英文名称 ：disorders of sex development

性的分化发育是一个动态连续的过程，要求多种基因、蛋白、信号分子、旁分泌信号以及内分泌刺激交互作用，既环环相扣，又互相制衡；任何一个环节出错都可能导致性腺、生殖器和 / 或生殖功能等异常。

性发育异常（disorders of sex development，DSD）是其染色体核型与性腺和 / 或解剖结构不一致，包括外生殖器模糊、不典型的性腺发育不全和性染色体异常等。性别决定和性别分化可分为3个主要部分：染色体性别（存在Y染色体或X染色体），性腺性别（存在睾丸或卵巢），表型性别或解剖性别（存在“男性”或“女性”内、外生殖器）。同时，还有抚养性别、社会或心理性别，因受到外界因素和心理问题的诸多干扰，使某些性发育正常的个体装扮成与生理性别相矛盾的性别，甚至产生更改表型性别的行为。DSD是目前儿科学的难点，其中一部分还与生殖系统肿瘤、不孕不育相关。无法确定性别，或者无法获得正常的青春期发育，困扰着患者及其家庭，甚至可能带来巨大的心理问题。

据文献报道，新生儿外生殖器模糊的概率高达1 / 300，而真正性别模糊、需要进一步检查的患者约1 / 5 000。因此，作出正确的临床决策，动态进行评估、干预及随访至关重要，需要一个多学科的专业团队协同管理，包含小儿内分泌科、泌尿外科、妇产科、肿瘤外科、新生儿科、遗传学、超声影像学、心理学等，帮助DSD患者和家庭走出困境。

性发育异常的病因主要包括性决定和性分化的遗传学异常，性激素缺陷性异常，及其他遗传因素、环境因素等。在过去，临床上主要以真、假性两性畸形，性逆转、性腺发育不良等来命名分类。随着分子遗传学技术的快速发展，这类疾病的许多分子生物学机制被逐步澄清，目前临床上多采用核型与表型相结合的方法命名、分类（表1、2）。

表1性发育异常分类诊断

引自：儿内科进修医师必读.第1版.ISBN:978-7-117-36017-3.主编:傅君芬

表2续表

引自：儿内科进修医师必读.第1版.ISBN:978-7-117-36017-3.主编:傅君芬

性分化是由Y染色体上的SRY基因为主导的多基因参与的有序协调表达过程，相互独立又彼此关联，目前已知基因参与性腺的分化、内外生殖器官的分化过程。在NR5A1.WT1等相关基因的作用下，具有双向分化潜能的原始生殖嵴形成。XY 核型中，在 GATA4 / FOG2 / NR5A1 / WT1等基因作用下，SRY表达激活，触发男性分化，SOX9、AMH随之先后上调，促使睾丸形成和米勒管退化。而在46，XX胎儿中，调节卵巢的特异性转录因子NROB1基因位于X染色体上，可促使β - catenin、FOXL2 表达，抑制 SOX9 活性，使其向女性分化。

同时，肾上腺、卵巢和睾丸类固醇合成代谢途径障碍，也可以导致DSD。DSD最常见的病因就是先天性肾上腺皮质增生症（classical adrenal hyperplasia，CAH），其中 21 - 羟化酶缺乏发病率约为1 / 5 000 ~ 1 / 15 000活产新生儿。这一合成途径中各种酶活性的改变或缺失，都可能引起相关激素水平的改变而致病。

在妊娠的第6周，体腔上皮向外生长形成泌尿生殖嵴，是构成性腺、生殖管道、肾、肾上腺皮质的原始结构。在SRY蛋白的触发下，大约在妊娠第7周，睾丸的分化开始于泌尿生殖嵴的髓质；若无SRY蛋白的刺激，则稍晚些出现卵巢的分化，开始于泌尿生殖嵴的皮质。

随着原始生殖结构的出现，中肾旁管（米勒管）和中肾管（沃尔夫管）在男女两性中形成。胚胎第 7 周，睾丸支持细胞（Sertoli cell）开始分泌抗米勒管激素（anti - M ü llerian hormone，AMH），其作用是抑制米勒管继续进一步发育和使其退化。同时，睾丸间质细胞（Leydig cell）分泌睾酮，促使中肾管发育为附睾、输精管、精囊和射精管。若缺乏这些睾丸激素，米勒管进一步发育为女性的输卵管、子宫体、子宫颈和阴道上1 / 3段。

同时，最原始具有双向分化潜能的生殖结构，如生殖结节、尿生殖皱褶和生殖隆突分化为男性和女性外生殖器。男性胚胎中，5α - 还原酶使睾酮转化为双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），DHT促使男性外生殖器的分化。胚胎第12 ~ 14周尿生殖皱褶融合形成尿道和尿道海绵体。生殖结节发育成阴茎海绵体，生殖隆突发育成阴囊。在正常女性中，尿生殖皱褶和生殖隆突不能融合，分别形成小阴唇和大阴唇；生殖结节形成阴蒂和阴道的下2 / 3段。

DSD是相对复杂的疾病，需要多学科合作，成立专家小组，成员应包括小儿内分泌科、泌尿外科、妇产科、肿瘤外科、新生儿科、遗传学、超声影像学、心理学等，尽可能作出具体诊断，对症处理，并给予性别指认的建议，包括外科对性腺的重建、何时对性腺做活检和性腺切除防止恶性肿瘤的出现。

（一）良好的沟通

父母或其他监护人以及患者自身，对患者医疗决定起至关重要的作用，医生应结合心理学和生物学有关性别和性发育的知识，将医疗信息详细告知。在性别指认上，应与DSD MDT团队反复沟通后，结合患者的实际情况谨慎做决定。

（二）性别指认

大部分DSD病例在出生时就被发现，但性别指认需要多学科专家组长期随访做出合适的阶段性评估，过早定论并不恰当。对于性别难辨的婴儿，应根据患者自身特质、染色体性别、社会性别等诸多因素，考虑暂时按照何种性别抚养，帮助患者适应社会环境，减少因此带来的适应障碍。当然，所有DSD患者都应该得到一个性别指认，对于指认困难的，目前有观点认为，性别分配需至青春期或以后，待患者有完全自我意识时来决定性别。少数西方国家，在新生儿注册时允许第三性别，即最后的性别待成年后患者自己决定。

（三）药物治疗

DSD的分类繁多，明确病因、完成性别指认后需要一定的药物治疗，尤其是内分泌激素的替代治疗。DSD激素治疗的目的，是维护男 / 女性性器官发育，改善并维持其基本的生理功能，尽量将激素不良影响控制在可控的最小范围。有一部分病因明确的疾病，早诊断早治疗可以明显改善患者的生活质量并避免严重的并发症，并对情绪和行为的控制具有积极作用。

1.雄激素替代

治疗婴儿小阴茎，外源性睾酮可以促使雄激素升高和阴茎生长。DSD男童青春期发育通常在12岁，超过14岁为青春期发育延迟。治疗时，可使用低剂量的睾酮并在2~3年逐渐增至成人剂量。睾酮的使用方式有肌内注射、口服、外用等。

2.雌激素替代

DSD女童青春期发育通常在11岁，超过13岁则为青春期延迟。可使用低剂量雌激素，1~2年后逐渐增加至成人剂量，在月经初潮后加用孕酮。

3.CAH的激素替代

CAH患者需长期应用氢化可的松和氟氢可的松，CAH指南有详细说明。

4.其他

如男性乳房发育，不会因为雄激素替代治疗而消退。他莫西芬是雌激素受体拮抗剂，可使乳腺明显缩小。严重者可行乳腺整形术以避免乳腺组织恶变。

（四）手术治疗

1.性腺肿瘤发生的风险

性腺肿瘤是DSD随访治疗中必须重点关注的问题，根据DSD的病因不同肿瘤发生风险也不完全相同。总体上，携带Y染色体物质，SRY基因阳性的DSD患者，罹患Ⅱ型生殖细胞瘤的风险较高。既往对46，XY DSD患者均建议早期行性腺切除术预防恶变。但目前更多的专家推荐根据分子诊断，预测性腺肿瘤的风险，如何性别指认、何时行性腺切除术则需要多学科团队共同权衡利弊正确决策。关于儿童和青少年性腺切除术时机的前瞻性研究资料仍非常有限，缺乏被普遍接受的指南共识。

2.经MDT专家组和家长、患者讨论性别指认，明确方向后确定手术方案

分析重建手术的难易及利弊，制订从幼年至成年的手术计划。女性化手术的基本步骤包括：阴道成形术、阴蒂缩短成形术、会阴成形术。雄性化不足主要表现为隐睾、尿道下裂和小阴茎，根据相应的情况，由经验丰富的泌尿外科医生完成手术。