复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）可由多种因素引起，已知的病因包括染色体或基因异常、解剖缺陷、内分泌失调（黄体功能不全、糖尿病、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征等）、易栓症以及明确的母体自身免疫性疾病如抗心磷脂综合征（anticardiolipin syndrome，APS）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等。除此以外，临床上仍有40%~50%患者流产原因不明。目前的研究进展表明，这类患者流产的发病机制与母胎免疫耐受机制遭到破坏有关，母胎界面免疫微环境异常可能是不明原因复发性流产（unexplained RSA，URSA）的发病机制。

研究发现URSA可能的免疫发病机制有以下几个方面：

（1）蜕膜Treg细胞免疫反应异常，表现为复发性流产患者中，Treg细胞数量减少、免疫抑制功能减弱。多项研究提示，与正常妊娠女性相比：①RSA女性蜕膜和外周血中的Treg数量减少，且其关键转录因子Foxp3的mRNA水平也显著降低；②RSA女性蜕膜中Treg细胞对效应T细胞增殖的抑制作用较低；③RSA女性蜕膜中Treg细胞中IL-10和TGF-β的表达显著减少，而这些细胞因子介导了Treg的免疫抑制作用，与妊娠免疫耐受机制形成密切相关。

（2）蜕膜MФ的M2型数减少和M1型极化增加可能是破坏免疫耐受机制，导致RSA的机制之一。主要研究发现有：①相较于正常妊娠女性，RSA患者蜕膜MФ中与M2极化相关的过氧化物酶体增殖激活受体γ（peroxisome proliferation activated receptor γ，PPARγ）和组蛋白去乙酰化酶8（histone deacetylase 8，HDAC8）的表达下调，M2极化减少，凋亡增加，蜕膜MФ向M1炎症型优势倾斜，通过诱发针对胎儿的特异炎症反应导致流产反复发生；②M1活化增强、数量增加：M1细胞表面的FasL表达显著上调，导致携带Fas的滋养细胞凋亡。M1分泌的TNF-α增加抑制了参与滋养细胞增殖和侵袭的微管调节蛋白（stathmin-1，STMN1）的表达，并通过调节E-cadherin /β-catenin通路促进了RSA的发生。

（3）RSA患者成熟DC数量升高，未成熟DC数量降低。研究发现，妊娠早期的RSA患者蜕膜中DC显著高于同孕龄正常女性，RSA患者蜕膜成熟DC增多而未成熟DC减少，成熟DC与不成熟DC的比值显著增加，DC细胞的不适时成熟可能是RSA的发病机制之一。

（4）蜕膜NK亚群的数量、比例、表型和功能发生变化：大多研究结果表明，相较于正常妊娠者，RSA患者子宫蜕膜及胎盘中CD16⁺CD56^dimNK明显增加，CD16^-CD56^brightNK显著减少，RSA患者子宫内膜CD56⁺NK数量和NK细胞天然毒性受体NKp46、NKp44和NKp30的表达较对照者也显著增加。另有研究发现，CD56^brightuNK中血管生成相关因子表达谱显示血管生成素（angiogenin）、内皮生长因子-A（endothelial growth factor-A，EGF-A）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）显著过表达，导致子宫内膜异常血管生成，表现为子宫内膜血管的过早发育和子宫微血管密度的降低。因此，uNK可能也通过调控子宫血管的生成参与RSA的发生。越来越多的证据表明子宫内膜及蜕膜NK数量和功能的异常与RSA的发生密切相关。

（5）MDSC细胞在母胎界面数量减少和免疫抑制功能降低：新近的研究表明，MDSC的数量、表型和功能异常可能与URSA的发生有关。研究发现在早期流产的妇女中，雌二醇和孕酮水平降低会导致MDSC尤其是PMN-MDSC数量下降，并能促使细胞因子向Th1方向偏移，影响Th1 /Th2细胞因子平衡。MDSC细胞在母胎界面数量减少和功能变化可能对蜕膜NK细胞、T细胞的功能产生影响，从而进一步影响母胎免疫耐受格局的形成。

（6）Th1/Th2/Th17平衡失调，向Th1/Th17炎症表型偏移：研究发现，RSA患者子宫内膜和蜕膜中的IFN-γ水平显著增高，外周血和蜕膜Th1/Th2值和TNF-α/IL-4值明显升高。此外，雌激素和睾酮也已被证明可通过影响Th细胞因子的产生而参与了RSA的发生。Th1优势和Th1/Th2比例倒置可能是导致RSA、反复着床失败和产科并发症的重要因素之一。

（7）滋养细胞功能缺陷：主要表现为对蜕膜免疫细胞的诱导分化障碍。最近的研究发现，血管内绒毛外滋养细胞（endovascular extravillous trophoblast，enEVT）可通过TGF-β 1促进Treg的分化，而在RSA患者EVT中TGF-β1明显降低以及Treg水平明显降低，TGF-β1的减少可能抑制了其对滋养细胞和血管内皮生长因子表达的刺激，导致螺旋动脉重塑受阻，enEVT功能分化失调可能也是RSA发生的机制之一。

总之，蜕膜免疫活性细胞、蜕膜基质细胞、滋养细胞及其分泌的细胞因子之间所形成的交互对话网络遭到破坏，从而造成了母胎免疫耐受的机制失衡，最终导致胎儿抗原遭受母体免疫攻击而反复流产。但其具体发病机制仍未完全阐明。

对于免疫性流产患者，应通过细致而全面的检查了解其免疫紊乱的类型，给以针对性治疗，但需要注意的是，部分患者可能存在多种免疫异常，应采取综合治疗。

1.抗磷脂抗体综合征

对于抗磷脂抗体综合征患者，在计划妊娠时建议每天口服低剂量阿司匹林（LDA）50~7 100mg，维持整个孕期。确诊怀孕后，在整个妊娠期继续应用LDA的基础上，加用低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH），剂量和使用时间应遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。对于常规治疗失败的APS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱（LA阳 性、LA、aCL或抗β₂-GPI抗体双重阳性、LA、aCL和抗β₂-GPI抗体三重阳性、aPL持续中高滴度阳性）和有血栓形成史的患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200~7 400mg/d。

2.风湿免疫疾病

2020年，复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识编写组编写的《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》，规范了目前我国对于RSA合并风湿免疫疾病，过度治疗、超适应证使用等不良现象。建议RSA合并SLE、SS、SSc以及UCTD等风湿免疫病，应在风湿免疫科及妇产科共同管理。

3.同种免疫紊乱

同种免疫型RSA患者的治疗方法包括主动免疫治疗，即淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）及被动免疫治疗，即静脉注射丙种球蛋白。虽然，目前对LIT及静脉注射丙种球蛋白这两种免疫治疗的有效性尚存在较大争议，但仍有临床实践证明，免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效，对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者，给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。近年来，有研究认为环孢素（CsA）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、肿瘤坏死因子拮抗剂等对URSA有一定疗效，但临床实践仍有待进一步证明。