子宫患者是否需行矫形术尚存争议，有报道显示，矫形术前后对比时活产分娩率无显著性差异，但也有研究认为矫形术后，可使流产率下降，从而改善妊娠结局。目前多数学者较为一致的观点是双子宫不做常规矫形术，但对于复发性流产患者，在排除染色体异常、黄体功能不全以及免疫紊乱等因素后可行矫形术；对于双角子宫或鞍状子宫的复发性流产患者，在排除其他已知病因后，可行子宫矫形术，双角子宫矫形以Strassman经腹或经阴道手术为主要方法，鞍状子宫可行腹腔镜监视下宫腔镜电切术；纵隔子宫的治疗目前多采用宫腔镜切除纵隔；单角子宫一般不需特殊治疗，孕期加强监护，及时发现并发症予以处理。

（3）其他子宫病变

黏膜下肌瘤患者自然流产率较高，宜在妊娠前行宫腔镜下肌瘤切除，体积较大的肌壁间肌瘤亦可影响胎儿发育，也应行肌瘤切除。对于宫腔粘连者需在宫腔镜下行粘连松解术，术后安放宫内节育器，防治再次粘连，术后除服用抗生素预防感染外，还可加用雌激素制剂，周期性使用，或配合黄体酮制剂行人工周期治疗，以促进子宫内膜的生长。

3.免疫紊乱

对于免疫性流产患者，应通过细致而全面的检查了解其免疫紊乱的类型，给以针对性治疗，但需要注意的是，部分患者可能存在多种免疫异常，应采取综合治疗。

（1）抗磷脂抗体综合征

对于抗磷脂抗体综合征患者，在计划妊娠时建议每天口服低剂量阿司匹林（LDA）50~7 100mg，维持整个孕期。确诊怀孕后，在整个妊娠期继续应用LDA的基础上，加用低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH），剂量和使用时间应遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。对于常规治疗失败的APS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱（LA阳 性、LA、aCL或抗β₂-GPI抗体双重阳性、LA、aCL和抗β₂-GPI抗体三重阳性、aPL持续中高滴度阳性）和有血栓形成史的患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200~7 400mg/d。

（2）风湿免疫疾病

2020年，复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识编写组编写的《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》，规范了目前我国对于RSA合并风湿免疫疾病，过度治疗、超适应证使用等不良现象。建议RSA合并SLE、SS、SSc以及UCTD等风湿免疫病，应在风湿免疫科及妇产科共同管理。

（3）同种免疫紊乱

同种免疫型RSA患者的治疗方法包括主动免疫治疗，即淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）及被动免疫治疗，即静脉注射丙种球蛋白。虽然，目前对LIT及静脉注射丙种球蛋白这两种免疫治疗的有效性尚存在较大争议，但仍有临床实践证明，免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效，对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者，给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。近年来，有研究认为环孢素（CsA）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、肿瘤坏死因子拮抗剂等对URSA有一定疗效，但临床实践仍有待进一步证明。

4.血栓前状态

血栓前状态者的主要治疗方法是低分子量肝素（LMWH）单独用药或联合应用阿司匹林。低分子量肝素用法一般是5 000U，皮下注射，每天1~2次。用药时间可从孕早期开始，一般在血β-hCG诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如检测胎儿发育良好，孕妇凝血-纤溶指标检测项目恢复正常即可停药，停药后须定期复查凝血-纤溶指标同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24小时停止使用。妊娠期使用低分子量肝素对于母胎均有较高的安全性，但有时也可引起母体的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板减少及骨质疏松等，因此在使用低分子量肝素的过程中，有必要对药物不良反应进行监测；小剂量阿司匹林一般于孕前使用，推荐剂量为50~75mg/d，在治疗血栓前状态的过程中要注意检测血小板计数、凝血功能及纤溶指标，其对胎儿的安全性目前尚处于研究之中；除以上抗凝治疗之外，有学者认为，对于获得性高同型半胱氨酸血症者，通过补充大剂量叶酸，维生素B₆及维生素B₁₂可取得一定疗效，但具体用药方案以及确切治疗效果仍有待进一步研究论证。

5.内分泌异常

对存在内分泌异常的复发性流产患者，应针对基础疾病进行积极治疗，例如对黄体功能不足者可通过氯米芬诱导排卵，黄体期给予hCG和黄体酮增强黄体功能；高催乳素血症患者可在孕前给以溴隐亭进行治疗；PCOS患者的治疗包括诱导排卵及应用二甲双胍改善高胰岛素血症；甲状腺功能亢进者孕前应用丙硫氧嘧啶（PTU），待病情稳定后再妊娠；甲状腺功能减退的患者需补充甲状腺素，在甲状腺功能恢复3个月后再行考虑受孕；对于糖尿病患者需积极有效地控制血糖，在备孕前3个月停用降糖药物，改用胰岛素控制血糖。在各种原因导致的复发性流产中，内分泌原因引起的复发性流产的治疗效果最好，有报道内分泌异常得以矫正后，成功妊娠率可达90%以上。

6.感染

存在生殖道感染的RSA患者，应在准确检测出感染因素的基础上加以针对性治疗。支原体、衣原体感染的治疗首选大环内酯类药物，如红霉素。