英文名称 ：hypothalamic amenorrhea

下丘脑是大脑调节机体稳态和基本行为的重要脑区，其对内分泌、生殖与性行为以及饮食与能量平衡具有关键的调控作用。正常的下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamicpituitary-ovarian，HPO）轴对生殖健康至关重要。下丘脑脉冲式释放促性腺激素释放激素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH）、刺激垂体分泌黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激激素（follicle-stimulating hormone，FSH）等促性腺激素（gonadotropin，Gn）。下丘脑性闭经（hypothalamic amenorrhea，HA）是指下丘脑病变或功能失调引起脉冲式释放GnRH受损，垂体分泌Gn降低或失调所引起的闭经。

下丘脑性闭经病因非常复杂，有先天性基因缺陷或炎症、创伤、肿瘤等器质性病变，以及内科疾病干扰下丘脑功能或下丘脑本身功能失调引起的功能性下丘脑性闭经。常引起青春期延迟发育、闭经、不孕症，长期雌激素缺乏会影响骨密度、生殖和心血管健康。

1.功能性闭经

功能性下丘脑闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）是由于HPO轴受到抑制而导致的闭经，无解剖学异常或器质性病变。FHA是一种低促性腺激素性腺功能减退，其中GnRH分泌减少，LH脉冲性分泌受损，LH和FSH整体水平降低。FHA通常是可逆的，常发生于应激、短时间内体重变化、过量锻炼等情况下。FHA可表现为原发性或继发性闭经。

（1）神经性厌食症（anorexia nervosa, AN）：

神经性厌食症是一种以体形变化、持续食物摄入限制和低体重为特征的精神疾病，与青春期和育龄期女性内分泌失调有关。HPO轴功能异常导致低促性腺激素性腺功能减退、相对雌激素和雄激素缺乏、生长激素（growth hormone，GH）抵抗、高皮质激素血症、非甲状腺性疾病综合征、低钠血症和低氧血症。此类患者瘦素（一种厌食性脂肪因子）被抑制，胃泌素（一种促进食欲的肠肽）血清水平升高，但是YY肽（一种厌食性肠肽）却矛盾地升高了。这些内分泌紊乱是对慢性饥饿的低能量状态的适应，会导致骨质受损和神经精神疾病等合并症。

（2）低体重和过度锻炼：

女性运动员、芭蕾舞者通常有高强度的锻炼和较低的体重，当能量储存不能满足机体需求时，GnRH分泌减少，继而引起FSH、LH水平降低，卵泡发育和雌激素分泌减少，从而导致闭经。能量消耗和营养摄入的失衡引起体脂减少和肌肉增加，这种改变导致瘦素、脂联素等脂肪细胞分泌因子、肠肽和GH分泌异常。瘦素可通过调节进食行为影响体重，此外还可影响Gn的分泌。脂联素通过激活AMP激酶和神经激肽B抑制GnRH分泌。根据体重假说，月经来潮所需的最低体脂含量为17%，而规律月经需要22%。

（3）肥胖：

肥胖女性中月经稀发或闭经发病率较高，其过量的脂肪细胞将外周雄激素转化为芳香化雌激素，另外低水平的性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）也使得雄激素转化成雌酮。

（4）应激：

社会心理压力，包括外部压力、神经紊乱、精神疾病，这些可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，升高促肾上腺皮质激素释放激素（corticotrophin-releasing hormone，CRH）和皮质醇水平，继而抑制GnRH分泌。CRH由室旁核（paraventricular nucleus，PVN）内调节垂体功能的神经元产生，是应激过程中下丘脑-垂体轴的主要驱动因子，作用于受体CRHR1（高亲和力）和CRHR2（低亲和力）。

（5）其他：

还有一些不常见但是被公认的致病因素，如慢性疾病乳糜泻、严重烧伤或甲状腺功能亢进症等高代谢状态。

2.器质性病变

罕见的下丘脑占位性病变可导致闭经。颅咽管肿瘤是最常见的下丘脑肿瘤，发生于蝶鞍上垂体柄漏斗部前方的颅颊囊皱褶。该肿瘤沿垂体柄生长可压迫垂体柄，影响下丘脑GnRH和多巴胺向垂体转运，从而导致低促性腺素闭经伴垂体催乳素分泌增加。催乳素的增加又加重了对生殖轴功能的抑制。颅咽管肿瘤患者临床表现为Ⅱ度闭经可伴溢乳，原发性闭经者性征缺如。该肿瘤属良性，生长缓慢；肿瘤引起颅内压迫症状时应手术。

3.先天性基因缺陷

Kallmann综合征是一种下丘脑GnRH先天性分泌缺陷同时伴嗅觉丧失或减退的综合征，临床表现为低促性腺激素性腺功能减退、嗅觉缺失、色盲和原发性闭经，部分存在腭裂、单侧肾发育不全、癫痫和神经性耳聋。这是一种胚胎发生时由于神经元移行所需的KAL蛋白表达缺陷所致疾病；由于嗅神经元的轴突移行终止于筛板与前脑之间，未达嗅球，从而使伴随嗅神经元轴突移行的GnRH神经元也终止于此，不能到达下丘脑而发生GnRH分泌缺陷。雌孕激素联合治疗可恢复月经，补充外源性促性腺激素以诱导排卵。

（一）病因治疗

1.精神因素

继发性下丘脑闭经多数为环境、精神因素导致。因此，如患者有精神刺激、环境改变、压力过大等因素，病情较轻者，可针对具体情况进行心理疏导，耐心安慰；对于盲目节食或服药减肥导致的闭经要指导其正确认识和利用适当的途径减重，并告知过度减肥的危害，纠正饮食不合理和能量供给不平衡等问题；对神经性厌食症，除心理治疗、补充营养外，必须使之建立治疗信心，严重者甚至采用肠道外高营养物质补充，逐步增加体重，纠正贫血，必要时须住院治疗；有自卑、消极心理者，鼓励其树立信心，配合治疗，有助于月经早日恢复。

2.其他系统疾病

对于其他系统内科疾病导致的闭经，需要针对原发疾病进行治疗。比如甲低、甲亢、肾上腺功能亢进或低下、糖尿病等因素导致的闭经需要控制原发疾病，必要时应用激素周期治疗。

3.垂体、下丘脑肿瘤

应酌情施行针对性药物、手术或放疗。

（二）内分泌治疗

1.靶腺激素替代治疗

垂体功能低下造成性腺、甲状腺与肾上腺等多种腺体功能低下时，应采用各靶腺激素替代治疗，并应定期检查靶腺激素浓度，指导调整剂量。

（1）雌、孕激素替代治疗：

对于原发性低促性腺激素性性腺功能低下性闭经，表现为性幼稚者，先单纯服用小剂量雌激素，如结合雌激素0.3mg/d，或戊酸雌二醇0.5mg/d，17β-雌二醇0.5mg/ d，0.5~4年，促进第二性征的发育和生殖器官的生长；之后模拟自然月经周期序贯用雌孕激素周期治疗，选用结合雌激素0.625~1.25mg，或戊酸雌二醇1~2mg，每晚一次，连服21~28天，后10~14天加用安宫黄酮6~10mg，或黄体酮胶囊100mg，每天2次，或地屈孕酮10mg，每天2次，停药后月经撤退性出血，并于撤退出血第5天开始重复下一周期。但闭经时间较长的患者，子宫内膜萎缩，停药后可能无撤退性出血，可适当增加雌激素剂量或在停药后第15天继续服用直至月经恢复。对严重的患者，需长期替代治疗，以预防因雌激素过低引起的生殖道过早萎缩、骨质疏松症。激素补充期间要有医生的指导及定期监测。部分继发性闭经患者停药后可能出现卵巢功能的恢复。

（2）糖皮质激素：

肾上腺激素缺乏患者的有效治疗方法是糖皮质激素替代治疗，常用的药物是氢化可的松、地塞米松、泼尼松等，对患者需采用最低有效剂量，以达到可以控制症状和肾上腺功能低下、副作用最小的目的。由于糖皮质激素的应用对儿童身高有一定抑制作用，儿童期患者用药过程中应定期监测生长情况和症状的改善，如果体重增加过多及身高的线性增长受到抑制，应当下调糖皮质激素的剂量。成年人泼尼松5~10mg/d或醋酸可的松25mg/d，清晨服2/ 3，下午服1/ 3，以符合肾上腺皮质激素分泌的昼夜规律，治疗过程需要定期检测糖皮质激素水平。

（3）甲状腺素：

由于甲状腺激素对3岁以下儿童的神经系统发育至关重要，所以先天性甲状腺激素缺乏的早诊断、早治疗有利于儿童预后。成年人甲状腺激素缺乏补充甲状腺片剂量从15~30mg/d开始，可根据FT₄水平调整剂量，逐渐增至60~120mg/d。由于甲状腺素的补充会增加基础代谢率和皮质醇的清除率，在补充甲状腺激素前一定要排除肾上腺功能低下，避免诱发肾上腺危机，如果患者同时存在皮质激素缺乏，比如希恩综合征、垂体手术损伤等，一般应在服糖皮质激素1~2周后，再服甲状腺，或者至少应同时服用。

2.促排卵治疗

下丘脑及垂体性闭经患者如无其他合并不孕因素，对有生育要求者，在生殖器官恢复正常大小、全身情况改善后，可行促排卵辅助受孕。一般在促排卵前，行人工周期替代治疗3~6个周期，以提高卵巢的敏感性，使子宫及内膜有所准备。排卵后应酌情使用hCG或孕酮维持黄体功能，已妊娠者，孕酮应持续用至孕3个月以防止流产。希恩综合征患者妊娠后，残留的垂体组织因妊娠生理变化而增生肥大、血运丰富、功能改善，临床症状减轻。但要警惕再次发生产后大出血。促排卵的具体方法：

（1）氯米芬：

仅对体内有一定水平雌激素的轻型下丘脑性闭经及垂体性闭经有效。其作用机制是竞争结合下丘脑、垂体的雌激素受体（ER），从而减少负反馈抑制，释放更多的LH、FSH，以刺激卵泡发育。如下丘脑与卵巢间正反馈调节机制正常，则可促发排卵。但对于下丘脑、垂体任一环节缺失，比如IHH、kallman综合征、严重希恩综合征等情况，HPO无法完成轴闭路反馈，则使用氯米芬无效。

（2）绝经期促性腺激素（HMG）：

是一种从绝经后妇女尿中提取出的促性腺激素。每支含FSH、LH各75IU，可作为替代垂体激素治疗。低促性腺激素性低雌激素的闭经患者，在用雌、孕激素撤退性出血后，从月经的第3~5天开始每日肌内注射75~150IU。若雌激素水平不十分低，相当于Ⅰ度闭经者，可从每天75IU HMG开始，用药期间必须利用超声及血E₂测定，观察卵泡的发育情况，随时调整剂量，每周递增37.5~75IU，当卵泡达到成熟时，应用hCG 5 000~10 000IU促使成熟卵泡排出，并指导同房，令其自然受孕。若出现过多卵泡发育，卵巢体积也增加，达直径4cm以上时，未见优势卵泡则宜停用HMG，以避免过度刺激综合征的发生，有待于下次月经后再调整剂量；如果出现优势卵泡多于3枚，建议放弃周期，以免发生多胎妊娠。

（3）纯促卵泡激素：

每支75IU，其中含LH<0.7IU，以及95%尿杂质蛋白、高纯化的FSH（Metrodin HP），重组纯化FSH（Gonal-F）是通过基因工程生产的制品，替代垂体的FSH不足，达到促使卵泡发育的目的，适用于内源性LH不低的闭经患者，比如PCOS患者。

（4）促性腺激素释放激素（GnRH）：

是一种下丘脑弓状核与视前区释放的多肽激素，现已有人工合成促性腺激素释放激素制剂（戈那瑞林），每安瓿含25µg，可应用于下丘脑功能不足、垂体功能正常的闭经患者。应模拟生理的GnRH脉冲频率给药，使垂体正常分泌促性腺激素，一般在撤退性流血后1~3天，每日经静脉或皮下给药，每次戈那瑞林5~20µg，每隔90~120分钟一次，如有定量的自动微泵装置，则可节省人力。但应观察注射部位有无感染、栓塞形成。同时作宫颈黏液检查、E₂测定，B超监测卵泡发育，随时调整剂量。当B超下显示有成熟卵泡时，可令患者安排性生活。GnRH脉冲治疗可诱发卵泡破裂及排卵，也可维持黄体功能。但由于脉冲用药需携带注射泵及针头，引起患者不便，故在B超显示排卵2天后停用GnRH脉冲，改hCG每次1 000IU，每周2次，共3~4次，维持黄体功能，Brian曾报道19例用GnRH皮下注射50个周期，静脉注射23个周期，脉冲频率60~90分钟一次，剂量为1~40µg，结果16个周期有排卵，妊娠3例。一般报道静脉给药的效果比皮下给药好，但是静脉给药必须住院观察，皮下给药可让患者带泵回家，定时随访。

戈那瑞林脉冲治疗时不易发生卵巢过度刺激综合征，也不常出现多个卵泡同时成熟及多胎妊娠。但对重度下丘脑性闭经患者，因其疗程很长，而且维持注射途径通畅及整日携带注射泵引起诸多不便，偶有皮肤反应或感染发生，故下丘脑性闭经者应用HMG治疗仍是经济、方便的选择。GnRH脉冲治疗前最好行GnRH兴奋试验，以估计患者的治疗反应。