英文名称 ：immune infertility

中文别名 ：女性免疫不孕

免疫性不育（immune infertility）是男性的血睾屏障因为某些因素被破坏，自身免疫系统对精液中的抗原产生免疫反应，使得精子的正常形态以及功能被免疫系统破坏，从而造成的男性不育。

2% ~10%的不育与免疫因素有关，抗精子抗体（AsAb）是免疫性不育的重要原因之一。正常生理情况下，因为血睾屏障的存在，阻碍了精子与机体免疫系统的接触，不引起自身免疫反应。血睾屏障的价值在青春期后得以完全实现，因为减数分裂后生殖细胞上的外来“抗原”仅在首次遗精后存在。睾丸外伤、扭转、活检、感染或输精管堵塞、吻合手术后等，如果发生在青春期之前，不会诱导抗精子抗体生成。然而，在青春期后，可能导致免疫性不育。

AsAb对生育各个环节的影响

1）直接作用于精子：

AsAb引起精子凝集的机制首先是直接作用于精子，使精子制动、活力下降及精液不液化。

2）细胞毒作用：

精子和AsAb相互作用，可激活补体系统，破坏精子细胞膜的完整性和通透性，使精子制动或死亡。

3）影响精子穿透宫颈黏液：

宫颈黏液在排卵期变得量多而稀薄，以利于精子的穿透。当AsAb结合于精子上时，就很难透过宫颈黏液而进入宫腔。

4）对精子获能和顶体反应的影响：

精子获能是顶体反应（AR）的前提，只有获能的精子才能发生AR。

5）影响精子与卵母细胞透明带的结合：

据报道，AsAb干扰精子与卵子透明带的结合。另有多项资料亦支持AsAb抑制精卵透明带结合的可能性。

6）干扰胚胎生长、着床：

据有关报道，AsAb影响胚胎生长及种植，并明显抑制胚胎卵裂。

WHO报道，男性不育患者中有2.9%为免疫因素所致。在原发性不育患者中，免疫性不育约占2.7%；在继发性不育患者中，免疫性不育约占4.0%。

1.精子凝集检测

凝集在测定精子活力时进行评价，检查时可采用半定量的分级方法:从-（无凝集）～+++（所有可动精子一起凝集），同时记录精子凝集类型（头对头、尾对尾或混合型）。不活动精子之间、活动精子与黏液丝之间、活动精子与非精子细胞成分和细胞碎片等粘在一起，不能视为凝集。

正常生育男性的精子一般不发生凝集。凝集的存在提示不育可能由免疫性因素引起，但不足以说明不育一定是免疫性因素引起的。

2.抗精子抗体检验

AsAb的检测方法很多，主要有酶联免疫吸附法（ELISA）、荧光抗体法、浅盘凝集法（TAT）、试管玻片凝集法、明胶凝集法、固相酶染色法、免疫珠试验（IBT）、混合抗球蛋白反应试验（MAR）、精子制动试验（SIT）等。我国的男科实验室绝大多数采用ELISA法检测男性血清和精浆中抗精子抗体。WHO手册推荐的AsAb检测方法为免疫珠试验（IBT）或混合抗球蛋白反应试验（MAR），其可直接检测精子表面的抗精子抗体（直接法），也可间接检测血清或精浆中的抗精子抗体（间接法）。由于IBT和MAR需要正常生育男性精子，而且每个标本需分别操作，很难满足我国男科实验室大量患者的需求，因此，在我国这两种方法使用较少。

正常生育男性精子表面、精浆及血清中抗精子抗体均应为阴性。ELISA法以阴性报告，IBT和MAR以结合免疫珠或颗粒的活动精子小于50%为正常。

精子抗原包括精子膜表面抗原、精子胞质中的抗原和精子核抗原。精子膜表面抗原可以是二倍体生精上皮的固有成分，也可以是在男性生殖道转运过程中由于表面物质重新组合而得以暴露的精子内部成分和附着在精子表面的生殖道分泌成分。其化学本质主要为膜蛋白或糖蛋白的碳水化合物残基和蛋白质不完全分解产物。常见的精子膜表面抗原有卵裂信号-1（cleavage singal-1，CS-1）、受精抗原-1（fertilization antigen-1，FA-1）、受精抗原-2（fertilization antigen-2，FA-2）等。精子胞质中的抗原有精子头部胞质中的精蛋白、乳酸脱氢酶-C4（LDH-C4）等，精子破坏时可以暴露胞质抗原。精子核抗原，如鱼精蛋白等。精子抗原按其特异性可分为精子特异性抗原和精子非特异性抗原。精子特异性抗原有FA-1、FA-2、CS-1、LDH-C4、精子/滋养层交叉反应抗原（sperm/ trophoblast cross-reacting antigen，STX-10）等；精子非特异性抗原有鱼精蛋白、肌酸磷酸激酶（CPK）、甘露糖配体受体（mannose-ligand receptors，MLR）、C-myc蛋白、G蛋白等。正是由于精子抗原十分复杂，究竟哪一种抗原对应的抗精子抗体对生殖影响较大，目前尚无定论。迄今为止，尚未发现有哪一种抗原的抗精子抗体能完全阻断精卵受精而致不育。因此，应小心看待抗精子抗体的检测结果。

AsAb主要有IgA、IgG和IgM 3种类型，可存在于男女双方血液或生殖道分泌物中。首先出现的是IgM，随后转为IgG，且可长期存在。血清中以IgG（或IgM）为主。局部体液（如精浆、宫颈黏液）中以IgA为主。一般而言，精浆、宫颈黏液中AsAb阳性率低于血清，但其临床意义更大，因为精浆或宫颈黏液中的抗精子抗体可直接与精子结合，从而可能导致精子凝集、制动或活动力减弱等，影响精子正常通过女性生殖道而致不育。

IgG为精子制动抗体，主要存在于血清中。IgG很少单独出现，更多的是同时出现IgA和IgG。精子与IgG结合可能促进精子与巨噬细胞或中性粒细胞Fc受体结合，从而介导对精子的杀伤效应。IgM可以固定补体，介导细胞溶解，促进精子凝集，从而影响精子功能。因此，目前临床上使用ELISA法检测抗精子抗体时，除检测总抗精子抗体水平外，往往也检测抗体的类型——IgA、IgG和IgM型抗体。

一般认为，AsAb对生育的影响与其滴度有直接关系，AsAb滴度升高时，生育能力随之下降。但由于AsAb对生育影响的复杂性，少数患者即使AsAb滴度很高，精子也可能与卵子结合而受孕，这可能是由于不同类别抗体的作用方式、部位不同、针对的抗原、发挥效应的途径各异，因而对生育的影响能力亦不相同。因此，对抗精子抗体阳性的患者，即使滴度很高，也应用另一品牌的抗精子抗体试剂盒进行复核，同时，应仔细检查精液常规，观察精子的凝集情况，必要时可以用抗精子抗体阳性的血清或精浆处理患者精子或正常生育男性的精子，以观察抗精子抗体对精子活动能力、顶体反应等的影响。

精子对于女性是一个同种异体抗原，性交活动可视为一个反复注射抗原的过程。正常情况下，由于精浆免疫抑制物和女性自身保护机制的存在，一般不引起女性的免疫应答。当精浆中的免疫抑制物质减少或女性自身的保护机制遭到破坏时，精液中的可溶性抗原可被阴道黏膜吸收，精子及其附着的精浆抗原可被巨噬细胞摄取，经抗原识别，诱发全身或局部的免疫应答。女性产生AsAb有很多途径。生殖道黏膜层的机械性或化学性损伤，使之暴露于外来精子抗原而形成AsAb。另外，通过输卵管进入腹腔的精子也能通过巨噬细胞吞饮作用和T细胞引起的免疫反应诱导血清AsAb形成。女性生殖道感染后局部炎症也可诱发AsAb产生。

一般而言，女性AsAb阳性时进行体外授精，受精率和卵裂率均较低，妊娠率亦降低。然而一旦受精发生后，妊娠率在AsAb阳性和阴性组并无差别，目前没有足够的数据支持AsAb在反复妊娠流产中起作用。

当精子表面有AsAb抑制或减少受精时，利用单精子卵胞质内注射（ICSI）技术将受损精子注入卵胞质内可以提高受精率，从而克服AsAb对生育的影响。

目前认为抗精子抗体不仅可以影响精子穿透宫颈黏液的能力，而且可以干扰精卵融合。但是到目前为止，消除AsAb的治疗尚处于经验性治疗阶段，对抗精子抗体的病因尚有争论。在某些生殖道梗阻的病例，单侧、双侧性或部分性梗阻都可引起抗精子抗体，这种情况下应采用相应的外科治疗。而感染所致的抗精子抗体应采用抗生素治疗。此外，对既无输精管道梗阻也没有生殖道感染的患者，有报道试用小剂量的糖皮质激素治疗，但疗效仍存在争议，建议慎重使用。

1）抗生素治疗：

临床表明，男性免疫性不育的发生绝大多数与生殖道感染有关，故即使未发现有明显感染症状，也可试用抗生素治疗，彻底治愈生殖道炎症有助于抗体转阴，抑制抗体形成。因此，对男性生殖道炎症应积极治疗，抗感染治疗越早、越及时越好，一般治疗期限以6~12个月为佳。

2）免疫抑制治疗：

对经各项检查无明显器质性病变存在，而仅表现为AsAb增高，才考虑用免疫抑制剂治疗。有些患者可根据配偶月经周期接受1~3个疗程糖皮质激素治疗后，有受孕的可能。但大剂量激素治疗时，近2/3的患者出现副作用，如体重增加、烦躁、情绪改变、痤疮、水肿、皮疹等。

3）精子洗涤和宫腔内人工授精：

宫腔内人工授精（IUI）是单纯男性免疫性不育的首选治疗方法。通过洗涤可去除精浆中的AsAb，并用洗涤过的精子做IUI。

4）手术治疗：

明确生殖器官病变而不能以非手术疗法治愈者，应通过手术方式消除免疫反应的病灶，有可能改善生育力。