肾上腺皮质与卵巢有许多相似之处：①在胚胎发育过程中，两者均由泌尿生殖嵴上皮发育而来；②两者均能合成甾体激素，有共同的初始前身物——胆固醇或乙酸盐，肾上腺皮质网状带也产生甾体性激素；③控制肾上腺与卵巢功能的下丘脑激素释放激素间产生交叉作用，肾上腺皮质与卵巢功能密切相关，肾上腺疾病可以影响卵巢功能，导致月经紊乱和闭经。

1.肾上腺皮质功能亢进

1912年Harvev Cushing描述了一个23岁女性出现肥胖、多毛和闭经，20年后证实该患者有垂体嗜碱性细胞腺瘤；之后将各种原因，包括促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）过多或肾上腺肿瘤所致的肾上腺皮质功能亢进，表现为向心性肥胖、高血压、高血糖、皮质醇增多、多毛、痤疮、月经失调、不育等一系列症状称为库欣综合征（Cushing’s syndrome），其临床特点见表1。

表1Cushing综合征的临床症状与体征

库欣综合征患者月经失调的机制尚未完全阐明，可能包括中枢和外周因素。外周机制指血睾酮水平升高和SHBG降低，脂肪组织增多，使肾上腺来源的雄激素在外周转化为雌酮增多，雌酮过多又干扰下丘脑-垂体-卵巢轴功能。中枢机制指库欣综合征患者闭经可能与下丘脑激素促皮质释放因子（corticotrophin releasing factor，CRF）及5-羟色胺过度分泌抑制GnRH脉冲分泌有关。肾上腺或卵巢分泌雄激素的肿瘤极为罕见，但应考虑可能发生在快速发育不良或血清雄激素显著升高的患者。如果存在皮质醇过量的躯体症状，可通过24小时尿游离皮质醇、深夜唾液皮质醇或地塞米松抑制试验排除库欣综合征。

有报道原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病（primary pigmentednodal adrenocorticoid disease，PPNAD）是ACTH非依赖性库欣综合征的一个非常罕见的病因，特别是当肾上腺在影像学上似乎正常，在大剂量地塞米松试验中观察到皮质醇水平的矛盾升高时。患者高皮质醇血症可导致月经周期紊乱，甚至继发闭经、不孕、多毛和痤疮。在绝大多数患者中，PPNAD与卡尼复合体（Carney complex，CC）有关，因此，这些患者及其一级亲属应时刻仔细筛查PPNAD、CC症状，以及PRKAR1A、PDE11A和PDE8B基因的基因突变。

2.肾上腺皮质功能低下

1855年，英国医生Thomass Addison发现一种奇怪的病，临床表现为虚弱、极度疲乏、心动微弱、恶心、呕吐、腹泻、皮肤呈青铜色。通过尸体解剖发现患者双侧肾上腺有破坏性病变，肾上腺皮质功能低下，为原发性肾上腺皮质功能低下，命名为Addison病。Addison病可由肾上腺结核所致，或因肾上腺梅毒、肿瘤、出血等引起，约占全部病例的20%，也可由于长期精神过度紧张，使下丘脑-垂体-肾上腺系统过度兴奋，最后趋于衰竭，肾上腺萎缩。近年来发现自身免疫性疾病是导致Addison病的主要原因，约占75%，可同时合并卵巢、甲状腺、甲状旁腺等自身免疫性疾病，构成多腺体自身免疫综合征（multiple endocrine deficiency syndrome），即Schmitt综合征。肾上腺皮质功能低下时，下丘脑-垂体失去对肾上腺皮质激素的负反馈调节，CRF和ACTH升高，两者均可干扰性腺轴功能。肾上腺皮质功能低下，患者恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、低钠血症、失水、低血压、低血糖、无力、晕厥、皮肤色素沉着，营养不良；由于多是自身免疫性疾病引起的多器官功能低下在肾上腺的表现，约22%免疫异常性肾上腺功能低下者可检测出抗卵巢抗体，20%患者出现卵巢功能衰竭，常出现卵巢功能低下，表现为阴毛腋毛稀疏、脱落、性欲减退，病程初期或轻症患者月经变化不大，晚期或重症患者出现排卵障碍、月经增多、闭经、不孕（表2）。

表2肾上腺皮质功能低下的临床和实验室特征

3.先天性肾上腺皮质增生症

皮质激素合成主要有6种酶，即20，22-碳链裂解酶、3β-羟类固醇脱氢酶、17α-羟化酶、21-羟化酶、11β-羟化酶和18-羟化酶，任何一种酶缺乏，将导致皮质激素缺乏，下丘脑-垂体失去负反馈作用调节、CRF和ACTH产生增加，可刺激肾上腺皮质增生；除外类固醇急性调节蛋白（steroid acute regulatory protein，STAR）基因缺失、突变和异常、外源性DNA插入等引起先天性肾上腺皮质功能低下、18-羟化酶缺乏引起失盐症状外，其余四种酶的缺乏均出现性发育异常或原发性闭经（表3）。晚发型先天性肾上腺增生（如21-羟化酶缺乏）是高雄激素性闭经的常见原因，血清17-羟孕酮水平升高后应行促肾上腺皮质激素刺激试验。

表3肾上腺皮质激素合成酶缺乏的病理生理与临床特征

导致先天性肾上腺皮质增生的酶缺陷中，21-羟化酶缺陷约占患者总数的95%，人群发生率约为0.07‰~0.5‰，阿拉斯加的因纽特人发生率约为1.43‰~3.35‰。该酶是肾上腺皮质醛固酮和皮质醇合成的关键酶，它使孕酮转变为11-脱氧皮质酮，17α-羟孕酮转化为11-脱氧皮质醇。编码该酶的基因位于人类第6号染色体短臂，靠近MHC，由A、B两部分组成，A约长3.2kb，B约为3.7kb。现已发现该酶缺陷主要是点突变所致（E1：Pro30Leu，E4：Ile172Asn，E7：Val281Leu，E8：Arg339His，Arg356Trp，E10：Pro453Ser）和第2内含子的点突变（A/C656G）导致酶活性降低而表现为失盐和/或性征异常，部分位点突变（E6：Ile236Asn，Val237Glu，Met239Lys，Val281Leu，E7：Glu292Ser，E8：Gly318stop）和第3外显子8对碱基的缺失，导致酶活性完全丧失则主要以失盐表现为主。

21-羟化酶、11β-羟化酶缺陷使醛固酮和皮质醇合成受阻，其前体堆积，向雄激素转化，过多的雄激素使女胚外生殖器男性化。若为酶完全缺陷，还可出现失盐症状。3β-类固醇脱氢酶缺陷使孕酮和17α-羟孕酮合成障碍，皮质醇、醛固酮及Δ4途径的雄激素合成受阻，但Δ5途径的17α-羟孕烯醇酮仍可向脱氢表雄酮转化，故其最终临床表现与21-羟化酶和11β-羟化酶缺陷相近，但患儿几乎恒定地出现失盐症状。17α-羟化酶缺陷使性激素及皮质醇合成受阻，男婴可出现女性外生殖器畸形，对女性性分化影响不大，但进入青春期后，因雌激素水平低下，女性表现为原发性闭经、子宫发育不良、第二性征发育差及FSH升高。

21-羟化酶、11β-羟化酶、3β-羟类固醇脱氢酶三者同时完全缺陷，患儿在出生后2周内即出现严重的水盐代谢紊乱症状，呕吐、腹泻、喂奶困难、哭声小、紫绀、脱水、萎靡、心律失常或心搏骤停而死亡，少有活过25岁者。三种酶的不完全缺陷，则出现女性假两性畸形，其外阴的表现可呈五种类型：①单纯阴蒂稍肥大；②阴蒂较肥大、阴道呈漏斗状、阴道口小，但开口和尿道口分开；③阴蒂显著肥大，前庭小，阴道和尿道共同开口；④阴蒂肥大，似阴茎、大阴唇部分融合如尿道下裂样表现；⑤完全男性化外阴、阴道与尿道共同开口，呈肥大的阴蒂头。三种酶不完全缺陷极轻症患者，性征可不受影响，仅因体内性激素紊乱，而出现原发闭经或一定程度的子宫发育不良，也可出现继发性闭经或月经稀发，青春期发病者临床上常难与PCOS区别。STAR位于人第8号染色体，编码34kD的线粒体磷酸化蛋白，促进胆固醇从线粒体膜外向膜内的转运，调节类固醇物质的应答急性反应，若该基因出现终止密码子前突变、框架移位突变、外来DNA序列插入，以及无功能的错义突变，则出现肾上腺皮质和卵巢甾体激素全面缺乏，患儿多于婴幼儿期夭折。若活到青春期后，女性则出现青春期延迟、原发闭经和Addison病的系列表现。男性则出现女性外生殖器、盲端阴道，无子宫，睾丸小且位于腹股沟或腹腔内。