英文名称 ：resistant ovary syndrome

中文别名 ：卵巢不敏感综合征;Savage综合征

卵巢不敏感综合征（insensitive ovary syndrome）又称卵巢抵抗综合征（resistant ovary syndrome，ROS）或Savage综合征，是一种罕见的内分泌疾病，以高促性腺激素、低雌激素为特征，有正常卵巢储备（AMH和抑制素B水平正常，阴道B超和腹腔镜卵巢组织学检查均见正常数量的始基卵泡），患者对外源性促性腺激素缺乏反应，极少数能发育到窦状卵泡期，染色体核型正常。1967年由Jones和Ruehsen首先报道并命名。患者多表现为原发性闭经或年龄<30岁的继发性闭经，在高促性腺激素性闭经患者中占11%~20%，常被误诊为卵巢功能早衰的亚型或特异性卵巢功能早衰。不孕症是育龄期ROS患者的常见症状，治疗对临床医生和患者都是一个巨大的挑战，患者很难用自己的配子获得子代。曾有研究报道，在极少数情况下，卵巢活检后月经恢复正常，卵巢功能恢复正常，激素替代治疗后自然怀孕。由于卵泡内源性或外源性FSH没有反应，ROS患者通常必须接受卵子捐赠。随着辅助生殖技术的突破，卵母细胞体外成熟（IVM）成为治疗ROS的一种新的手段，已经有利用此技术使ROS患者获得活产的报道。

ROS的病因迄今尚未阐明。可能的原因为：

1.卵泡促性腺激素受体缺陷或受体后信号缺陷   卵泡促性腺激素受体（FSHR）被认为是卵巢功能早衰的主要候选基因。FSHR缺陷可能降低受体结合FSH或激活信号转导通路的能力，从而成为卵巢功能障碍的一个可能原因。Aittomaki等人（1995）首次报道FSHR基因第7外显子的C566T错义突变。已报道ROS原发性闭经的患者FSHR基因失活突变位点有：C566T、T479C、C1717T、A671T、C1801G、C1043G、G1255A、A1556C和T662G，ROS继发性闭经的患者FSHR基因失活突变位点有Arg573Cys（C1717T）和Ile160Thr（T479C），其中C566T突变仅见于芬兰人。He等首次报道3个ROS汉族家系FSHR基因存在功能失活突变，在FSHR信号肽编码区有移码突变和错义突变，新发突变为c.419delA，c.1510C>T和c.44G>A。Gerard等在英国未发现POF或ROS患者有FSHR基因失活突变。Victoria等在5例ROS阿根廷人中也未查到FSHR基因失活突变；FSHR基因失活突变可能具有种族差异。

2.自身免疫异常   Victoria等1982年报道两例ROS伴重症肌无力患者在外周血中存在循环免疫球蛋白，推断通过阻断FSH受体（FSHR）本身或受体相关的膜域，抑制FSH与其受体（Ig-FSHR）结合。2014年又在23例ROS患者检测到循环免疫球蛋白，此抗体的存在可以解释这些患者对促性腺激素的抵抗，故可能是诊断促性腺激素抵抗性卵巢综合征的工具。ROS体内产生一种对抗自身卵巢颗粒细胞促性腺激素受体位点的抗体，故认为与免疫功能异常有关。由于FSH及其受体相互作用的缺陷，主要继发于自身免疫性活动。Rogenhofer采用LH、FSH、HMG处理ROS颗粒细胞后，发现雌激素受体β（ERb）和孕激素受体A（PR-A）上调，而血清中存在大量抗HMG抗体。

3.卵巢局部某些调控因素异常，致使卵巢对内源性和外源性促性腺激素的敏感性降低，从而阻断卵泡发育。

根据年龄、生育要求制定治疗方案。对于青春期女性，主要目的是促进第二性征发育，建立月经周期，保护卵巢功能；对育龄期无生育要求的女性，基本原则是进行生理性补充，防止其他系统因激素缺乏导致的疾病；对于育龄期有生育要求的女性，进行辅助生育技术治疗。

1.一般治疗

指导患者正确认识疾病，针对患者的不同年龄和需求制定明确的治疗方案。指导患者积极参加体育运动和社会交往，加强营养，并应定期随访，尤其对需长期补充性激素者更要注意随访。

2.无生育要求患者的管理

对于青春期及育龄期无生育要求的女性，通常先用激素替代治疗建立正常月经周期，雌孕激素周期疗法（HRT），雌激素（如戊酸雌二醇片1~2mg/d）连用22~28天，后10~14天加用孕激素，停药后3~7天出现撤退性出血，于月经第5天进行下一周期治疗，一般连续治疗3个周期为1疗程。

也可以用复方口服避孕药（COC）建立人工周期。目前临床上常用的短效复方口服避孕药（COC）有屈螺酮炔雌醇片（优思悦）、去氧孕烯炔雌醇片（妈富隆）、炔雌醇环丙孕酮片（达英35）等，COC可抑制促性腺激素，可能使卵泡膜细胞上FSH受体逐渐增多，对内源性或外源性促性腺素敏感性增加，使得卵泡对促排卵药物敏感或自发性排卵而受孕。

3.有生育要求患者的管理

对于处于生育年龄的ROS患者来说，不孕是一个难题，用自己的卵母细胞生育的机会难以预测。通常在人工周期的基础上（通常≥3个月）进行超促排卵治疗或其他辅助生育技术。

HMG促排卵或使用GnRH-a抑制内源性促性腺激素水平，当FSH降调节至5~10IU/L时，加用HMG及HCG促卵泡发育及排卵。如果对外源性大剂量HMG没有反应，可以未成熟卵母细胞体外成熟（IVM）技术助孕，2013年和2016年各报道一例ROS患者借助IVM技术获得活产，Galvão A等报道利用此技术给9例ROS妇女助孕，5例妇女获得活产。

在ROS患者长期使用促排卵药物反应不佳、IVM及所有其他治疗失败的情况下，ROS的唯一选择是使用捐献者的卵母细胞进行体外受精胚胎移植术。