英文名称 ：menopause syndrome

一、对绝经问题的认识

绝经是每个妇女生命进程中必然的发生过程。对某些妇女而言，这是一个几乎不被注意的事件，她们的月经平静地终止，没有对生活造成任何影响。而对另一些妇女而言，这却是显著影响生理、心理及情感的阶段。医学界对绝经的态度也几经转变。18世纪John Friend的观点：随着女性衰老，绝经对其健康有益。Novak医生于1941年在他的《NOVAK妇科学》中写道“…对于许多妇女而言，绝经的到来是一种恩惠，会明显改善其总体健康和幸福感受…”。20世纪40年代，医学界对绝经生理学和绝经治疗学有了更深的理解，自1942年第一个用于绝经后激素补充的药物——结合雌激素（conjugated equine estrogen，premarin，CEE）上市，之后雌激素补充治疗逐渐为临床医生和绝经后妇女所接受。在20世纪70年代对有子宫的妇女加用孕激素而克服了子宫内膜癌风险之后，绝经后激素补充治疗（HRT）更是蓬勃发展起来。在20世纪最后几十年中，人们普遍认为绝经是一种雌激素缺乏疾病。1999年美国临床内分泌协会（the American Association of Clinical Endocrinology）在关于绝经处理的指南中指出：“绝经是一种应该处理的性激素缺乏状态”。更年期激素治疗（menopausalhormone therapy，MHT）成为针对绝经而被广泛应用的医疗手段，不仅用于绝经症状的治疗，而且，基于观察性研究的结果，还被作为预防绝经后会加速进展的各种疾病的治疗，包括冠心病、认知功能下降和骨质疏松。2001年，大约有42%的美国绝经后妇女在应用MHT（Hersh等，2004）。在这种背景下，人们希望通过RCT研究明确MHT是否能真正降低心脏疾病，是否会增加乳腺癌的风险，两项大规模的随机安慰剂对照的试验——妇女健康基础干预研究（the Women’s Health initiative study，WHI）开始进行，一项为单独雌激素与安慰剂比较（WHI ET），另一项为雌激素联合孕激素与安慰剂比较（WHI EPT）。首次研究结果发表于2002年，发现MHT弊大于利，在妇女及医护人员的决策中产生了深远的影响，导致MHT的使用显著下降。结果发表之后，关于WHI的结果是否适用于刚绝经的妇女产生了争议，随着分析和争论的深入、新证据的不断积累，MHT潜力治疗窗（potential therapeutic window）的理论逐渐形成。2010年美国内分泌协会在其科学声明中指出：50~59岁或绝经10年以内的妇女应用MHT利大于弊。2013《绝经激素治疗的全球共识声明》更新了2011年国际绝经协会的MHT的建议，声明指出：在年龄<60岁或绝经10年内的有症状的女性中应用MHT，其获益远高于风险。2016年国际绝经协会（IMS）关于女性中年健康及绝经激素治疗的应用又提出了循证的新建议，首次纳入了建议等级、证据水平及“良好实践要点”、生殖衰老的STRAW+10分期的概念。2017年北美更年期协会（NAMS）更新了2012年NAMS激素治疗地位声明，并确定了未来的研究需求，声明中指出：MHT的风险取决于类型、剂量、使用时间、给药途径、起始时间和是否使用孕激素，并指出没有证据支持65岁及以上年龄妇女常规停用MHT。MHT的应用近年来开始逐渐回升，随着证据的不断积累，相信我们对绝经和绝经后激素补充治疗的认识会越来越理性。

21世纪初，WHI研究带来的负面影响比较深远，使得医务人员和社会大众对绝经激素治疗的恐惧心理大增。从而提出了以最小的剂量、最短的时间解决症状这样的观点，但是随后发现剂量减少固然能降低所谓的副作用，但是其作用效果也会大打折扣。而WHI研究的所谓负面效果更主要的是启动时间和孕激素种类，而并非绝经激素治疗本身。因此，目前观点已不在提倡低剂量，而应该要尽可能解决问题，尽早开始使用MHT才是解决问题的主要方法和关键所在。激素治疗中也曾提出“窗口期”的理论，即绝经10年内或60岁之前开始MHT将使绝经后妇女在对骨骼、心血管系统，甚至神经系统保护上获益。但此概念推出后被很多人误解为MHT只能使用到绝经10年或60岁即应终止治疗，所以在2016年国际绝经协会（IMS）的最新共识中未提及“窗口期”理论，而是直截了当地描述为在卵巢功能衰退后尽早开始使用，这样既提倡了尽早开始使用的观点，又避免了对所谓“窗口期”的理论字面上的误解。

绝经妇女激素的使用最早是雌激素治疗（estrogen therapy，ET），单雌激素的长期应用促使子宫内膜癌的发病率上升而使这一治疗跌入低谷，随后雌孕激素治疗（estrogen progesterone therapy，EPT）应运而生。此后ET或EPT变更为激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）或性激素治疗（hormone therapy，HT）。激素补充治疗（HRT）从字面理解来看，似替代了卵巢功能来补充女性激素，而实际应用的仅是最小治疗剂量，距离卵巢分泌的激素水平还相差甚远，故2013年HRT将其更名为绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）。2016年国际更年期学会（IMS）建议中，术语MHT已被用于包括单雌激素、单孕激素和雌孕激素联合的方案。目前对于绝经的认识主要包括：①绝经是一种雌激素缺乏状态，而绝经后随着年龄的不断增长和雌激素的持续缺乏导致了机体的衰老，所以对于绝经后妇女应该从适度锻炼、饮食调节、心理状况调整和激素补充治疗等多个方面综合进行，激素补充只能解决与雌激素缺乏有关的问题，应作为绝经后管理综合措施的一个方面；②激素补充治疗作为一种医疗措施，有其应用的适应证、禁忌证和应用原则及流程，应该遵从这些原则和规范进行；③激素补充治疗应在卵巢功能衰退后尽早开始启动，具有较大益处。

二、绝经的定义

绝经表示卵巢功能衰退，生殖功能终止。卵巢功能衰退是一个渐进的过程，长期以来被称为“更年期”。1976年，在法国巴黎举办的首届绝经大会将更年期定义为妇女从有生殖功能到无生殖功能的过渡期，包括绝经前的月经不规则期、绝经和绝经后一段时间，但分期的具体标志不清。1994年世界卫生组织提出了与绝经有关的定义，沿用至今。

1.自然绝经（natural menopause）

指由于卵巢功能丧失而导致月经永久停止，连续闭经12个月而无其他明显的病理性和生理性原因，则可认为末次月经是自然绝经。绝经只能在停经≥1年时回顾性地确定。

2.围绝经期（perimenopause）

指妇女绝经前后的一段时期，包括从临床特征、内分泌及生物学方面开始出现卵巢功能衰退的征兆，至末次月经后1年。为避免混淆，建议在研究中停用“更年期”这一名词。

3.绝经过渡期（menopausal transition）

指绝经前的一段时期，即从生育期走向绝经的过渡时期，包括从临床特征、内分泌及生物学方面开始出现卵巢功能衰退的征兆，至末次月经。这段时期的特点是月经周期的可变性增加。

4.绝经前（premenopause）

通常模糊地指绝经前的1～2年，或绝经前的整个生殖期。WHO建议采用后者的提法。

5.绝经后期（postmenopause）

为末次月经后直至生命终止的整个时期，不论人工绝经还是自然绝经。

6.人工绝经（induced menopause）

指手术切除双侧卵巢（切除或保留子宫），或因医源性原因（如化学治疗、放射治疗等）丧失卵巢功能。

7.单纯子宫切除（simple hysterectomy）

至少保留一侧卵巢，用于描述那些手术后卵巢功能可能维持一段时期的妇女。

8.早绝经（premature menopause）

理想的定义为绝经年龄低于参照人群绝经年龄均值的2个标准差。实际中许多发展中国家尚缺乏正常人群自然绝经年龄分布数据，目前普遍接受以40岁作为界值，将40岁以前的绝经称为早绝经。

从20世纪80年代起人们对生殖衰老的研究兴趣日益增长，大规模的横断面研究和长期的纵向研究不断出现，使得人们对该过程中的月经周期、内分泌和生物化学指标等的改变有了大量的数据。在这些数据的基础上，美国生殖衰老分期研讨会于2001年提出了女性生殖衰老分期系统———STRAW（the stage of reproductive aging workshop）分期（表1），该分期系统能反映生殖衰老过程的阶段性，临床又能简便操作且实用性较强，被广泛应用。

表1 STRAW+10分期系统

①在周期第2~5天取血雌二醇升高；②依据目前采用的国际垂体激素标准的大致预期水平。

对中国妇女的绝经过渡期的分期，北京协和医院的林守清教授主张，以STRAW分期作为基础，但绝经过渡期早期开始的标志以月经长度差别＞6天的情况在随后的10个周期之内重复出现为最佳；以停经≥60天，且FSH≥40U/L作为绝经过渡期早期和晚期的界定标志。

三、绝经期干预理念的进展

漫长的人类社会发展史告诉我们，衰老是一种不可抗拒的自然规律，其对机体产生的影响不是任何一种医学干预所能逆转的，“永葆青春”和“长生不老”都是不能实现的美好愿望。激素补充治疗更不是灵丹妙药，其发展历史告诉我们它是一把多刃剑。对绝经期进行干预的目的是：提高生活质量，延缓老年慢性疾病的发生发展。近年来，随着循证医学证据的积累，“绝经期管理”的观念逐渐形成，这是一种绝经期妇女积极参与，医生提供咨询和指导的互动式医患模式，是一种包括生活方式调整和医疗措施的综合性干预。

（一）生活方式调整

1.参加任何体育活动比久坐要好。规律运动可以降低总的死亡率和由心血管疾病引起的死亡率。

2.经常参加运动者的身体代谢情况、平衡、肌肉力量、认知及生活质量更好，并且其心脏不良事件、卒中、骨折及乳腺癌的发生率可显著降低。

3.在锻炼中应尽量避免肌肉-关节-骨骼系统损伤。

4.锻炼的最佳方式为每周至少3次，每次至少30分钟，强度达中等。另外，每周增加2次额外的抗阻力练习会得到更多的益处。

5.保持正常的体重非常重要。肥胖［体重指数（BMI）>25kg/m²）］会对身体健康造成显著的影响，在绝经后妇女中，肥胖已成为一个日益严重的问题；体重若减轻5%~10%，便可有效改善那些与肥胖相关的胰岛素抵抗引起的多种异常状况。

6.推荐的健康饮食基本组成包括：每日进食水果和蔬菜不少于250g，全谷物纤维，每周2次鱼类食品、控糖（≤50g/d）、少油（25~30g/ d）、限盐（≤6g/d）、限酒（≤15g/d）、戒烟，足量饮水（1 500~1 700ml/d）；中国地域广大，各地差异甚多，可视当地情况适当调整。

7.增加社交活动和脑力活动。

（二）激素补充治疗

1.应根据MHT的适应证，对有需要的妇女提供MHT的相关信息，特别是MHT可以带来的益处。在妇女开始MHT治疗前，应据其自身状况告知并分析治疗的利弊。

2.在整个治疗期间，每次定期随访时，应对患者进行MHT的受益和危险评估，以决定患者是否继续使用。

3.MHT方案应个体化。

4.当为妇女提供咨询时，涉及治疗弊处应提供绝对数字结果而非百分比，以避免妇女出现不必要的恐慌。

四、绝经相关的激素补充治疗的认识变化

激素补充治疗所经历的风风雨雨不可谓不坎坷，其发展及人们对其受益和风险的认识经历了极其崎岖的过程。

（一）从雌激素补充治疗到雌孕激素补充治疗

第一个正式用于雌激素补充治疗的药物是在1942年的结合雌激素。从此，雌激素补充治疗（ERT）正式用于临床并被越来越多妇女所接受。正当妇女们享受雌激素为她们带来的愉悦和生活质量改善的同时，却发现应用雌激素的妇女发生子宫内膜癌的风险增加了。此次恐慌影响重大而深远，曾一度使ERT的使用率下降了40%。实际上现在的妇产科医生都知道，在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下，子宫内膜可增生，甚至癌变。自20世纪80年代以后，对存有子宫的妇女在应用雌激素时均配伍使用孕激素的研究结果表明：每个周期使用孕激素达10～14天，可将子宫内膜癌的发病风险降低到一般人群的水平。Meta分析表明，连续联合及序贯疗法中每周期孕激素使用10天，则风险低于非HRT组。上述研究结果在一定程度上消除了HRT可能增加子宫内膜癌发病风险的顾虑。1971年国际健康基金会在日内瓦召开了首次关于雌激素补充治疗大会，正式强调了对有子宫的妇女补充雌激素的同时也应周期性地加用孕激素。几十年的临床观察的确证实了联合应用雌、孕激素不再增加子宫内膜癌的风险。

（二）激素补充治疗适应证及启用时机的确认

在20世纪80年代，数十个观察性研究从总体显示，应用雌激素的妇女，与不用雌激素的妇女相比，发生冠心病的危险降低了35%~50%。在一级和二级预防两类观察性研究中都发现了这种负相关。护士健康研究（Nurses’ Health Study）在70 533名没有心血管疾病史的绝经后护士中研究（Grodstein等，2000）显示，与从未用过HRT的妇女相比，正在使用MHT的妇女冠心病事件的相对危险度为0.61（95%CI 0.52-0.71）。在2 489名之前有心肌梗死或已经确诊为动脉粥样硬化的绝经后护士中的研究（Grodstein等，2001）中发现，与从未使用过MHT的妇女相比，正在使用MHT的妇女冠心病事件再发生的相对危险度为0.65（95%CI 0.45-0.95）。

为验证这一结果的正确性，进行了几项大规模多中心的随机对照临床试验（randomized control trial，RCT）。这些RCT研究主要有心脏和雌、孕激素补充治疗研究及其Ⅱ期（HERS，HERSⅡ），以及妇女健康基础干预研究中的雌、孕激素（WHI EPT）和单雌激素治疗（WHI ET）。与其他RCT不同的是，它们不是以中间指标为目标，而是以疾病作为研究的终点。但是，这些研究的结果却十分出人意料：绝经后激素补充治疗弊大于利，如WHI的结果显示为预防50~79岁绝经后妇女的慢性病而使用雌孕激素联合制剂或单用雌激素治疗，其带来的危险大于收益：与应用安慰剂的妇女相比，应用雌孕激素治疗的妇女在结直肠癌和髋部骨折风险降低的同时，心血管疾病（包括冠心病、脑卒中及静脉血栓栓塞）的发生风险增加，乳腺癌和痴呆风险亦增加；单用雌激素的妇女，在髋部骨折风险降低的同时，脑卒中的风险增加。因为冠心病是引起绝经后妇女患病和死亡最主要的原因，MHT对其的影响更是受到了特别的关注。HERS研究是一个二级预防的RCT研究，在2 763名已确诊患冠心病的妇女中每天给予0.625mg口服马结合雌激素联合2.5mg醋酸甲羟孕酮或安慰剂，在4.1年的治疗中，活性药物组和安慰剂组的冠心病死亡率及非致死性心肌梗死的发生率相似，在该研究的第一年，活性药物组冠心病事件的危险增加50%，但是在研究的第4年和第5年，该风险的降低抵消了之前的升高。WHI EPT研究中，接受5.6年雌孕激素治疗的妇女发生冠心病的危险比安慰剂组高24%，这种增加在治疗的第一年最明显。WHI ET研究中，接受6.8年单用雌激素的妇女，与安慰剂组相比，也没有显示出冠心病危险的降低，相对危险度为0.91（95%CI 0.75-1.12），而且相对危险度在用药早期轻微增加，之后随着随访时间的推移而降低。

为什么大多数医师感觉MHT在临床应用中十分有效，但在大规模RCT研究中却又如此脆弱？由观察性研究所引发进行了RCT，然而两类研究对心脏保护作用的结果显著不同，这是为什么？带着这种疑问，大量妇科内分泌、流行病专家和病理解剖专家对研究结果进行了深入的分析，提出了方法学及生物学上的解释。

1.方法学方面的解释

首先，观察性研究可能存在潜在混杂因素，绝经后选择MHT的妇女比没有选择MHT的妇女往往更健康，更多地坚持其他类型的健康促进行为，这种健康使用者和依从性偏倚可能导致与MHT相关的冠心病实际危险被低估，但是，临床试验和观察性研究所得结果在其他结局方面是一致的，特别是脑卒中，脑卒中在生活方式上的危险因素与冠心病相似，因此有争论反对将观察性研究与RCT研究的不一致归因于健康使用者和依从性偏倚。另一个方法学方面的解释是观察性研究往往随访的间隔较长，不能抓住MHT开始不久所发生的早期临床事件，而HERS和WHI研究均显示，MHT相关的危险增加是在开始MHT早期最明显，而其他大多数的研究结局，如脑卒中、静脉血栓栓塞和乳腺癌的危险增加延迟出现，或者在用药期间稳定增加。但仍需相关证据证实这一观点。

2.生物学的解释

（1）观察性研究与RCT研究人群的临床特点不同，其中一个就是体重不同，在护士健康研究中无冠心病病史妇女的平均BMI为26.1kg/m²，而在WHI的联合用雌孕激素和单用雌激素两组的平均BMI分别为28.5kg/m²及30.1kg/m²。而绝经后妇女其BMI与内源性雌激素水平呈正相关，较瘦的妇女内源性雌激素水平较低，她们更有可能出现血管舒缩症状，更有可能选择MHT以缓解这些症状，也更可能从这样的药物中得到益处。但SWAN（Study of Women’s Health Across the Nation，SWAN）研究的结果却显示BMI高的妇女更容易出现血管舒缩症状（Green等，2009）。而且WHI雌孕激素补充治疗研究的再分析发现（Manson等，2003），在50~59岁的妇女中，有无血管舒缩症状对MHT与心血管风险并无影响。

（2）在观察性研究中，服用激素的是绝经过渡期的妇女，她们大多数都有症状，开始治疗时多在55岁或更年轻。相反，在三个RCT中，89%的妇女在55岁或年龄更大时开始接受MHT。这些年龄较大的妇女可能有更广泛的亚临床动脉粥样硬化。而有研究发现，雌激素的血栓形成效应主要在已有亚临床病变的妇女中出现，而动脉损害较少，绝经早期即开始MHT的妇女可能获得心血管方面的益处。对WHI的亚组分析显示，单用雌激素与发生冠心病的风险随年龄增长而增加，与安慰剂组比较，应用MHT的50~59岁、60~69岁、70~79岁妇女冠心病的相对危险度分别为0.56（95%CI 0.30-1.03）、0.92（95%CI 0.69-1.23）及1.04（95%CI 0.75-1.44）。尽管在雌孕激素联合的分支中未观察到上述模式，但冠心病风险随绝经年限的增加而稳定增加，绝经<10年、10~19年、≥20年，与安慰剂组比较的相对危险度分别为0.89、1.22和1.71。

随着分析和争论的深入，新证据的不断积累，2010年美国内分泌协会在其科学声明中指出，WHI总体的研究结论不适合对50~59岁或绝经10年以内的妇女，而在该年龄段妇女中应用MHT利大于弊：总死亡率和冠心病发病率降低，结直肠癌和内膜癌风险降低，骨折风险降低，2型糖尿病风险降低，雌孕激素联合方案可能增加乳腺癌风险，但绝对风险增加较小，在首次使用雌孕激素联合治疗的亚组中，WHI研究的数据显示在用药5.2年后乳腺癌的风险未见增加，MHT可能使卒中、静脉血栓事件及胆囊疾病的风险增加。丹麦进行的DOPS研究纳入了1 006名年龄在45~58岁的健康妇女，随机分为接受激素替代的治疗组和不接受任何治疗的对照组，观察10年后发现，绝经后早期开始接受MHT治疗的妇女，死亡、心衰和心肌梗死发生的危险性明显下降，总死亡率下降43%，冠心病发生率下降52%，而癌症、卒中和深静脉栓塞的危险性并无显著上升。P. Stute等的荟萃分析：绝经后早期开始MHT总体死亡率有显著的下降，使用持续时间越长则生存时间越长，MHT持续10年的效果尤其显著；总之，长期使用MHT和绝经后早期开始使用MHT的总死亡率均显著降低。对绝大多数女性，有明确指征情况下，在绝经早期便开始MHT，则潜在益处比潜在风险要多。MHT增加的乳腺癌风险是很小的（少于每年0.1%，或者说是发生率小于每年每1 000人中有一人），风险的程度主要与孕激素的种类有关，天然或接近天然的孕激素及替勃龙等药物对乳腺癌的风险非常小，并小于由生活方式因素如肥胖，酗酒和缺乏锻炼所带来的风险。2017年NAMS激素治疗声明中指出：对于有乳腺癌家族史的女性或因brca1或brca2基因突变而进行卵巢切除术的女性，MHT的使用不会进一步增加患乳腺癌的风险。对于绝经后妇女，在有适应证而无禁忌证的情况下，绝经越早并长期应用MHT其获益才会越大。

（三）未来的方向

正确的临床决策基于强有力的临床证据，在HRT的应用方面，以下几方面的循证医学证据是目前研究重点：①绝经早期（过渡期）开始HRT的长期研究：按照GRADE系统标准，来自WHI研究的证据的权重被看做低于RCT研究。原因是：失访率高，不能充分代表所应用的人群（即在绝经时开始治疗的患者），结果受到既往激素应用的影响。因此，很多来自WHI的结论被评为B级证据。为了验证“治疗窗口期”理论，有必要进行从绝经过渡期开始的大样本临床试验的研究。②低剂量的研究：探讨对各系统均有保护作用的包括雌激素和孕激素最佳剂量。减少剂量后是否依然能带来效果并能减少副作用。③孕激素的研究：孕激素的种类可能对乳腺癌的发生率以及心血管系统的保护具有不同效果，目前可能的研究方向是天然或近天然的孕激素、替勃龙，以及宫内孕激素释放系统，某些新型孕激素还可能对心血管系统有额外益处。④不同给药途径的研究：避免肝脏首过效应的途径可能对静脉血栓高危人群更适合，另外还有研究提示，经皮吸收雌激素可能不增加乳腺癌发生率。⑤非激素类药物：开发能解决绝经相关问题的非激素代用品以适应雌孕激素禁忌或不愿使用者的需求。

•近期表现主要为月经紊乱、血管舒缩功能不稳定、自主神经功能失调以及精神症状。远期可表现为泌尿生殖功能异常、骨质疏松及心血管系统疾病等。

•主要是采用激素补充治疗，并鼓励锻炼身体和健康饮食，建立健康生活方式。

绝经综合征（menopause syndrome）指妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状。绝经（menopause）分为自然绝经和人工绝经。自然绝经指卵巢内卵泡生理性耗竭所致的绝经；人工绝经指两侧卵巢经手术切除或放射线照射等所致的绝经。人工绝经者更易发生绝经综合征。

绝经前后最明显变化是卵巢功能衰退，随后表现为下丘脑-垂体功能退化。

1.雌激素

卵巢功能衰退的最早征象是卵泡对FSH敏感性降低，FSH水平升高。绝经过渡早期雌激素水平波动很大，由于FSH升高对卵泡过度刺激引起雌二醇分泌过多，甚至可高于正常卵泡期水平，因此整个绝经过渡期雌激素水平并非逐渐下降，只是在卵泡完全停止生长发育后，雌激素水平才迅速下降。绝经后卵巢极少分泌雌激素，但妇女循环中仍有低水平雌激素，主要来自肾上腺皮质和来自卵巢的雄烯二酮经周围组织中芳香化酶转化的雌酮。绝经后妇女循环中雌酮（E₁）高于雌二醇（E₂）。

2.孕酮

绝经过渡期卵巢尚有排卵功能，仍有孕酮分泌。但因卵泡发育质量下降，黄体功能不良，导致孕酮分泌减少。绝经后无孕酮分泌。

3.雄激素

绝经后雄激素来源于卵巢间质细胞及肾上腺，总体雄激素水平下降。其中雄烯二酮主要来源于肾上腺，量约为绝经前的一半。卵巢主要产生睾酮，由于升高的LH对卵巢间质细胞的刺激增加，使睾酮水平较绝经前增高。

4.促性腺激素

绝经过渡期FSH水平升高，呈波动型，LH仍在正常范围，FSH/LH仍<1。绝经后雌激素水平降低，诱导下丘脑释放促性腺激素释放激素增加，刺激垂体释放FSH和LH增加，其中FSH升高较LH更显著，FSH/LH>1。卵泡闭锁导致雌激素和抑制素水平降低以及FSH水平升高，是绝经的主要信号。

5.促性腺激素释放激素（GnRH）

绝经后GnRH分泌增加，并与LH相平衡。

6.抑制素（inhibin）

绝经后妇女血抑制素水平下降，较雌二醇下降早且明显，可能成为反映卵巢功能衰退更敏感的指标。

7.抗米勒管激素（AMH）

绝经后抗米勒管激素水平下降，较FSH升高、雌二醇下降早，能较早反映卵巢功能衰退。

治疗目标：应能缓解近期症状，并能早期发现、有效预防骨质疏松症、动脉硬化等老年性疾病。

1.一般治疗

通过心理疏导，使绝经过渡期妇女了解绝经过渡期的生理过程，并以乐观的心态相适应。必要时选用适量镇静药以助睡眠，如睡前服用艾司唑仑2.5mg。谷维素有助于调节自主神经功能，口服20mg，每日3次。鼓励建立健康生活方式，包括坚持身体锻炼，健康饮食，增加日晒时间，摄入足量蛋白质及含钙丰富食物，预防骨质疏松。

2.激素补充治疗（hormone replacement therapy, HRT）

有适应证且无禁忌证时选用。HRT是针对绝经相关健康问题而采取的一种医疗措施，可有效缓解绝经相关症状，从而改善生活质量。

（1）适应证

1）绝经相关症状

潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍如易激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等。

2）泌尿生殖道萎缩相关的问题

阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急。

3）低骨量及骨质疏松症

有骨质疏松症的危险因素（如低骨量）及绝经后期骨质疏松症。

（2）禁忌证

已知或可疑妊娠、原因不明的阴道流血、已知或可疑患有乳腺癌、已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤、最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、严重肝及肾功能障碍、血卟啉症、耳硬化症、脑膜瘤（禁用孕激素）等。

（3）慎用情况

慎用情况并非禁忌证，但在应用前和应用过程中，应该咨询相关专业的医师，共同确定应用的时机和方式，并采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展。慎用情况包括：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史、尚未控制的糖尿病及严重高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史，及已完全缓解的部分性激素依赖性妇科恶性肿瘤，如子宫内膜癌、卵巢上皮性癌等。

（4）制剂及剂量选择

主要药物为雌激素，辅以孕激素。单用雌激素治疗仅适用于子宫已切除者，单用孕激素适用于绝经过渡期功能失调性子宫出血。剂量和用药方案应个体化，以最小剂量且有效为佳。

1）雌激素制剂

应用雌激素原则上应选择天然制剂。常用雌激素有：①戊酸雌二醇（estradiol valerate）：每日口服0.5~2mg；②结合雌激素（conjugated estrogen）：每日口服0.3~0.625mg；③17β-雌二醇经皮贴膜：有每周更换两次和每周更换一次剂型；④尼尔雌醇（nylestriol）：为合成长效雌三醇衍生物。每2周服1~2mg。

2）组织选择性雌激素活性调节剂

替勃龙（tibolone），根据靶组织不同，其在体内的3种代谢物分别表现出雌激素、孕激素及弱雄激素活性。每日口服1.25~2.5mg。

3）孕激素制剂

常用醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA），每日口服2~6mg。近年来倾向于选用天然孕激素制剂，如微粒化孕酮（micronized progesterone），每日口服100~300mg。

（5）用药途径及方案

1）口服

主要优点是血药浓度稳定，但对肝脏有一定损害，还可刺激产生肾素底物及凝血因子。用药方案有：①单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女；②雌、孕激素联合：适用于有完整子宫的妇女，包括序贯用药和联合用药：前者模拟生理周期，在用雌激素的基础上，每后半月加用孕激素10~14日。两种用药又分周期性和连续性，前者每周期停用激素5~7日，有周期性出血，也称为预期计划性出血，适用于年龄较轻、绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女；后者连续性用药，避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后期妇女。

2）胃肠道外途径

能缓解潮热，防止骨质疏松，能避免肝脏首过效应，对血脂影响较小。①经阴道给药：常用药物有E₃栓和E₂阴道环（estring）及结合雌激素霜。主要用于治疗下泌尿生殖道局部低雌激素症状。②经皮肤给药：包括皮肤贴膜及涂胶，主要药物为17β-雌二醇，每周使用1~2次。可使雌激素水平恒定，方法简便。

（6）用药剂量与时间

选择最小剂量和与治疗目的相一致的最短时期，在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用。需定期评估，明确受益大于风险方可继续应用。停止雌激素治疗时，一般主张应缓慢减量或间歇用药，逐步停药，防止症状复发。

（7）副作用及危险性

1）子宫出血

性激素补充治疗时的子宫异常出血，多为突破性出血，必须高度重视，查明原因，必要时行诊断性刮宫，排除子宫内膜病变。

2）性激素副作用

①雌激素：剂量过大可引起乳房胀、白带多、头痛、水肿、色素沉着等，应酌情减量，或改用雌三醇；②孕激素：副作用包括抑郁、易怒、乳房痛和水肿，患者常不易耐受；③雄激素：有发生高血脂、动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病危险，大量应用出现体重增加、多毛及痤疮，口服时影响肝功能。

3）子宫内膜癌

长期单用雌激素，可使子宫内膜异常增生和子宫内膜癌危险性增加，所以对有子宫者，已不再单用雌激素。联合应用雌孕激素，不增加子宫内膜癌发病风险。

4）卵巢癌

长期应用HRT，卵巢癌的发病风险可能轻度增加。

5）乳腺癌

应用天然或接近天然的雌孕激素可使增加乳腺癌的发病风险减小，但乳腺癌患者仍是HRT的禁忌证。

6）心血管疾病及血栓性疾病

绝经对心血管疾病的发生有负面影响，HRT对降低心血管疾病发生有益，但一般不主张HRT作为心血管疾病的二级预防。没有证据证明天然雌孕激素会增加血栓风险，但对于有血栓疾病者尽量选择经皮给药。

7）糖尿病

HRT能通过改善胰岛素抵抗而明显降低糖尿病风险。

3.非激素类药物

（1）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

盐酸帕罗西汀20mg，每日1次早晨口服，可有效改善血管舒缩症状及精神神经症状。

（2）钙剂

氨基酸螯合钙胶囊每日口服1粒（含1g），可减缓骨质丢失。

（3）维生素D

适用于围绝经期妇女缺少户外活动者，每日口服400~500U，与钙剂合用有利于钙的吸收完全。