在某些条件下，细胞中的染色体组（genome）可以发生数量或结构上的改变，这一类变化称为染色体畸变（chromosome aberration）。Morgan曾用染色体突变（chromosome mutation）一词。也有人认为这两个术语专指染色体结构变化。为了避免混淆，Ford主张将染色体数量和结构的变化统称为染色体异常（chromosome abnormalities）。本书采用的染色体畸变（或突变）是从广义理解，即指染色体异常。

现已知道多种因素可造成染色体畸变，也可以说大多数致突变的因素都可以引起染色体畸变。目前对于这些原因还只是一般的了解，有待进一步的研究。

（一）物理因素

随着“原子时代”的到来，在人类的活动中越来越多的运用原子能，在科学研究、医学和工农业发展中原子能已成为不可缺少的手段，核武器的研制与试验以及人类向宇宙空间的探索等，使电离辐射成为影响全人类和整个有机界的重要因素。

人类所处的辐射环境，包括天然辐射和人工辐射。天然辐射包括宇宙辐射、地球辐射及人体内放射物质的辐射，人工辐射包括放射性尘埃、医疗照射和职业照射等。

电离辐射因导致染色体不分离而引人注目。有实验证明，将受照射小鼠处于MⅡ中期的卵细胞和未受照射的同期卵细胞比较，发现不分离在受照射组中明显增高，这一现象在年龄较大的小鼠中尤为明显。人的淋巴细胞受照射或在受照射的血清内生长，发现实验组的三体型频率较对照组高。并且引起双着丝粒染色体易位、缺失等染色体畸变。也有报道，受电离辐射的母亲，生育先天愚型病孩的风险明显增高。

（二）化学因素

人们在日常生活中接触到各种各样的化学物质，有的是天然产物，有的是人工合成，它们会通过饮食、呼吸或皮肤接触等途径进入人体。此外，许多化学药物、毒物、抗代谢药物均可引起染色体畸变。其他尚有烷化剂如氮芥、环氧乙烷等也可引起染色体畸变。

（三）生物因素

当以病毒处理培养中的细胞时，往往会引起多种类型的染色体畸变，包括断裂、粉碎化和互换等。以转化病毒感染可使二倍体细胞转变成非二倍体；与此同时还出现了另一特殊现象：培养中的细胞群体，原来的生命期是有限的，而一旦被转化就能无限期地培养下去。支原体可引起染色体的变化，因而当把培养细胞用于细胞遗传学诊断时应当警惕支原体的感染。

病毒引起染色体损伤的流行学证据表明，在患有传染性单核细胞增多症、流行性腮腺炎、风疹、水痘、慢性活动肝炎，以及其他不能做出特定诊断的患者，通常都涉及病毒的感染。在这些个体的淋巴细胞培养物中，往往可见到不同类型的染色体畸变。为抵抗黄热病而接种活的减弱病毒的个体，在其淋巴细胞培养中，也呈现明显的染色体损伤。

（四）母龄效应

胎儿在6～7个月龄时所有卵原细胞已全部发展为初级卵母细胞，并从第一次减数分裂前期进入核网期，此时染色体再次松散舒展，宛如间期胞核，一直维持到青春期排卵之前。到青春期时，由于促卵泡激素（FSH）的周期性刺激，卵母细胞每月仅一个完成第一极体。次级卵母细胞自卵巢排出，进入输卵管，在管内进行第二次减数分裂，达到分裂中期。此时如果受精，卵子便将完成第二次减数分裂，成为成熟卵子，与精子结合形成合子，从此开始新个体发育直至分娩。从上述过程可知，女性诞生时便已拥有全部卵子，从青春期起，只能从已有的卵子中每月排出一个，一生共排出几百个卵子。这也提示，妇女年龄越大，排出的卵子年龄也越大。随着母龄的增长，在母体内外许多因素影响下，卵子也可能发生了许多衰老变化，影响成熟分裂中同对染色体间的相互关系和分裂后期的行动，促成了染色体间的不分离。

（五）遗传因素

染色体异常可表现有家族性倾向，这提示染色体畸变与遗传有关。人类可能有倾向不分离的基因存在，其他生物也有类似的基因。据报道，同一家系中，同时有相同的或不同种类的非整倍体患者存在。此外，染色体异常的父母以不同方式传给下一代，最明显的例子是一些平衡易位的携带者，可引起染色体异常或正常的后代出现，其中又以涉及D、G组染色体比较常见。因为它们是近端着丝粒染色体，在有丝分裂过程中形成随体联合，这可能是造成染色体不分离的原因之一。

（六）自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（autoimmunological diseases）似乎在染色体不分离中起一定作用，如甲状腺原发性自身免疫抗体增高与家族性染色体异常之间有密切相关性。

二倍体生物的每一个正常的配子即精子或卵子所包含的全部染色体，称为一个染色体组，例如，正常人配子的染色体组含有22条+X或22+Y，称单倍体（haploid，n）。受精卵是由一个含有一个染色体组的精子和一个含有一个染色体组的卵子结合而成的，因此，受精卵发育而成为的个体具有两个染色体组，称二倍体（diploid，2n）。染色体畸变的主要类型如下：

（一）数量畸变

正常二倍体染色体整组或整条染色体数量上的增减称为染色体数量畸变，包括整倍体和非整倍体。

1.整倍体

整个染色体组比正常二倍体数成倍增减。

（1）单倍体

只有父方或母方一组染色体的细胞或个体称为单倍体。

（2）多倍体

如果体细胞的染色体不是由两个染色体组，而是由三个、四个染色体组组成时，称多倍体（polyploid）。

1）三倍体：三倍体（triploid）的细胞中有三个染色体组（3n=69）。人类的全身性三倍体是致死性的，所以，能活到出生的极为罕见，存活者都是二倍体和三倍体的嵌合体。但是，在流产胎儿中三倍体是较常见的类型。已报道的三倍体病例的核型有69，XXX、69，XXY、69，XYY及其与二倍体的嵌合体。其主要症状为智力和身体发育障碍，在男性伴有尿道下裂、阴囊分叉等性别模糊的外生殖器。三倍体的形成原因，一般认为可能是由于：①双雄受精（diandry），即同时有两个精子入卵子受精，可形成69，XXX、69，XXY、69，XYY三种类型的受精卵［图1（1）］；②双雌受精（digyny），即第二次减数分裂时，次级卵母细胞由于某种原因未形成第二极体，即可形成核型为69，XXX，或69，XXY的受精卵［图1（2）］。

图1

（1）三倍体的发生机制（双雄受精）；（2）三倍体的发生机制（双雌受精）

2）四倍体：四倍体（tetraploid）指具有四个染色体组（4n=92），临床上更罕见。文献上报道有一例伴有多发畸形的四倍体活婴和一例四倍体与二倍体的嵌合体男婴病例。

2.非整倍体

即在二倍体内，个别染色体或其节段的增减，包括单体型和多体型。

（1）单体型（monosomy）染色体数目少于二倍体，故称亚二倍体（hypodiploid）。核型为45，X的性腺发育不全（Turner综合征）是人类中单体型的最典型的例证。由于单体型个体的细胞中缺少一条染色体而造成基因严重丢失，所以，在常染色体中，即使是较小的第21、22号染色体单体型也难以存活。45，X核型病例有的虽可存活，但大多数胎儿（约98%）还是在胚胎期流产。幸存者虽具有女性表型，但因缺少一条X染色体，而导致女性性腺不能正常发育，多数不能形成生殖细胞，外生殖器也不发育且缺乏第二性征；此外，患者尚有身材矮小、蹼颈、肘外翻等畸形。

（2）多体型（polysomy）染色体数多于二倍体，即同源染色体对不是两条，而是三条、四条、五条，故亦称超二倍体（hyperdiploid）。这是人类中最常见的染色体畸变类型，不论是常染色体还是性染色体，均以三体型最为常见。在性染色体中，三体型个体比常染色体三体型表现出有较大的“耐受性”。例如X三体（47，XXX）的女性，大都具有正常的表型，生殖器官和生育能力也可正常，子女一般具有正常核型。但是，增多的额外染色体往往也会表现出遗传效应，所以，有些X三体患者有月经失调或闭经，或有精神异常。所生子女中，少数将是具有47，XXY核型或47，XXY/46，XY，47，XXX/46，XX的嵌合体患者。在性染色体三体型的男性中，额外增加的性染色体引起的影响较大，不论增加一条X染色体或一条Y染色体，都可能严重影响睾丸的发育，并引起性征、体征或性格的改变。此外，不论女性或男性，随着其性染色体数目的增多，如性染色体四体型、五体型等，对男女表型等影响程度亦将随之递增。

3.非整倍体的形成机制

非整倍体的产生原因多数是在细胞分裂时，由于染色体不分离、丢失而引起的。

在细胞分裂进入中、后期时，如果某一对同源染色体或两姐妹染色体单体未平均分别向两极移动，却同时进入一个子细胞核中，结果细胞分裂后所形成的两个子细胞中，一个将因染色体数目增多而形成超二倍体，一个则由于染色体数目减少而形成亚二倍体。这一过程即称染色体不分离（non- disjunction）。染色体不分离可发生于配子形成时的减数分裂过程中，称为减数分裂不分离（meiotic non- disjunction），也可发生于受精卵的卵裂早期或以后的体细胞有丝分裂过程中，则称为有丝分裂不分离（mitotic non- disjunction）。

（1）减数分裂不分离

减数分裂在配子形成的成熟期进行。

包括两次分裂（图2）。在第一次或第二次减数分裂过程中均可发生染色体不分离。如果染色体不分离发生于第一次减数分裂时，则含有二倍数染色体（2n= 46）的初级精母细胞，形成具有24个二分体和22个二分体的两个次级精母细胞，再经第二次减数分裂后，形成的四个精细胞中，两个细胞将具有24条染色体（n+1），两个细胞具有22条染色体（n-1）。当与正常含有23条染色体的卵子受精后，就将形成具有47条染色体的超二倍体（2n+1）和具有45条染色体的亚二倍体（2n-1）的个体（图3）。

图2 雌雄生殖细胞正常减数分裂

图3 减数分裂中性染色体不分离与子代染色体数目异常

（1）正常减数分裂；（2）第一次减数分裂中不分离；（3）第二次减数分裂中不分离

第一次减数分裂正常，则可形成两个具有23个二分体的次级精母细胞［图3］。如果在第二次减数分裂中，其中之一发生了染色体不分离，则其一个二分体所形成的两条染色体不能正常地平均分入两个细胞中，而是同时进入一个细胞，该精细胞就将具有24条染色体；另一个精细胞因未得到该染色体，而只具有22条染色体。当与正常的含有23条染色体的卵子受精后，就将有1/2为正常二倍体，1/4为超二倍体（2n+1），1/4为亚二倍体（2n-1）的个体（图3）。现在已知减数分裂时的染色体不分离多发生在第一次减数分裂，而且，所形成的生殖细胞受精后，亚二倍体个体多不能存活，所以一般只能生出三体型后代。这种父母均为正常二倍体，只是在生殖细胞形成时，由于减数分裂染色体不分离产生的三体型，在细胞遗传学上叫初级不分离（primary non- disjunction）。

如果父母之一为三体型（如母亲为47，XX，+21）患者，则在减数分裂时，其卵母细胞中三条21号染色体，一条分至一极，另两条将同时分至另一极（不分离），前者形成具有正常染色体数（n）的卵细胞，后者将形成多了一条21号染色体（n+1）的卵细胞。两者分别与正常精子受精后，前者可以发育成正常二倍体个体，后者则为三体型：47，XY+ 21或47，XX+21。这种由三体型亲代的生殖细胞在减数分裂时发生的不分离，称为次级不分离（secondary non- disjunction）。性染色体三体（如XXY和XXX）也无三体儿女的报道，只有2例XYY男性生育XYY男孩。可能因YY精子不易存活，所以这种现象很少出现。

（2）体细胞不分离

受精卵在胚胎发育的最早阶段———卵裂期的细胞分裂中，如果发生某一染色体的姐妹染色体单体不分离，将导致嵌合体的产生（图4）。

图4 体细胞不分离与嵌合体的形成

（3）染色体丢失

染色体丢失或遗失（chromosome loss）是细胞有丝分裂时在中期至后期过程中，两姐妹染色体单体将分别借纺锤丝的牵引分别向两极移动。如果某一染色体的着丝粒未与纺锤丝相连，则不能被牵引至某一极，参与新细胞核的形成；或者某一染色体单体在向一极移动时，由于某种原因引致行动迟缓，发生后期迟滞（anaphase lag），也不能参加新细胞核的形成，滞留在细胞质中，最后分解、消失，结果某一细胞即将丢失一条染色体而成亚二倍体。

染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式，特别是临床上所见的只有XO/XY两种细胞系，而无三体型细胞系的嵌合型病例，可以用染色体丢失来解释（图5）。

图5 染色体的丢失与嵌合体的形成

（二）染色体结构畸变

染色体在分裂过程中受各种因素的影响，发生断裂，断裂后的节段可能以不同方式互相连接，形成多种不同染色体结构畸变。

染色体结构畸变实质上是遗传物质或遗传信息的增减或为位置改变，可以产生遗传学上的剂量效应和位置效应，一般可不同程度地影响机体的发育和生存。迄今染色体结构畸变已记载的有700余种，而染色体综合征已发现100余种。现将几种常见的染色体结构畸变的种类分述如下：

1.缺失

缺失（deletion）指染色体部分丢失，即某条染色体发生断裂，其无着丝粒断片滞留在胞质内，不再参加新胞核的形成。有着丝粒的断片，虽然丢失了部分遗传物质，但依然保持复制能力和生物活性。按照断裂点的数量和位置，可分末端缺失和中间缺失两类。

（1）末端缺失

在染色体长臂或短臂上接近末端的节段发生一次断裂，使该染色体缺少远侧节段，这一现象称为末端缺失（terminal deletion）（图6）。

图6 末端缺失

（2）中间缺失（intercalary deletion）

某条染色体在着丝粒一侧的短臂或长臂内发生两处断裂，产生三个节段：中间节段脱离后，近侧段和远侧段借断面彼此连接，形成一条有中间缺失的衍生染色体。染色体各臂上的部分缺失即该臂上一部分遗传物质的丢失。临床症状表明，即使仅一小片段的丢失也可能引起胚胎畸形，从而产生相应的综合征。综合征的轻重与缺失节段上遗传物质的性质和多少有关（图7）。

图7 中间缺失

2.易位（translocation）

某个染色体断片从原来位置转移到另一条染色体的新位置上，这一现象称为易位。常见的类型如下：

（1）相互易位（reciprocal translocation），两条染色体发生断裂后形成的两个断片，相互交换，结果形成两条衍生染色体成相互易位（图8）。

图8 相互易位

（2）罗伯逊易位（Robertsonian translocation）：是只发生于近端着丝点的染色体的一种相互易位形式（图9）。

图9 罗伯逊易位

（3）等臂染色体（isochromosome）：等臂染色体一般是由于着丝粒分裂异常造成的。在正常的细胞有丝分裂中期至后期时，连接两姐妹染色单体的着丝粒进行纵裂，形成两条各具有长短染色体。如果着丝粒发生横裂，就将形成两条等臂染色体，可有长臂等臂及短等臂（图10）。

（4）环状染色体（ring chromosome）：一条染色体的长臂和短臂，在两端附近各发生一次断裂，有着丝粒节段的两端借断面彼此连接，形成的染色体即为环状染色体。环状染色体在有丝分裂中通过姐妹染色单体之间互换，可以形成各种不同倍性环，故是一种非稳定性染色体畸变类型（图11）。

图10 等臂染色体的形成

（1）染色体正常分裂；（2）染色体异常分裂（等臂形成）

图11 环状染色体的形成

人类体细胞具有46条染色体，其中44条（22对）为常染色体，另两条与性别分化有关，称为性染色体。已知人类有X和Y两种性染色体。

（一）Y染色体

Y染色体最重要的意义在正常情况下决定男性性别。一般认为在Y染色体上只有少数几个基因，如外耳道多毛症、H- Y抗原、睾丸决定因子等。

目前认为人类Y染色体是由两个在遗传学明显不同的部分所组成，即Y染色体长臂远侧2/3处是高度重复的DNA的结构异染色质区，在遗传上是不活跃的，故其增加或减少不引起其效应的改变。另一部分是基因所在区域，如Y染色体短臂上有睾丸决定基因，在Y染色体长臂一区一带上有身高基因、精子缺乏第三因子、齿形大小基因等。

在Y染色体上有ZFY（zinc- finger protein Y，Y染色体上的锌指蛋白）基因，认为是睾丸的候选基因（TDF），但不久又被否定。以后又发现了一个新的候选基因（SRY），但还不是唯一的TDF基因，除SRY外尚有其他睾丸决定因子，相信将来人们会找到全部的睾丸决定因子。

（二）X染色体

X染色体上有许多重要的基因，女性有两条X染色体，而男性只有一条，但女性X染色体的基因产物并不比男性多一倍。这种男女X连锁基因产物相等的现象在遗传学上称为剂量补偿（dosage compensation）。有关这一现象的解释是：虽然女性有两条X染色体，但其中一条是失活的。因而男女都只有一条有功能活性的X染色体。英国遗传学家Mary Lyon在1961年首先明确地提出了上述X染色体失活假说，现称为Lyon假说（详见后述）。

对人类而言，X染色体上的基因对男女的贡献不相等，这一不相等性产生特异的或特征性的、明显的遗传方式，最明显的就是性连锁遗传病。

“性连锁”基因可以是X连锁的或Y连锁的，但在实践中只有X连锁的才有临床意义。对X连锁的基因而言，男性是半合的（hemizygous），而女性是纯合的（homozygous）或杂合的（heterozygous）。

英国学者Marry Lyon于1961年提出的莱昂（Lyon）假说的要点是：

1.正常雌性细胞中的2个X染色体中的一个在遗传上是失活的，并在间期形成Barr小体（X染色质或X小体）。在女性中，1个X染色体的浓缩过程称为X失活（X-inactivation），因为这种X染色体在代谢上是失活的，所以不能产生mRNA；而且其DNA的复制也较其他染色体为迟。

2.按照莱昂假说，哺乳类中所有雌体在下述意义上讲都是嵌合体，因为在它们的身体上存在着两种细胞系。在雌体的一些细胞中，是从母亲来的那个X染色体浓缩而失活，可是从父亲来的那个X染色体依然是有活性的；在另一些细胞中则恰好相反，有活性的X染色体来自母亲，而来自父亲的那个X染色体浓缩并失活。

对任何一个细胞来说，究竟是哪一个（即来自父亲还是来自母亲）的X染色体浓缩，纯属偶然，是随机的。

人们发现，在卵子发生期间，雌体的2个X染色体看来都是相同的。在雌性胚胎发育的很早期，所有细胞中2个染色体也是非常相像，而且都是有活性的。只是到了胚胎发育约第16天，由于某种机制的操纵才在即将成为体细胞的那些细胞中形成X染色质。至于这一机制是怎样使2个X染色体中的1个突然浓缩失去活性，其本质尚不清楚。

3.在1个细胞中，一旦决定了是哪一个X染色体失去活性，那么由这一细胞增殖出的所有细胞都是同一个X染色体失去活性。当X染色体数目超过2个时，仍只有1个X染色体有活性。而其余的X染色体各自在间期形成1个 Barr小体。

应用上述假说，不但可以帮助诊断性染色体异常的疾病，它还有助于理解临床上有关性连锁隐性遗传病的女性杂合子患病问题。然而，这个假说还有一些不能解释的问题。例如既然人类X染色体失活是随机的，为什么具有畸变的X染色体的个体，其X染色体的失活不呈随机的；既然正常女性仅一条X染色体有活性，为什么XX和XO的女性个体以及XY和XXY的男性个体分别相比较，前者为正常的女性和男性，而后者则为性腺发育不全的患者？

近年的研究显示，X染色体失活现象的机制仍然是复杂而多样的。例如，在人类中Xg血型基因和类固醇硫酸脂酶基因虽是X连锁基因，但并不随X染色体失活而失活。另有事实证明，XXX个体的某些基因产物量是XX个体的120%，前者与后者的量既不相等，又不是后者的150%，说明失活的X染色体上的基因虽有活性，但不是完全的有活性。

上述事实表明：①Lyon假说有局限性；②失活的X染色体上的部分基因是非莱昂化的；③非莱昂化的基因不具有完全的活性。X染色体研究尚在不断探索中。