软组织肉瘤为间叶细胞起源的一组罕见异质的，具有截然不同的临床和病理特征的实体瘤。通常分为2大类，软组织肉瘤（包括脂肪、肌肉、神经及神经鞘、血管以及其他结缔组织）、骨的肉瘤。

软组织肉瘤是最常见的肉瘤。美国2009年软组织肉瘤的每年发病为10660例，每年总的死亡约3820例。美国胃肠间质瘤每年的新发病例超过5000例。总体上，肉瘤约占全身恶性肿瘤的1%。放疗后靶区数年后可发生肉瘤，放疗是软组织肉瘤的危险因素。软组织肉瘤被确认的组织学类型达50余种。常见的原发部位有，四肢60%，躯干19%，腹膜后15%，头颈部9%。原发灶的解剖部位是影响治疗及预后的一个重要因素，软组织肉瘤常转移至肺，腹腔软组织肉瘤常转移至肝脏及腹膜。

通常分为2大类，软组织肉瘤（包括脂肪、肌肉、神经及神经鞘、血管以及其他结缔组织）、骨的肉瘤。

软组织肉瘤分期2010 AJCC第7版（图1）

图1 软组织肉瘤分期2010 AJCC第7版

最常见的亚型为多形性肉瘤（也称为恶性纤维组织细胞瘤），胃肠间质瘤，脂肪肉瘤，平滑肌肉瘤，滑膜肉瘤，恶性外周神经鞘瘤。横纹肌肉瘤是儿童最常见的软组织肉瘤。

1.Ⅰ期

手术是低度恶性软组织肉瘤的初始治疗，切缘＞1cm，或深筋膜完整，单用手术切除的局部控制率可达90%以上。T1单纯手术切除的（R0切除），可获得令人满意的局部控制和很好的长期生存。

Ⅰ期T1a～2b N0 M0：手术切缘为1cm或不到1cm，术后放疗。

Ⅰ期T2a～2b N0 M0：如肿瘤为≤5cm，没有必要术后放疗，此类肿瘤局部复发率更低。

2.Ⅱ、Ⅲ期

肿瘤体积大，病理为高级别的，有局部复发及转移危险的四肢软组织肉瘤（大于8～10cm），考虑术前化疗。尤其是对化疗敏感的组织学类型，术前化疗或放化疗可以降低肿瘤分期，从而使肿瘤能够被有效地切除。含多柔比星（ADM）的同步放化疗，可改善肿瘤的局部控制率，但需考虑急性毒副作用。含ADM的术后化疗，可改善复发危险高但一般情况好的DFS，延长局部切除的四肢软组织肉瘤的无复发生存时间（RFS），降低局部复发率。但辅助化疗并不能改善患者总的生存时间（OS）。高级别或易局部复发的肢体肉瘤，术后ADM+IFO，其中位无病生存时间及中位生存时间明显高于术后观察的患者，有明显的统计学差别。

Ⅱ、Ⅲ期，高级别软组织肉瘤的治疗选择，根据患者一般状况评分，合并症，包括年龄、肿瘤部位、肿瘤的组织学类型以及医院的技术力量实施综合治疗。

可切除的肿瘤：可切除的高级别肉瘤，能接受术后功能丧失的，手术+术后放疗±术后辅助化疗或单纯手术（肿瘤较小可以广泛性切除）。肿瘤可切除的，能接受术后功能丧失的，以及潜在的肿瘤可切除，忧虑功能丧失不利的，术前放疗，化疗或化放疗+手术作为替代方案。

已行术前放疗或放化疗，肉眼肿瘤残留或镜下切缘阳性或术后单纯辅助化疗，应术后增加放疗剂量。术前化疗者，术后放疗±化疗。

不能手术切除肿瘤：首选术前放疗、化放疗或化疗。治疗后肿瘤可以切除，随后手术，术后治疗与Ⅱ、Ⅲ期可切除的肿瘤的治疗方法类似。

术前治疗后肿瘤仍不能切除的，考虑根治性放疗（7000～8000cGy）。不适合用根治性放疗局部控制的肿瘤，如无症状，选择随诊。有症状的直接姑息治疗，如化疗、姑息手术及或最佳支持治疗。

3.Ⅳ期

单药ADM，IFO，DTIC或含ADM的联合化疗（ADM或EPI联合IFO及DTIC）。脂质体多柔比星一线治疗晚期肉瘤毒性小，疗效优于ADM。ADM+IFO治疗子宫平滑肌肉瘤失败后或不能耐受此方案，多西他赛（DOC）+吉西他滨（GEM）有很好的疗效。DOC+GEM治疗转移性软组织肉瘤，PFS及OS明显高于单用GEM。DOC+GEM对多种组织类型的肉瘤都有效，耐受性好，缓解率高，生存时间延长。GEM+NVB治疗晚期软组织肉瘤，获得具有临床收益的疾病控制率，1/4的患者能够获得临床受益。TMZ单药对化疗过的晚期软组织肉瘤也有效，尤其对晚期不能手术切除的子宫或非子宫起源的平滑肌肉瘤。ET-743对化疗耐药的进展的软组织肉瘤有效。局部热疗+EIA（VP-16，IFO，ADM）比较单用EIA治疗局部高危软组织肉瘤，中期生存时间令人鼓舞，局部热疗+EIA明显优于单用EIA。欧洲保留肢体的治疗，对无法手术切除或高级别四肢软组织肉瘤应用隔离灌注化疗，米尔法兰联合肿瘤坏死因子与单用米尔法兰相比，联合组取得很好的缓解率及肢体保留率。欧洲已同意推荐米尔法兰联合肿瘤坏死因子隔离灌注化疗治疗局部晚期的高级别四肢软组织肉瘤。

局限性转移：局限于单一器官及肿瘤体积有限或局部淋巴结受累，治疗与Ⅱ、Ⅲ期相同。另外一项选择，局部淋巴结受累±放疗，局部淋巴结清扫；转移灶切除±化疗±放疗；立体定向放射外科切除/放疗。

播散转移：姑息性放疗；化疗；姑息性手术；无临床症状，观察；最佳支持治疗；消融（射频，冷冻治疗）；介入治疗；立体定向放射外科切除。

肿瘤复发：复发后的治疗包括异质群体患者和临床情况。局部复发，按初始治疗。肿瘤转移，局限于单一器官及肿瘤体积有限或局部淋巴结受累，治疗与Ⅱ、Ⅲ期相同。局部淋巴结受累±放疗，局部淋巴结清扫；转移灶切除±术前或术后化疗±放疗；消融（射频，冷冻治疗）；介入治疗；立体定向放射外科切除。广泛转移灶：放疗；化疗；姑息性手术；无临床症状，观察；最佳支持治疗；消融（射频，冷冻治疗）；介入治疗；立体定向放射外科切除。

胃肠间质瘤为胃肠间质最常见的恶性肿瘤，由KIT激活突变导致。绝大多数GIST（约95%） CD117（KIT）阳性。5%GIST患者PDFGRA基因突变，很少表达或无CD117，因此CD117（KIT）阴性，在缺乏KIT染色的情况下，典型的形态学并不妨碍诊断。

GIST可发生在消化道的任何部位，最常见的部位为胃（60%）、小肠（30%）。胃的GIST预后好于小肠。临床症状包括，早饱，因疼痛或肿胀导致的腹部不适，腹腔出血，消化道出血，或贫血相关的疲乏。肝转移或腹腔内播散为最常见的恶性肿瘤临床表现。淋巴结转移极其罕见。只有晚期患者转移至肺及腹腔外。

靶向治疗：

GIST以前曾被证实对常规化疗耐药，大多数GIST患者KIT激活，酪氨酸激酶抑制剂伴随着外科治疗，已成为GIST的初始治疗的模式。

甲磺酸伊马替尼，选择性酪氨酸激酶受体抑制剂，在大多数GIST中产生持久的临床受益及客观的抗肿瘤缓解。全球多项临床试验一致认可其对GIST的疗效。Ⅱ、Ⅲ期临床研究表明，本品治疗期转移或不能切除的GIST有很高的总缓解率及比较好的 PFS，客观缓解率超过50%。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗KIT阳性的晚期转移或不能切除的GIST。

晚期或转移性GIST患者，KIT或PDGFRA突变状况的表达以及类型，可预测伊马替尼疗效。所有部位的GIST，KIT近膜域（外显子11）突变最常见，KIT外域（外显子9）突变特异性表达于小肠胃肠间质瘤，PDGFRA突变常见于胃的GIST，多数突变影响酪氨酸激酶2区的外显子8。KIT外显子11突变的患者，往往有更好的缓解率，较长的PFS及总生存时间。晚期GIST患者，KIT外显子11突变型的预后好于外显子9突变型或野生型。初始剂量400mg伊马替尼与800mg伊马替尼治疗晚期或转移性GIST，两种剂量的缓解率及总生存时间相同，高剂量毒副作用增大。

目前的临床试验证实，起始剂量为400mg/d的作为初始治疗的标准剂量，实现诱导缓解，肿瘤进展后，剂量递增到800mg是较合理的选择。最新资料支持KIT外显子9突变或晚期GIST 800mg/d。

肿瘤表达外显子9，伊马替尼800mg/d的PFS显著优于400mg/d，并能降低治疗相关并发症的风险，缓解率要明显优于400mg/d。1640例患者的荟萃分析提示，与标准剂量400mg/d比较，高剂量800mg（400mg，每日两次）有微弱的PFS收益。也显示KIT外显子9突变的PFS收益。

术前口服伊马替尼：原发肿瘤可切除，或局部晚期的GIST，术前应用伊马替尼根据个体情况决定。

术后口服伊马替尼：常规手术不能治愈GIST，约有85%的原发肿瘤可能完全切除。术后至少50%的患者复发或转移，5年生存率约为50%，原发高危患者术后的中位复发时间为2年。术后400mg/d，可以改善术后高危患者的RFS。

伊马替尼最常见的毒副作用为水潴留，腹泻，恶心，疲乏，肌肉痉挛，腹痛及皮疹。严重的毒副作用包括肺毒性，肝功能损伤，骨髓抑制，胃肠道出血。最近有报道出现充血性心力衰竭，心律不齐，急性冠状动脉综合征。给予相应的支持治疗，可减轻副作用，否则治疗延期，如经过最佳支持治疗仍不能控制严重的毒副作用，停药，考虑舒尼替尼。

伊马替尼耐药，原发耐药定义为治疗后最初6个月内病情进展，最常见于KIT外显子9突变，PDGFRA外显子18突变或者或野生型GIST的患者。继发耐药定义为治疗后肿瘤有效超过6个月，但随后病情进展。主要为继发KIT外显子11突变。耐药的治疗，伊马替尼剂量递增，或换用舒尼替尼。

苹果酸舒尼替尼，本品以前被称为SU11248，为多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，在伊马替尼耐药的GIST患者中可诱导客观缓解及控制疾病进展。最新的一组随机治疗安慰剂对照的Ⅲ期临床研究证实，对伊马替尼耐药或不能耐受伊马替尼，本品可以获得显著的持续的临床收益。显著延长患者的中位肿瘤进展时间及预期总生存时间。本品耐受性好，2006年1月，美国FDA批准本品治疗伊马替尼后肿瘤进展或不能耐受伊马替尼的GIST。

连续每天用药，对耐药或不能耐受伊马替尼的患者，是一种安全有效的替代给药方式。

中断治疗及减低剂量可以有效地治疗本品的毒副作用，临床试验中发现药后出现的疲乏、恶心及呕吐为剂量限制性毒性，其他常见的毒副作用包括血液学毒性、腹泻、腹痛、黏膜炎、厌食及皮肤变色。本品有显著增加手足综合征的重大风险，治疗期间早期发现及对HFS的正确处理至关重要，按时涂抹润肤乳液可有效预防HFS。如果出现重度HFS，则终止治疗，程度严重的，可以减低剂量。

临床试验中本品常见的副作用为高血压，因为其靶点为VEGFR。副作用包括心血管不良事件11%，充血性心力衰竭8%，左室射血分数绝对减少28%，血清TSH浓度异常62%。因此，治疗期间必须密切观察高血压及左室射血分数，尤其有心脏病史或心血管高危因素的患者。每3～6个月检查血清TSH，如果出现甲状腺功能减退，患者还需甲状腺激素替代治疗，既往有高血压的患者降压治疗。

可切除肿瘤：可切除肿瘤≥2cm或无重大的手术并发症。外科是所有可切除肿瘤的初始治疗。靠近肿瘤边缘切除或切除肿瘤有重大的手术并发症，如通过减少肿瘤的大小减低手术并发症，考虑术前用药。但需密切随诊，因部分患者的肿瘤短期可迅速增大而无法手术切除。出血或临床表现为出血症状的推荐外科治疗。术前用药前推荐检查基线CT（可同时检查或不检查MRI）。术前治疗最佳时间不确定，有效的应连续服用直到获得最大的收益（定义为6～12个月中连续两次CT扫描提示肿瘤不再缩小）。临床并不总是等到获得最大的收益才实施手术。如果肿瘤不再进展，就考虑手术切除。停药后手术切除。内、外科医生会诊，在肿瘤达到最大缓解或稳定后决定适当的手术时机。

转移的、不能手术切除或复发的胃肠间质瘤：晚期转移的，无法手术切除，该药有很高的临床收益或阳性缓解率。临床检查证实肿瘤无法手术切除，或切除后导致严重的并发症（器官功能缺失），或广泛转移，应行伊马替尼治疗，开始治疗3个月内评估能否手术切除。如肿瘤控制，手术切除。

转移的GIST，如果不能手术切除，伊马替尼宜连续治疗，一直应用到肿瘤进展。如病变稳定，按原剂量维持治疗，剂量不需增加。对伊马替尼难治的GIST，中断治疗导致闪烁现象，反过来提示甚至在其治疗后疾病进展的患者，仍有部分瘤细胞仍对伊马替尼敏感。完全切除术后复发的治疗，可按无法切除或转移的治疗原则，因为复发表示局部转移或恶性病变的局部浸润性扩散，与远处转移的预后相同。

术后口服伊马替尼：前伊马替尼治疗，术前停药。术后可以忽略手术切缘，在能耐受的情况下尽快恢复伊马替尼治疗。术后有较大残留病灶，再次手术切除，不论手术切缘情况，伊马替尼持续应用直至肿瘤进展。如果术前未行治疗，术后开始伊马替尼治疗。原发GIST完全切除术后有高危复发的，建议术后伊马替尼治疗替代术后观察，目前术后最佳治疗时间还无法确定。中-高危患者术后伊马替尼治疗至少12个月。高危患者术后治疗时间更长。术后危险因素分层应根据肿瘤细胞分裂速度、大小及部位决定。有学者研制出的计算图，依据肿瘤大小、部位及细胞分裂指数，预测局部原发GIST术后RFS。此计算图用于指导术后患者护理，临床试验结果的解释以及术后选择伊马替尼治疗。

肿瘤进展：指原发灶增大或新出现转移灶，应用CT或MRI检查来决定，上述检查不能确认的，进一步行PET。如果伊马替尼治疗后多个部位的病灶稳定，只是局部复发，或已广泛转移但一般状况良好者（0～2分），治疗选择包括继续原剂量伊马替尼治疗，根据耐受情况剂量递增，或换用舒尼替尼。如果只是局部复发，多个部位的病灶稳定，不用换用舒尼替尼。剂量递增前，分析全部的临床表现及影像学资料，包括病灶的CT密度。标准剂量伊马替尼后剂量递增，或换舒尼替尼前，评估患者对伊马替尼的依从性。局部复发，易手术切除，考虑外科切除。其他的选择包括射频消融治疗或栓塞治疗。少见的发生骨转移的患者，考虑姑息性放疗。

伊马替尼或舒尼替尼疗后肿瘤进展，治疗的选择是有限的。第二代的TKI抑制剂索拉非尼、达沙替尼及尼洛替尼，对伊马替尼或舒尼替尼治疗产生耐药的患者仍有疗效。一项正在进行的多中心Ⅱ临床试验中，索拉非尼组58%的患者稳定，中位RFS为5.3月，1年生存率为62%。伊马替尼和舒尼替尼耐药的患者，可以选择索拉非尼、达沙替尼或尼洛替尼。肿瘤进展GIST患者，即使之前已进行治疗或复发，不论临床表现怎样，应考虑参加临床试验。最新文献报道，标准治疗和研究性治疗方案失败后，支持鼓励治疗患者应用伊马替尼。患者肿瘤进展，不再从目前的TKI治疗中获得收益，考虑使用以前耐受性好及有效的TKI抑制剂重新诱导治疗，以减缓症状，终身继续维持TKI治疗应该成为最佳支持治疗的组成部分。

在一项欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer）的回顾性研究中，软组织肉瘤与骨肉瘤组肺转移完全切除后的5年生存率为38%，切缘阴性、年龄较轻（<40岁）及肿瘤低度恶性（1级或2级）与生存改善有关，而没有这些特征的患者则不是，这些作者同时建议，在化疗被推荐为附加治疗前还需要更多的研究。

复发性软组织肉瘤肺转移瘤的切除与切除后生存的改善有关，而切除不了的转移灶患者则不然。Pogrebniak等评价了43例接受2次以上切除的患者，在切除完全的31例患者（72%）中，中位生存期为25个月，而切除不完全或不能切除患者的中位生存期仅为10个月。DFI长（≥18个月）也与无病生存期长有关。复发性肺转移瘤已切除的患者中，年龄大和女性是疾病死亡的风险因素，这与一开始就局限于肺转移瘤不同。Casson等指出，在39例成人软组织肉瘤肺转移瘤复发患者中，已切除的患者和只有1个转移瘤的患者具有最好的切除后生存。转移性软组织肉瘤的化疗仍然很差，中位生存期13~16个月。然而，联合化疗、手术及追加化疗的多学科治疗方案可给予比单学科治疗好的生存期。对肉瘤荟萃分析合作研究的大型荟萃分析表明，辅助化疗（多柔比星为主）与局部、远处无复发生存期长有关，并且总生存率趋向改善。

2～3年内每3～6个月一次，以后每年一次。