中文别名 ：bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws

骨转移（bone metastases，BMets）是恶性肿瘤常见的远处转移之一，其中以前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肾癌较常见。骨相关事件（skeletal-related events，SREs）如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、疼痛及局部放疗和手术等严重影响患者生活质量，使得患者无法继续接受抗肿瘤治疗，同时也给患者带来额外的经济负担，因此临床早期诊断并干预骨转移可有效预防SREs的发生，避免不必要的手术和放疗。目前临床上骨转移的治疗多采用多学科综合治疗，包括药物治疗、放疗、骨手术及介入治疗等。其中药物治疗中的双膦酸盐类（Biphosphonates，BPs）因其安全、有效、依从性好以及其潜在的抗肿瘤作用而被临床广泛应用。

BPs能够选择性抑制破骨细胞活性，抑制骨溶解吸收。经过近30年的发展，BPs已发展至第三代，包括第一代氯屈膦酸、依替膦酸钠、氨羟二膦酸，第二代的帕米膦酸钠、阿伦磷酸钠，第三代的唑来膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸等。其中唑来膦酸（Zoledronic acid，ZA）是第三代含氮Bps，能够调节核因子κB受体活化因子及其配体（Receptor activator of nuclear factor-κb ligand，RANK/RANKL）及骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）的表达，选择性抑制破骨细胞活性，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，诱导破骨细胞凋亡，抑制骨溶解重吸收，其作用强度为帕米膦酸盐的1000倍，是目前药理活性最强的双膦酸盐类药物。BPs临床常见的毒副反应为发热、流感样症状、低钙血症，较为严重的则是肾功能损害、下颌骨坏死。现就治疗骨转移药物的常见及严重毒副反应的临床表现、发生机制及临床处理措施简述如下。

下颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）是静脉使用BPs较少出现的严重毒副作用，在长期使用BPs的患者中其发病率约为5%~7.6%。综合文献报道，BPs所致的ONJ具有时间-剂量累积效应，即用药时间越长，发病率越高；同时ONJ的发生率与BPs种类及肿瘤类别明显相关，ZA最易导致ONJ，而多发性骨髓瘤患者使用BPs时发生ONJ的概率相对较高。由于ONJ一旦发生将不可逆转，将严重影响患者生活质量，临床需高度注意。

下颌骨坏死的发生机制尚不明确，分析可能与下列因素有关。

（1） 下颌骨微环境的改变：体外研究证明，低浓度的BPs就足够对单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞产生细胞毒性。而肿瘤患者由于使用化疗、使用糖皮质激素及抗生素治疗更容易出现口腔微环境改变而继发感染。有研究发现使用BPs患者的坏死颌骨中放线菌的定植量明显高于对照组。尽管BPs能高亲和力地与局部骨质结合，感染细菌仍然能起到抑制成骨、促进骨质溶解作用。另外，如卟啉单胞菌表面蛋白可通过直接调控牙周韧带细胞和成纤维细胞RNAK-L和OPG的表达而增加破骨细胞的活性。同时，BPs可削弱机体免疫活性细胞的迁徙和趋化能力，间接促进局部细菌的生长。还有研究发现在使用BPs治疗的患者中，血清维生素D的水平与颌骨坏死的发生存在相关性，认为可能是由于BPs减少了能将维生素D转化为骨化三醇的功能性巨噬细胞的数量所致。

（2） 有学者基于BPs抑制骨代谢的作用，提出BPs致下颌骨坏死原因与其减慢甚至阻断骨质重塑有关的假设。

（3） 体内外研究均证实了BPs抗血管生成的作用。有学者提出下颌骨坏死的发生可能与BPs的抗血管生成作用以及BPs在体内各部位的分布不均（即BPs与下颌骨有较高亲和力）有关。

然而以上假设均不能完全解释BPs特异性导致下颌骨坏死而对全身其他骨骼无作用的现象。

ONJ一旦发生无好的治疗方法，因此主要以预防为主。BPs的累积使用剂量以及用药持续时间、拔牙或植牙手术史、牙周病史及感染病史均为ONJ发生的高危因素，因此临床应规范BPs的使用时间和累积剂量。同时，考虑到感染会增加发生颌骨坏死的风险，肿瘤患者在使用BPs的同时需要注意保持良好的口腔卫生并定期口腔科随诊，以预防ONJ的发生。

由于目前尚无有效治疗方法，故应重视预防，在行双膦酸盐治疗前，积极处理口腔疾病，减少局部刺激因素。