一、卵巢过度刺激综合征

卵巢过度刺激综合征是辅助生殖技术应用过程中最常见也最严重的并发症，轻者仅表现为卵巢囊性增大，重者有腹水、胸水形成，血液浓缩，电解质紊乱，肝、肾功能受损，血栓形成，组织栓塞，甚至死亡。

OHSS是一种明确的医源性疾病，继发于促排卵药物的应用后，发生率0.6%～14%，最常见于辅助生殖技术中控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的应用。OHSS起病快，发病时病情可以很严重，但却是一种自限性疾病。如果未发生妊娠，通常10～14天可自行缓解。如果辅助生殖周期发生妊娠，则OHSS发生率明显增加，大约增加4倍以上，且病程延长至20～40天，症状明显加重。

1.发病机制

OHSS的发病机制至今尚未阐明，但必然在COH过程中注射hCG后发生，同时其病情加重和缓解也与体内的hCG水平密切相关，因此hCG可能通过某些物质引发OHSS的发病，但是具体的机制尚未阐明。

（1）血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是一种糖蛋白，可刺激血管内皮细胞增殖，新生血管形成，使血管通透性增加。该生长因子已经被证实为引发OHSS的最可能的中介物质之一。在COH过程中，促性腺激素（Gn）和绒毛膜促性腺激素（hCG）的相继作用，使体内血管内皮细胞和中性粒细胞活化，释放包括VEGF在内的多种血管活性介质，血管通透性增加，血管内液体渗漏至第三间隙，导致水电解质紊乱、血容量不足、脏器灌注不足、器官功能障碍、浆膜腔积液，从而出现OHSS典型的病理生理改变。

（2）卵巢肾素-血管紧张素系统：COH妇女卵泡液中含有完整的肾素-血管紧张素系统，即不仅含有肾素原和活性肾素，还含有血管紧张素转移酶，血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅱ以及血管紧张素原等物质；而且血浆总肾素水平与OHSS严重程度有关。黄体生成素（LH）和hCG已被证实可启动肾素基因表达，使全身微动脉收缩，促进血管新生、血管通透性升高。

（3）其他OHSS中介物：高浓度的雌激素与OHSS的发生密切相关已成为公认的事实，但具体的分子机制未明。另外，与毛细血管通透性增加有关的一组物质包括内皮素-1、炎性细胞因子等，均已证实在OHSS患者的血浆、卵泡液及腹腔液中含量增高，提示这类物质可能参与OHSS的发生过程。

2.临床表现

针对OHSS的分类，目前临床上应用较多的是Golan 5级分类法（表1）后来Navot等在实验室检查基础上将严重OHSS进一步分为重度和极重度（表2）。按照Golan的分类，实行COH的妇女绝大部分有不同程度的OHSS的发生，对中度及以下的OHSS患者而言，仅需注意是否进展成重度，而真正需要关注的是重度OHSS患者。

按发生时间不同，OHSS的临床类型分为两种，一种为早发型，于注射hCG后3～7天发生，病程7～10天，其发生与外源性hCG使用有关；另一种为晚发型，于注射hCG后12～17天发生，病程15～45天，其发生与内源性hCG升高有关，多合并妊娠。早发型往往为自限性，对症处理后多可缓解。晚发型与妊娠相关，病程进展迅速，病情较重，病程长，因合并妊娠，处理难度较大。也有部分患者早发型自限，妊娠后又发生晚发型OHSS。

表1 Golan分类法

表2 Navot重度与极重度分类

3.预防和治疗

鉴于OHSS的发生与超生理剂量的促排卵药物的应用，以及最后促使卵母细胞发育成熟和排卵必须应用的hCG有关，因此对OHSS的预防应该开始于COH前。多年来人们一直寻求某些与OHSS发病的有关因素，以期对OHSS发病进行预测。总结近年来多个研究报告的结果，目前认为发生OHSS的高危因素主要包括以下几个方面：①年轻、体质指数低的患者；②多囊卵巢疾病（polycystic ovary disease，PCOD）患者；③高胰岛素血症患者；④使用高剂量卵泡刺激素（FSH）患者；⑤应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）降调节患者；⑥应用hCG黄体支持患者。根据以上这些发病高危因素，在辅助生殖COH周期中，对于存在上述情况的妇女，需引起高度关注，早期进行预防和相应的治疗。

（1）OHSS预防：施行COH前需要充分评估患者情况，明确是否属于OHSS高危人群，是预防OHSS的第一步，上述的高危因素中，最重要的是年轻、PCOS患者，以及既往有OHSS发病史者。目前相对成熟的预防OHSS发生的方法有：

1）减量或避免使用hCG：由于hCG的使用与OHSS的发病有着明确的因果关系，临床学者一直在探索如何既阻断hCG这一触发点，又不影响卵子成熟及获卵的方法。研究已经证实超促排卵周期使用hCG 3000～10 000U各个剂量进行促卵成熟，其获卵率、卵子成熟率、妊娠率无差异，但促发卵母细胞最后成熟的最低有效剂量目前仍未最后确定。相对较小剂量hCG既可触发卵子成熟，又可避免患者暴露于过大剂量hCG而发生OHSS的危险。某些情况下如考虑即使注射小剂量hCG仍有发生OHSS的高度危险性，甚至可以不注射hCG而直接取卵，行卵母细胞体外成熟（in vitro maturation，IVM）。如高危迹象出现在卵泡直径14mm前，应考虑取消周期。因此，减少hCG使用量成为降低OHSS发生率的可能方法之一。

2）改变COH方案：应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）降调节也是促发OHSS的高危因素之一，对于高风险患者，不使用GnRHa进行垂体降调节，采用促性腺激素释放激素拮抗剂抑制内源性LH峰，卵泡成熟后，利用GnRHa的起爆（flare up）效应替代hCG促卵成熟，能够极为有效地阻止OHSS的发生。

3）减少Gn的使用量：Gn的使用是超促排卵不可避免的环节，使用剂量选择体现了医师对于该患者卵巢反应性预测的准确性。剂量过低，未达到卵泡生长所需的FSH阈值，不能获取满意的卵泡数量和质量；剂量过高，过多卵泡生长，引起体内E₂水平过高，易诱发OHSS。因此，对于具备OHSS高危因素的患者，应尽量减少Gn用量，避免体内E₂水平过高，是预防OHSS发生的措施之一。但如何选择Gn的最低有效剂量，有待对患者的个体化评价。

4）口服避孕药（OC）预处理：多囊卵巢综合征患者由于体内较高的LH水平及对FSH刺激的高度敏感性，往往容易发生OHSS，通过口服避孕药2～3周期的预处理后，可以降低患者体内雄激素及LH水平，可能有利于防止超促排卵中过多卵泡生长和过高E₂水平导致的OHSS发生。

5）全胚冷冻：如果控制性超排卵过程中出现了优势卵泡及生长卵泡数目过多、获卵数≥19个（不同中心对获卵个数达到多少须施行全胚冷冻的规定略有出入）、hCG日E₂水平≥5000pg/ml等情况，发生早发型OHSS风险很高。由于外源性hCG的作用持续7～10天，多数患者病情轻，在此期间进行对症处理易于缓解，可以控制病情进一步恶化。但一旦进行胚胎移植并妊娠，内源性hCG使得晚发型OHSS发生，且随着妊娠进展，病情加重并复杂化。因此，当患者存在OHSS高发风险时，进行全胚冷冻，待病情缓解再行解冻胚胎移植，是预防OHSS的一条有效途径。

6）暂停注射Gn方法（Coasting法）：当控制性超排卵出现过多卵泡发育及过高E₂水平时，有学者采用暂停注射Gn的方法，期待部分卵泡停止生长及闭锁，降低体内E₂水平，期望达到降低OHSS发生的目的。具体方法：当20%～30%的主导卵泡直径＞15～18mm、总卵泡数＞20～30个、血清E₂值＞2500～6000pg/ml时停止使用Gn，当E₂值降至安全范围、FSH值降至5U/L时即开始注射hCG，可以部分阻止OHSS发生，或降低其严重程度。但也有研究认为，采用Coasting方案会导致获卵数下降、卵子的质量和胚胎的着床率下降，因此目前仍有争议。

7）其他：也有学者认为OHSS高危患者在取卵前静滴白蛋白以预防OHSS。白蛋白滴注可以提高胶体渗透压，避免液体进入第三体腔，但这一预防方法没有得到公认，不同学者对其疗效有不同评价。

（2）OHSS治疗：OHSS发病机制未明，治疗上仅限于对症支持治疗，防治严重并发症发生。轻度OHSS在大多数COH周期出现，不需要特殊治疗，中度OHSS患者应指导自我监护，早期发现重度OHSS迹象，包括体重检测、尿量估计、卧床休息以及摄入足够液体等。重度OHSS患者需住院治疗。

1）严密监护：重度OHSS患者住院期间严密监测生命体征，并记录24小时出入量；每日测量体重和腹围；每日测定白细胞计数，血红蛋白浓度、血细胞比容、电解质；定期测定凝血酶原时间及部分凝血酶原时间、肝肾功能等；呼吸困难或有肺功能损伤者应测氧分压、行胸片检查（已妊娠者需慎重，并做好防护）或行胸部B超。

2）液体处理、血栓症预防及腹水处理是重度OHSS治疗的三大要点。

液体处理：重度OHSS患者入院时由于处于低血容量状态，可以给予生理盐水静脉滴注（不推荐乳酸林格液，因患者往往处于低钠高钾状态），液体输注完毕后如至少有50ml尿量，提示肾脏反应良好，可继续给予胶体液如低分子右旋糖酐补充；如生理盐水输注后肾脏反应不良，则停用晶体液，给予低容量高渗溶液滴注，最常用且效果最佳的是用白蛋白静脉滴注，充分扩容后给予呋塞米利尿。利尿剂的应用必须在充分扩容后进行，否则血液进一步浓缩，血栓形成的危险性增加。

除了白蛋白，其他扩容剂还包括血浆、低分子右旋糖酐和羟乙基淀粉等。低分子右旋糖酐和羟乙基淀粉均是较好的血浆代用品，扩容效果较好，可降低白蛋白使用量，既能降低费用，又能降低使用白蛋白和血浆可能导致血源性感染的风险。一般胶体扩容剂的用量为500～1500ml /d，静脉滴注。

血栓症预防：重度OHSS处于血液高凝状态，一旦发生血栓形成、脏器栓塞，后果将是致命的。因此临床医师应熟知急性血栓症的症状和体征，并有恰当的诊断和治疗计划。入院后需监测凝血相关指标，除凝血酶原时间、部分凝血酶原时间等常用指标外，尚可监测血D-二聚体水平。D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶水解后一种特异性的降解产物，凡伴有血液高凝状态及微血栓形成的许多疾病都可能导致D-二聚体的增高，可作为弥散性血管内凝血（DIC）及DIC前期状态的诊断依据之一，因此D-二聚体可作为预测血栓形成的重要指标之一。一旦监测过程中发现上述指标超标明显，建议使用低分子肝素钙皮下注射对抗血液高凝状态。肝素使用过程中需要严密监测凝血相关指标，避免出血倾向。低分子肝素钙具有以下优点：抗凝作用可以预测，勿需严密监测；半衰期较长，每天仅需给药1～2次；低分子肝素钙诱导的血小板减少性紫癜少见；抗凝血因子作用强，而抗凝血酶作用弱。基于低分子肝素钙的以上优点，在OHSS中广泛用于对抗血液高凝状态。

腹水处理：腹腔穿刺放腹水会引起大量蛋白的丢失，因此腹水不是特别严重的可暂不行腹腔穿刺放腹水。多数腹水可以自行吸收，以下情况需要进行腹腔穿刺放液：

严重不适或疼痛；肺功能受损（呼吸困难，低氧分压、胸水等）；肾功能受损（持续少尿、血肌酐浓度增加，或肌酐廓清率下降）；血液浓缩已经纠正，但仍然少尿，考虑大量腹水使肾静脉回流受阻所致等。

其他处理方法：近年来，中药治疗OHSS也成为中西医结合研究热点，中药具通利小便、恢复肾脏功能作用，药效持续和缓，如有妊娠还可同时安胎。另外，心理干预对于OHSS的治疗具有良好的辅助作用，医务人员的热情、真诚、可以缓解患者对疾病的焦虑，树立战胜疾病的信心。

由于OHSS发病机制尚未阐明，故对本病的治疗缺乏有效的方法；严重OHSS危及生命，因此OHSS的预防显得非常重要，如用药前对OHSS高风险患者进行评估，恰当使用COH方案等。加强对OHSS病因和发病机制的研究，探索它们与OHSS发病的关系，为其有效的临床防治提供更加科学的理论基础，能更好预测、预防和治疗OHSS，避免严重并发症发生。

二、血栓形成

血栓症在前文OHSS部分已有阐述。血栓形成多由超排卵引起，同时也是OHSS非常严重的临床表现之一。根据文献报道，控制性超排卵深静脉血栓发生率为0. 04%。以颈部静脉、颅内动静脉多发，也可发生于上下肢深静脉。

1.发病原因和机制

控制性超排卵引起的高雌激素水平，导致血液出现高凝状态，是诱发血栓形成的关键原因和机制。OHSS导致的血液浓缩和凝血机制的失衡也是引起血栓形成的重要原因和机制；患者局部的解剖异常、合并系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等也是易发生血栓症的高危因素。

2.临床表现

国内控制性超排卵后发生血栓的报道较国外明显少，近年来有增高趋势。对于控制性促排卵后并发重度OHSS的患者尤其需要提高警惕。对于患者主诉头痛、颈肩痛、四肢疼痛均不能轻易放过，需严密观察，及时进行相关检查并及时处理。对于高度怀疑下肢深静脉血栓者，进行下肢静脉的多普勒超声检查可以帮助早期诊断。

3.预防

对高危患者的严密观察是预防的关键步骤，另外高危患者使用阿司匹林也是一种预防措施；近年来，临床上观察到ART周期中对高危患者在取卵后早期应用低分子肝素钙是有效预防血栓症的措施。

4.治疗

血栓形成的治疗方法包括：抗凝、溶栓、终止妊娠等。

治疗深静脉血栓的主要目的是预防肺栓塞，特别是病程早期，血栓松软与血管壁粘连不紧，极易脱落，应采取积极的治疗措施。

抗凝的目的是防止血栓增大，并可启动内源性溶栓过程。肝素5000～10 000U一次静脉注射，以后以1000～1500U/h持续静脉滴注，其滴速以激活的部分凝血活酶时间（APTT）2倍于对照值为调整指标。随后肝素间断静注或低分子肝素钙皮下注射均可。用药时间一般不超过10天。华法林在用肝素后1周内开始或与肝素同时开始使用，与肝素重叠用药4～5天。调整华法林剂量的指标为INR（国际标准化凝血酶原时间比值）2. 0～3. 0。

血栓形成早期应用尿激酶等进行溶栓治疗，可促使尚未机化的血栓溶解，有利于保护静脉瓣，减少后遗的静脉功能不全。

终止妊娠：妊娠发生静脉血栓的危险度比正常状态高出2～4倍，如果OHSS妇女处于妊娠状态，则发生静脉血栓的危险度会更加剧。且妊娠状态下限制了多种药物的使用。因此对于出现严重的血管栓塞症状，经过积极治疗，病情无明显改善的，可考虑终止妊娠。

三、卵巢扭转

辅助生殖过程中，控制性超排卵可引发卵巢增大、质地不均匀。在剧烈活动、突然排空膀胱、肠蠕动活跃、妊娠后子宫增大等情况，均可能导致卵巢向同一方向扭转，不能复位，从而发生卵巢扭转，其发生率约为0. 1%。

1.临床表现和诊断

患者有超排卵史；体位突然改变；突发下腹疼痛，局限于患侧，可放射至腰腿部，可伴恶心呕吐；超声示卵巢增大，卵巢血管多普勒无血流信号；下腹部压痛和不同程度的肌紧张、反跳痛。卵巢扭转是一种排除性诊断，需要与其他外科急腹症，宫外孕破裂等疾病相鉴别，排除上述疾病并结合患者病史，才能做出卵巢扭转的诊断。

2.治疗

治疗原则为早期诊断、早期治疗。轻度患者可改变体位，待卵巢自然复位。重度患者首选手术治疗，先保守复位，观察卵巢血运的恢复情况，当卵巢出现坏死时才行切除术。另外腹腔镜或阴道超声下卵巢囊肿抽吸，减小卵巢体积，减轻重量，待自然复位，也是一种选择方案。