卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是辅助生殖技术应用过程中最常见、最严重的并发症，轻者仅表现为卵巢囊性增大，重者有腹水、胸水形成，血液浓缩，电解质紊乱，肝、肾功能受损，血栓形成，组织栓塞，甚至死亡。

绝大多数OHSS都属于医源性疾病，继发于促排卵药物的应用后，发生率为0.6%~14%，最常见于辅助生殖技术中控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的应用。OHSS起病快，发病时病情可以很严重，同时又是一种自限性疾病。如果未发生妊娠，通常10~14天可自行缓解。如果促排卵周期妊娠，则OHSS发生率明显增加，大约增加4倍以上，且病程延长至20~40天，症状也明显加重。

OHSS主要发病机制为在卵巢高度刺激时毛细血管通透性增加致血管内液体进入第三间隙。尽管OHSS的发病机制至今尚未完全明确，但多在COH过程中注射hCG后发生，同时其病情加重和缓解也与体内的hCG水平密切相关，因此hCG可能通过某些物质的改变引发OHSS的发病，但是具体的机制尚未阐明。

1.血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）

VEGF是一种糖蛋白，可刺激血管内皮细胞增殖，新生血管形成，使血管通透性增加。该生长因子已经被证实为引发OHSS的最可能的中介物质之一。在COH过程中，促性腺激素（Gn）和绒毛膜促性腺激素（hCG）的相继作用，使体内血管内皮细胞和中性粒细胞活化，释放包括VEGF在内的多种血管活性介质，诱发系统和局部炎症反应，血管通透性增加，血管内液体渗漏至第三间隙，导致水电解质紊乱、血容量不足、脏器灌注不足、器官功能障碍、浆膜腔积液，这也是OHSS典型的病理生理改变。

2.卵巢肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）

RAS是OHSS的另一个病理生理机制。COH妇女卵泡液中含有完整的RAS，即不仅含有肾素原和活性肾素，还含有血管紧张素转移酶、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ及血管紧张素原等物质，血管紧张素Ⅱ可以调节血管壁通透性并影响与卵巢活化肾素活性相关的卵巢固醇合成；而且血浆总肾素水平与OHSS严重程度有关。体内Gn和hCG都可以激活RAS，使细胞中肾素增加，诱导分泌前列腺素、组胺、肿瘤坏死因子等作用于血管内皮细胞，增加血管通透性。

3.其他OHSS中介物

高浓度的雌激素与OHSS的发生密切相关已成为公认的事实，但具体的分子机制未明。另外，与毛细血管通透性增加有关的一组物质包括内皮素-1、炎性细胞因子等，均已证实在OHSS患者的血浆、卵泡液及腹腔液中含量增高，提示这类物质可能参与OHSS的发生过程。

鉴于OHSS的发生与超生理剂量的促排卵药物的应用，以及最后促使卵母细胞发育成熟和排卵必须应用的hCG有关，因此对OHSS的预防应该开始于COH前。多年来人们一直寻求某些与OHSS发病的有关因素，以期对OHSS发病进行预测。总结近年来多个研究报告的结果，目前认为发生OHSS的高危因素主要包括以下几个方面：①年轻、体重指数低的患者；②多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者；③高胰岛素血症患者；④使用高剂量卵泡刺激素（FSH）患者；⑤应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）降调节的患者；⑥应用hCG黄体支持的患者。根据以上这些发病高危因素，在辅助生殖COH周期中，对于存在上述情况的妇女，需引起高度关注，早期进行预防和相应的治疗。在施行COH前需要充分评估患者情况，明确是否属于OHSS高危人群，是预防OHSS的第一步，上述的高危因素中，最重要的是年轻、PCOS患者，以及既往有OHSS发病史者。目前相对成熟的预防OHSS发生的方法有：

1.减少或避免使用hCG

由于hCG的使用与OHSS的发病有着明确的因果关系，临床学者一直在探索如何既阻断hCG这一触发点，又不影响卵子成熟及获卵的方法。研究已经证实超促排卵周期使用hCG 3 000~10 000U各个剂量进行促卵成熟，其获卵率、卵子成熟率、妊娠率无差异，但促发卵母细胞最后成熟的最低有效剂量目前仍未最后确定。相对较小剂量的hCG既可触发卵子成熟，又可避免患者暴露于过大剂量hCG而发生OHSS的危险。某些情况下如考虑即使注射小剂量hCG仍有发生OHSS的高度危险性，甚至可以不注射hCG而直接取卵，后续卵母细胞体外成熟（in vitro maturation，IVM）。如高危迹象出现在卵泡直径14mm前，应考虑取消周期。

 2.制订个体化COH方案

 应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）降调节也是促发OHSS的高危因素之一，对于高风险患者，不使用GnRH-a进行垂体降调节，采用促性腺激素释放激素拮抗剂抑制内源性LH峰，在卵泡长大后，利用GnRH-a的点火（flare up）效应来替代hCG促卵成熟，能够一定程度上有效地阻止OHSS的发生。

 3.减少Gn的使用量

 Gn的使用是超促排卵不可避免的环节，使用剂量选择体现了医师对于该患者卵巢反应性预测的准确性。剂量过低，未达到卵泡生长所需的FSH阈值，不能获取满意的卵泡数量和质量；剂量过高导致过多卵泡生长，引起体内雌二醇（estradiol，E2）水平过高，易诱发OHSS。因此，对于具有OHSS高危因素的患者，应尽量减少Gn用量，避免体内E2水平过高，是预防OHSS发生的措施之一。但如何选择Gn的最低有效剂量，有待对患者的个体化评价。

 4.口服避孕药（oral contraceptive, OC）预处理

 多囊卵巢综合征患者由于体内高基础LH水平及对FSH刺激的高度敏感性，往往容易发生OHSS，在COH前，通过2~3个周期OC预处理后，可以降低患者基础LH水平，可能有利于防止超促排卵中过多卵泡生长和过高E2水平导致的OHSS发生。

 5.全胚冷冻（freeze all）

 当控制性超排卵过程中出现了优势卵泡及生长卵泡数目过多、获卵数≥19个（不同中心对获卵个数达到多少须施行全胚冷冻的规定略有出入）、hCG日E2水平≥5 000pg/ml等情况，发生早发型OHSS风险很高。由于外源性hCG的作用持续7~10天，多数患者病情轻，在此期间进行对症处理易于缓解，可以控制病情进一步恶化。但一旦进行胚胎移植并妊娠，内源性hCG使得晚发型OHSS发生，且随着妊娠进展，病情加重并复杂化。因此，当患者存在OHSS高发风险时，需进行全胚冷冻，待病情缓解再行解冻胚胎移植，是预防OHSS的一条有效途径。

 6.暂停注射Gn方法（Coasting滑行疗法）

 当控制性超排卵出现过多卵泡发育及过高E2水平时，有学者提出采用暂停注射Gn的方法，使部分卵泡停止生长及闭锁，降低体内E2水平，以达到降低OHSS发生的目的。具体方法：当20%~30%的主导卵泡直径>15~18mm、总卵泡数>20~30个、血清E2值>2 500~6 000pg/ml时停止使用Gn，当E2值降至安全范围、FSH值降至5U/L时即开始注射hCG，可以部分阻止OHSS发生，或降低其严重程度。但也有研究认为，采用Coasting滑行疗法可能会导致获卵数下降、卵子的质量和胚胎的着床率下降，因此目前仍有争议。

 7.其他

 有学者提出OHSS高危患者在取卵前静滴白蛋白以预防OHSS。白蛋白滴注可以提高胶体渗透压，避免液体进入第三体腔，但这一预防方法没有得到公认，不同学者对其疗效有不同评价。

OHSS发病机制未明，因此治疗原则限于对症支持治疗，防治严重并发症发生。轻度OHSS在大多数COH周期出现，不需要特殊治疗，可告知患者症状是自限性的，应暂时避免剧烈运动或重体力活动。中度OHSS患者应指导自我监护，早期发现重度OHSS迹象，包括体重检测、尿量估计、卧床休息及摄入足够液体等，必要时门诊应用扩容治疗。重度OHSS患者需住院治疗。

1.严密监护   高蛋白饮食；重度OHSS患者住院期间严密监测生命体征，并记录24小时出入量，必要时记录每4小时出入量；每日测量体重和腹围；每日测定白细胞计数，血红蛋白浓度、血细胞比容、电解质；定期测定凝血酶原时间及部分凝血酶原时间、肝肾功能等；呼吸困难或有肺功能损伤者应测氧分压、行胸片检查（已妊娠者需慎重，并做好防护）或行胸部B超，以临床处理或穿刺需要。

2.液体处理、血栓症预防及腹水处理是重度OHSS治疗的三大要点。

（1）液体处理：通过给予患者适量液体，维持正常血容量，以保证各器官血液灌注，避免多器官功能衰竭的发生。重度OHSS患者入院时由于处于低血容量状态，可以给予生理盐水静脉滴注（不推荐乳酸林格液，因患者往往处于低钠高钾状态），液体输注完毕后如至少有50ml尿量，提示肾脏反应良好，可继续给予胶体液如低分子右旋糖酐补充；如生理盐水输注后肾脏反应不良，则停用晶体液，给予低容量高渗溶液滴注，最常用且效果最佳的是用白蛋白静脉滴注，充分扩容后给予呋塞米利尿，在患者出现血液浓缩、高血压、低钠血症时禁用利尿剂。利尿剂的应用必须在充分扩容后进行，否则血液进一步浓缩，血栓形成的危险性增加。

除了白蛋白，其他扩容剂还包括血浆、低分子右旋糖酐和羟乙基淀粉等。低分子右旋糖酐和羟乙基淀粉均是较好的血浆代用品，扩容效果较好，可降低白蛋白使用量，既能降低费用，又能降低使用白蛋白和血浆可能导致血源性感染的风险。一般胶体扩容剂的用量为500~1 500ml/d，静脉滴注。

（2）血栓症预防：重度OHSS处于血液高凝状态，一旦发生血栓形成、脏器栓塞，后果将是致命的。因此临床医师应熟知急性血栓症的症状和体征，并有恰当的诊断和治疗计划。入院后需监测凝血相关指标，除凝血酶原时间、部分凝血酶原时间等常用指标外，需要密切监测D-二聚体水平和纤维蛋白降解产物FDP。D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶水解后一种特异性的降解产物，凡伴有血液高凝状态及微血栓形成的许多疾病都可能导致D-二聚体的增高，可作为弥散性血管内凝血（DIC）及DIC前期状态的诊断依据之一，因此D-二聚体可作为预测血栓形成的重要指标之一。一旦监测过程中发现上述指标超标明显，建议使用低分子肝素钙皮下注射对抗血液高凝状态。肝素使用过程中需要严密监测凝血相关指标，避免出血倾向。低分子肝素钙具有以下优点：抗凝作用可以预测，勿需严密监测；半衰期较长，每天仅需给药1~2次；低分子肝素钙诱导的血小板减少性紫癜少见；抗凝血因子作用强，而抗凝血酶作用弱。基于低分子肝素钙的以上优点，在OHSS中用于对抗血液高凝状态。此外，患者可尽早穿上弹力袜对血栓进行预防；若血栓形成可进行溶栓或手术治疗。

（3）腹水处理：腹腔穿刺腹水引流会引起大量蛋白的丢失，因此腹水不是特别严重的情况可暂不行腹腔穿刺。多数腹水可以自行吸收，以下情况需要进行腹腔穿刺放液：严重不适或疼痛；肺功能受损（呼吸困难，低氧分压、胸水等）；肾功能受损（持续少尿、血肌酐浓度增加，或肌酐廓清率下降）；血液浓缩已经纠正，但仍然少尿，考虑大量腹水使肾静脉回流受阻所致等。

其他处理方法：近年来，中药治疗OHSS也成为中西医结合研究热点，中药具通利小便、恢复肾脏功能作用，药效持续和缓，如有妊娠还可同时安胎。另外，心理干预对于OHSS的治疗具有良好的辅助作用，医务人员的热情、真诚、可以缓解患者对疾病的焦虑，树立战胜疾病的信心。

由于OHSS发病机制尚未阐明，故对本病的治疗缺乏有效的方法；严重OHSS危及生命，因此OHSS的预防显得非常重要，如用药前对OHSS高风险患者进行评估，恰当使用COH方案等。加强对OHSS病因和发病机制的研究，探索它们与OHSS发病的关系，为其有效的临床防治提供更加科学的理论基础，能更好预测、预防和治疗OHSS，避免严重并发症发生。