英文名称 ：anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibody-positive dermatomyositis

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种以皮肤、肌肉为主要受累器官的自身免疫性疾病，间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是其常见并发症，可引起呼吸衰竭甚至死亡。快速进展性肺间质病变( rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)是DM-ILD的一个严重亚型，起病急、进展快，常规免疫抑制治疗反应不佳，预后极差。

近年研究发现，抗MDA5抗体在亚裔人群中与RPILD高度相关。抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者多出现发热、咳嗽、进行性呼吸困难、顽固性低氧血症等症状，而皮肌炎症状轻微甚至缺乏，病情进展迅速，病死率高。

抗MDA5抗体最早于2005年由Sato等在一组临床无肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）患者中检测出，因其靶抗原相对分子质量为140ku，故将之命名为抗CADM-140抗体。2009年该研究团队进一步将该靶抗原确定为黑素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5）编码的蛋白，故CADM-140抗体又被称为抗MDA5抗体。目前关于抗MDA5相关皮肌炎的确切病因尚不明确，可能与病毒感染后触发的自身免疫反应及细胞因子风暴相关。此外，遗传因素与恶性肿瘤的发生在其发病中也起到一定的作用。

1．环境因素

MDA5蛋白是固有免疫系统中识别病原体的一种模式识别受体，能识别并结合侵入细胞内的外源性双链ＲNA病毒，研究提示病毒感染导致抗MDA5抗体阳性DM患者Ⅰ型干扰素（interferon, IFN-Ⅰ）通路的异常激活，进一步触发自身免疫和炎症反应。

2．遗传易感性

研究发现，在日本人群中HLA-DRB*01∶01/*04∶05易患MDA5（+）DM。最近的GWAS研究显示，CADM患者中存在WD repeat and FYVE domain containing 4（WDYF4）基因剪接变异体，可以通过激活NK-κB增强MDA5诱导的细胞凋亡。

3．炎症因子

RPILD的抗MDA5阳性患者铁蛋白可显著升高，并过度产生多种细胞因子，如IL-18、IL-6，且与预后不良相关，提示可能存在全身细胞因子风暴导致呼吸功能衰竭。

DM和CADM的流行病学资料尚不完整，因其早期症状不典型，可累及多个系统，故易被误诊。抗MDA5抗体阳性患者具有发病年龄呈双峰、种族差异、季节差异等特征，主要以成人为主，中青年女性多见，好发于亚裔人群。

抗MDA5抗体阳性患者可分成以下三类：

（1）皮损为主，无肌肉和肺部病变。

（2）典型皮损，肺间质病变病程呈慢性，临床表现类似于抗合成酶抗体综合征。

（3）严重皮损伴有急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP），预后差，死亡率高，有地域及种族差异。该类患者即便早期得以诊断和治疗，80%最终也将死于呼吸衰竭。

1．皮肤组织病理

典型表现为表皮角化过度，基底细胞液化变性，真皮-表皮交界处攻膜复合物( membrane attack complex，MAC）沉积，患者血管壁增厚导致内腔狭窄或闭塞，毛细血管密度降低，周围可见单核细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润。

2．肌肉组织病理

抗MDA5抗体阳性CADM患者的肌肉病理多表现正常或轻微损伤，少数DM患者的病理特征与抗MDA5抗体阴性者并无显著差异，包括肌肉横纹消失、肌纤维透明变性和空泡变性、肌纤维断裂、毛细血管丢失。

3．肺脏组织病理

既往基于患者的经支气管镜肺活检术( transbronchial lung biopsy，TBLB）结果，认为非特异性间质性肺炎( nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）是本病最常见的组织学类型，但目前尸检及外科肺活检结果提示弥漫型肺泡损伤( diffuse alveolar damage，DAD）为本病患者的主要肺组织病理类型，而出现这种差异的原因目前与活检标本大小形成的差异有关。

临床诊治中，预测AIP的发生十分重要，目前预测指标包括以下血清学、影像学等指标。

1．血清学标志物

（1）细胞因子：白细胞介素（interleukin, IL）在预测AIP患者发生急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）方面具有一定价值。

（2）血清常规生化检测指标：除细胞因子外，血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、乳酸脱氢酶

（lactate dehydrogenase，LDH）和

谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）等临床生化指标检测简便、快捷，但是否也可以用于早期判断DM和CADM患者发生AIP，这仍有待于进一步研究。

许多生物标志物与MDA5（+）DM‑ILD有关，见表1。

表1 MDA5（+）DM预后相关的血清生物标志物

2．肺部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）

目前，HRCT是诊断ILD价值较高且无创的检查方法之一。研究提示，其检查结果与开胸肺活检的组织学结果基本一致，诊断特异度可达90%，因而肺部HRCT可用于判断ILD的预后和指导治疗。ILD在HRCT图像上存在以下表现：①结节、磨玻璃影和实变影（通常与炎症相关）；②蜂窝状改变和支气管牵拉扩张等肺纤维化表现；③胸膜增厚、胸膜下线、间隔线和支气管（及血管）周围增厚等既非炎症又非纤维化改变。抗MDA5阳性患者病程早期临床症状不典型时，即可有肺部影像学改变，典型者呈弥漫性磨玻璃影及纤维化表现，程度较抗体阴性的患者严重。

3．肌肉核磁共振( magnetic resonance imaging，MRI)

抗MDA5抗体阳性DM患者的MRI结果多正常;部分患者可因肌筋膜受累在肌束外周围出现长T2信号；肌肉受累明显者可有肌内弥漫性或局灶性长T2信号，STIＲ（short time inversion recovery，短时间反转恢复序列）和DWI（diffusion weighted imaging，弥散加权成像）序列高信号以及增强后呈轻至中度强化。

4．肌电图

抗MDA5抗体阳性CADM患者肌电图表现为正常或轻度异常，而DM患者肌电图的异常表现与抗MDA5抗体阴性者并无显著差异。

由于抗MDA5抗体阳性的CADM和DM患者异质性大，预后差，病例数少，目前尚无随机对照研究。因此，抗MDA5抗体阳性患者的治疗推荐意见均来自队列研究和病例报告（表2），建议针对不同患者进行个体化、多靶点的综合治疗。

表2 抗MDA5抗体阳性DM（或CADM）患者合并RPILD的治疗建议

注：所有建议中的证据等级均为3级。a)：避免在有生育意愿的年轻女性或男性中使用；b)：由于胎儿、胚胎的风险，避免在意向怀孕的妇女中使用。√：尚无有关在联合疗法中使用生物制剂或托法替布治疗安全性的可用数据。RG：基于苏格兰校际指南网的推荐等级。RPILD：急进性间质性肺疾病（rapidly progressive ILD）。MDA5：黑素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5）。ECMO：体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation）。

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