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已收藏英文名称 ：amenorrhea
闭经（amenorrhea）表现为无月经来潮或月经停止，是妇科疾病常见的症状之一。根据既往有无月经来潮，可以分为原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经（primary amenorrhea）指年龄超过13周岁尚未出现月经来潮及第二性征发育，或者年满15周岁虽有第二性征发育但月经尚未来潮。继发性闭经（secondary amenorrhea）指正常月经建立后月经停止6个月以上或者按自身原有月经周期计算停止3个周期以上者，继发性闭经的发生率明显高于原发性闭经。
不同原因导致的闭经会从各个方面对女性的健康造成影响，如雌激素减少引起的闭经会造成骨质疏松；多囊卵巢综合征等具有一定水平的雌激素但孕激素缺乏造成的闭经会造成子宫内膜增生过长，甚至子宫内膜癌的风险；排卵障碍造成闭经同时伴随不孕症，此外，闭经还伴随很多其他短期或长期后果，如骨盆疼痛、脱发、泌乳、头痛、阴道干燥、性欲减弱、粉刺等，对育龄期女性身心造成重要的影响。
闭经的病因非常复杂，包括生理性和病理性的闭经，以下按照闭经的病因和分类、诊断及治疗分别详细阐述。
正常月经的维持需要女性生殖系统及调控系统的精密配合，包括：①中枢神经内分泌系统的正常调控；②卵巢对促性腺激素（gonadotropin，Gn）的正常反应，继而出现正常的排卵及雌孕激素分泌；③子宫内膜可对雌孕激素具有周期性的反应，从而出现定期剥脱；④宫颈阴道等下生殖道通畅，使月经能够顺利排出。任何一个环节的异常都可能造成闭经。以下将按照不同的解剖部位，阐述闭经的病因。
（一）下丘脑性闭经
下丘脑位于大脑基底部，下丘脑性闭经（hypothalamic amenorrhea，HA）是下丘脑器质性疾病或者功能失调引起的促性腺激素分泌失调，从而导致的闭经。下丘脑性闭经病因复杂，可分为功能性、先天性基因缺陷或器质性、药源性3大类。
1.功能性闭经
功能性下丘脑闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）是无器质性原因引起的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）功能降低，继而导致黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平不足以维持完整的卵泡生长和排卵，最终导致了闭经，该种情况下补充外源性GnRH或者促性腺激素多数可恢复卵巢正常功能及激素水平，逆转闭经。
（1）应激性闭经
精神打击、心理状态的改变、环境改变等都可以作为应激源，无论是哪种类型的应激源，都会激活HPA轴和自主神经系统，导致一系列神经内分泌改变，包括内源性阿片类物质、多巴胺和促肾上腺皮质激素释放激素水平应激性升高等，从而抑制下丘脑GnRH的分泌。
（2）运动性闭经
运动员在持续剧烈运动后可出现闭经，这与心理、应激反应程度及体脂下降有关。研究显示，过度运动的闭经患者会出现高水平的皮质醇和胃饥饿素（ghrelin），低水平的瘦素，伴有低水平的LH，此外，在黄体-卵泡期过渡期，FSH的上升不足，这可能引起排卵障碍，导致黄体功能缺陷。这些激素变化是可利用能量降低的结果，最终直接影响HPO轴，从而扰乱月经规律。
（3）能量不足所致闭经
因过度节食或慢性消耗性疾病、肠道疾病等造成的营养不良及能量不足，导致体重急剧下降，最终导致下丘脑多种神经内分泌激素分泌水平的降低，引起垂体前叶多种促激素包括LH、FSH、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）等分泌水平下降。能量摄入若低于阈值，女性即存在月经紊乱及闭经的风险。
2.基因缺陷或器质性闭经
（1）基因缺陷性闭经
由于先天性的基因突变导致的下丘脑功能紊乱，如Kallman综合征。Kallmann综合征是由于染色体Xp22.3的KAL-1基因缺陷所致。这是一种下丘脑GnRH先天性分泌缺乏伴有嗅觉丧失的综合征，临床表现为低促性腺激素性性腺功能减退、原发性闭经等。
（2）器质性闭经
主要是下丘脑肿瘤，其中最常见的是颅咽管瘤，该肿瘤沿垂体柄生长可压迫垂体柄，影响GnRH和多巴胺的转运，从而导致低促性腺激素性闭经及泌乳素分泌的增加；此外，炎症、创伤、化疗等原因也会造成下丘脑器质性病变。
3.药物性闭经
长期使用抑制中枢或下丘脑的药物，如抗精神病药物、抗抑郁药物、避孕药、甲氧氯普胺等可引起闭经。主要的机制为药物抑制下丘脑分泌GnRH或通过抑制下丘脑多巴胺，使垂体分泌泌乳素增加，引起闭经，但是药物性闭经是可逆的，停药后3~6个月一般月经自然能恢复。
（二）垂体性闭经
病变的主要部位是垂体，由于腺垂体的功能性或者器质性病变导致Gn分泌降低，如FSH、LH分泌减少，最终引起闭经。
1.垂体肿瘤
位于蝶鞍内的腺垂体中各种腺细胞均可发生肿瘤，最常见的是分泌泌乳素（prolactin，PRL）的腺瘤，此外，生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤等，这些腺瘤均可能出现闭经及相应症状，主要是由于肿瘤分泌的激素可以抑制GnRH分泌或压迫促性腺激素分泌细胞，使Gn分泌减少，如垂体泌乳素瘤可引起泌乳闭经综合征。
2.空蝶鞍综合征
空蝶鞍综合征（empty sella syndrome）是指由于蝶鞍隔先天性发育不全，或肿瘤及手术破坏，使充满脑脊液的蛛网膜下腔向垂体窝（蝶鞍）延伸，使腺垂体受压从而导致的一系列综合征。当下丘脑分泌的GnRH和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻时，会出现闭经及高泌乳素血症。CT及MRI检查可精确显示扩张的垂体窝中萎缩的垂体和低密度的脑脊液。
3.垂体梗死
最常见的是Sheehan（席恩）综合征，是由于产后出血和休克导致的腺垂体急性梗死和坏死.可引起腺垂体功能低下，从而出现一系列症状，如闭经、产后无泌乳、性欲减退、毛发脱落，此外，还可能出现肾上腺皮质及甲状腺功能减退的症状，如低血压、畏寒、嗜睡、食欲减退、贫血、消瘦等。这种情况下的闭经仍然属于低促性腺激素性闭经。
4.先天性垂体病变
除了蝶鞍隔先天性发育不全导致的空蝶鞍综合征外，还有其他的先天性垂体病变也会导致闭经，包括单一Gn分泌功能低下的疾病和垂体生长激素缺乏症；前者可能是LH或FSH分子、α或β亚单位或其受体异常所致，后者则是由于脑垂体前叶生长激素分泌不足所致。
（三）卵巢性闭经
卵巢性闭经是由于卵巢本身原因引起的闭经。主要的原因包括先天性性腺发育不全、酶缺陷、卵巢抵抗综合征及各种原因引起的卵巢功能减退和排卵障碍等，可总结为原发性闭经和继发性闭经两类。
1.原发性闭经
（1）先天性性腺发育不全
患者性腺呈条索状，发育不全，对高水平的促性腺激素缺乏正常的反应性，从而导致高促性腺激素性闭经，可以分为染色体异常和染色体正常两种类型。
1）染色体异常型
最常见的是Turner（特纳）综合征，其染色体核型为45，XO或其嵌合体，如45，XO/46，XX或45，XO/47，XXX的嵌合型。主要表现为原发性闭经、卵巢不发育、身材矮小、伴面部多痣、蹼颈、盾胸、后发际低、腭高耳低、肘外翻等临床特征。
2）染色体正常型
染色体核型为46，XX或46，XY，称46，XX或46，XY单纯生殖腺发育不全，46，XX的患者体格发育无异常，卵巢条索状无功能且子宫发育不良。而46，XY主要表现为条索状的性腺及原发性闭经，具有女性的生殖系统，但是第二性征发育不良，此外，该类患者可能发生性腺母细胞瘤或无性细胞瘤，一旦确诊应切除性腺。
（2）卵巢抵抗综合征（savage syndrome）
患者卵巢对Gn不敏感，又称卵巢不敏感综合征。Gn受体突变可能是发病原因之一。这类患者具有以下特征：①卵巢内多数为始基卵泡及初级卵泡，无卵泡发育和排卵；②内源性Gn特别是FSH水平升高，但卵巢对Gn不敏感；③可有女性第二性征发育，临床表现为原发性闭经。
（3）酶缺陷
包括17α-羟化酶或芳香酶缺乏。患者卵巢内有许多始基卵泡及窦前卵泡，但由于上述酶缺陷.雌激素合成障碍.导致低雌激素血症及FSH反馈性升高；临床多表现为原发性闭经、性征幼稚。
2.继发性闭经
（1）卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）
指女性40岁前由于卵巢功能减退引发的闭经，激素特征为Gn水平升高，FSH>40U/ L且伴雌激素水平下降。POF病因不明，可能与遗传因素、病毒感染、自身免疫性疾病、医源性损伤（放疗、化疗等对性腺激素破坏）或特发性原因相关。常表现为继发性闭经，伴随低雌激素造成的围绝经期症状。
（2）多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）
是育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病，其基本特征是排卵障碍、高雄激素血症及卵巢多囊样改变；常伴有胰岛素抵抗及代谢异常。由于排卵障碍及激素水平异常，PCOS女性临床表现为月经周期紊乱，常出现继发性闭经。
（3）卵巢功能性肿瘤
卵巢出现的分泌雄激素或雌激素的肿瘤也可能造成继发性闭经，如分泌雄激素的卵巢支持-间质细胞瘤，通过分泌雄激素抑制下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴，导致继发性闭经。而分泌雌激素的颗粒细胞瘤可能通过分泌大量雌激素，导致负反馈异常，影响排卵，最终导致闭经。
（四）子宫性及下生殖道发育异常性闭经
1.子宫性闭经
子宫内膜的周期性生长和剥脱是月经产生的基础。子宫性闭经分为先天性和获得性两种。
（1）先天性子宫性闭经
先天性子宫性闭经主要包括米勒管发育不全综合征（Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome，MRKH）综合征和雄激素不敏感综合征。
1）米勒管发育不全综合征
是由于副中肾管发育异常导致的先天畸形。该类患者染色体核型、卵巢发育、女性生殖激素水平及第二性征完全正常，但是表现为始基子宫或者无子宫、原发性闭经并常伴有泌尿道畸形。
2）雄激素不敏感综合征
患者染色体核型为46.XY，性腺是睾丸。血中睾酮为正常男性水平，但由于雄激素受体缺陷.雄激素无法发挥生物学效应。但是雄激素可以通过芳香化酶转化成雌激素，所以表型为女性。雄激素不敏感综合征分为完全性和不完全性两种。一般会出现子宫及输卵管缺如，阴道盲端。
（2）获得性子宫性闭经
1）宫腔粘连：Asherman综合征是子宫性闭经最常见的原因，多因反复人工流产术刮宫过度或者流产后出血刮宫损伤子宫内膜，导致宫腔粘连而闭经。此外，宫腔感染或放疗后、子宫内膜结核时也可使管腔粘连变形、缩小，最后形成瘢痕组织而引起闭经。除了宫腔粘连外，宫颈锥切手术后出现的宫颈粘连和狭窄也可能造成继发性闭经。
2）子宫内膜切除术或子宫切除术后也会导致继发性闭经。
2.下生殖道发育异常性闭经
下生殖道发育异常主要指下生殖道闭锁，包括阴道横隔、阴道闭锁及处女膜闭锁等均可导致原发性闭经。
（五）其他
甲状腺、肾上腺、胰腺等功能的紊乱也可以引起闭经，其中甲状腺功能减退或亢进为常见原因，例如桥本病及毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）等。此外，先天性肾上腺皮质增生（CAH）也可以导致闭经，CAH属常染色体隐性遗传病，常见的有21-羟化酶和11β-羟化酶缺陷。由于上述酶缺乏，刺激肾上腺合成雄激素增加，使患者可表现为与PCOS相似的高雄激素血症体征及闭经。
（一）WHO分型
WHO主要将闭经分为三型：
Ⅰ型：无内源性雌激素产生，卵泡刺激素（FSH）水平正常或低下，催乳素（PRL）水平正常，无下丘脑、垂体器质性病变的证据。
Ⅱ型：有内源性雌激素产生、FSH及PRL水平正常，如子宫粘连、生殖道畸形。
Ⅲ型：FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭，如POF、卵巢抵抗综合征。
（二）病变部位分类
按生殖轴病变和功能失调的部位分为下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经及下生殖道发育异常性闭经。
（三）按雌激素水平分类
Ⅰ度闭经：卵巢具有分泌雌激素的功能，体内有一定的雌激素水平，给予孕激素有药物撤退性月经。
Ⅱ度闭经：卵分泌雌激素功能缺陷，体内雌激素水平低落，单纯给予孕激素不能出现撤退性月经。
一、总体治疗原则
闭经可发生于女性一生的多个阶段，其致病原因广泛而复杂。在治疗闭经时，应秉承以妇科内分泌为主的多学科综合评估与管理的理念，最大程度地保障患者身心健康、促进生育功能、提高生活质量。总体治疗原则：①病因及原发疾病治疗；②雌孕激素补充治疗；③促排卵及辅助生殖治疗。
（一）病因及原发疾病治疗
由精神应激、过度节食减肥、剧烈运动等引起的闭经，应对患者进行心理疏导、纠正不合理饮食、控制运动量等干预；对下丘脑、垂体肿瘤引起的闭经，应针对性地予以手术、药物或放疗处理；对卵巢肿瘤，一经确诊应给予手术切除；含Y染色体的高促性腺性激素闭经患者，由于其性腺易发生肿瘤，应尽快切除性腺；因生殖道畸形或粘连闭锁引起的闭经，应给予手术矫正、重建解剖形态，解除经血外流阻碍及促进子宫内膜修复；由甲状腺功能异常、肾上腺功能异常、糖尿病、高泌乳素血症、PCOS等内分泌紊乱引起的闭经，应使用内分泌药物纠正激素水平，并进行生活方式调整。以上情况中，在去除病因、积极治疗原发疾病后，患者通常能够恢复月经。
（二）雌孕激素补充治疗
由于卵巢发育不良、卵巢功能低下、卵巢功能早衰引起的闭经，首选雌激素和孕激素补充治疗。对性腺发育不良的青少年患者，在骨骺未闭合时应使用单一低剂量雌激素（如戊酸雌二醇0.5~1mg/d或结合雌激素0.3mg/d），骨骺闭合或月经来潮后改为生理剂量雌激素（如戊酸雌二醇1~2mg/d或结合雌激素0.625mg/d）加后半周期孕激素（如微粒化黄体酮200~300mg/d、地屈孕酮20mg/d、醋酸甲羟孕酮6~10mg/d）序贯治疗。卵巢功能早衰导致的低雌激素血症则采用经皮雌二醇100µg/d、口服雌二醇1~2mg/d或结合雌激素0.625~1.25mg/d加上孕激素（首选天然孕激素）序贯疗法，以维持患者的身心健康，改善低雌激素相关症状。
（三）促排卵及辅助生殖治疗
对有生育要求的下丘脑及垂体闭经患者，如无合并其他不孕因素，在雌激素治疗促进生殖器官发育后，可进行促排卵治疗。对低促性腺激素闭经患者可使用尿促性腺激素（HMG）联合绒促性腺激素（hCG）促进卵泡发育、诱导排卵；对体内有一定内源性雌激素的患者首选氯米芬促排卵；对卵巢功能衰竭的闭经患者不建议促排卵治疗。当闭经患者促排卵后未成功妊娠，或合并输卵管因素及男方因素等不孕原因时，应采用辅助生殖技术治疗。
二、隐经及子宫性闭经的治疗
隐性闭经和原发性子宫闭经的治疗依赖于病因，对于米勒系统发育不良者，患者和家庭的心理支持非常重要。
（一）隐性闭经的治疗
隐性闭经是指下丘脑-垂体-卵巢轴功能正常，而子宫颈、阴道、处女膜等米勒系统发育异常导致经血外流受阻，临床表现为原发闭经伴周期性腹痛、第二性征发育正常，查体发现阴道或盆腔包块。隐性闭经治疗依赖于明确病因，手术治疗是隐性闭经的主要治疗方法。
1.处女膜闭锁
处女膜闭锁是隐性闭经的一种类型，往往表现为女性第二性征发育后出现周期性腹痛而无月经来潮，通过妇科检查可以发现由于积血导致阴道包块或包块向会阴外凸呈现紫色。一旦确诊，处女膜闭锁的治疗方法可以是保留处女膜的处女膜切开术或非保留处女膜切除术（切除处女膜组织）。处女膜切除是采用十字形、T形、环形或X形切口进行处女膜切除术，去除多余的处女膜组织；保留处女膜的处女膜切开术也显示出同样的效果。有报道在新生女婴检查发现处女膜闭锁，成功进行处女膜切除术或处女膜切开术。
2.阴道横隔
阴道横隔引起的隐性闭经并不多见，应通过超声或MRI检查与处女膜闭锁相鉴别。阴道横隔治疗的基本目的是切除或扩张发育完全或不完全的阴道横隔，使宫颈下端与下阴道相连。尽早手术治疗是保持生育能力和降低子宫内膜异位症风险的必要措施。阴道横隔手术方式的选择取决于横隔的水平和厚度，如果阴道横隔位置低且薄，往往采取经阴道切除整个横隔而不会导致阴道缩窄；若阴道横隔位置高且厚，在切开横隔后必须上模具3~6个月以避免阴道局部缩窄。在一些位置极高（接近阴道穹窿）的阴道横隔，需要经腹和经阴道共同手术完成阴道的重建，甚至有需要皮肤、肠管、布片等移植物代替的可能。高位和厚的横隔切除术后易发生切除部位的阴道狭窄，因此，术后阴道扩张对手术的成功至关重要，有助于减少手术部位的瘢痕和狭窄。对需要长期使用模具或支架的患者，应进行耐心指导，树立信心。
3.先天性无阴道
先天性无阴道的治疗涉及心理疏导和阴道重建。首先要向患者及父母说明患者性别是正常女性，卵巢和第二性征发育是正常的，由于没有子宫和阴道而导致的闭经，还应该说明患者的生育问题，在目前我国国家法令法规未准许代孕母亲的情况下，无法完成生育。因此，该病的治疗仅仅是通过阴道重建解决性生活问题。
阴道成形术术式繁多，采用的人工阴道材料不同，效果不一。阴道重建通常采用阴唇皮瓣、羊膜、乙状结肠、腹膜等移植物代替。近年来，医用补片作为生物替代物也应用于阴道成形术中。阴道成形术的手术路径主要是经腹或采用腹腔镜完成。乙状结肠代阴道术式可经腹、腹腔镜下、单孔或V-notes等路径完成，术后无须长期戴模具。而腹膜代阴道成形术可经腹或腹腔镜完成，罗光楠医生发明“罗湖术式”使得腹膜代阴道术式更为简洁、方便。术后为了预防阴道挛缩导致的狭窄，一般需要佩戴模具6~12个月，直到有规律性生活。如果脱模过早或没有规律的性行为，会增加阴道狭窄的概率。
除外手术，也可通过非手术如Frank阴道成形（模型顶压法）：通过佩戴模具和性生活逐步形成阴道穴，深度达到8cm即可满足性生活需要。
对于需要长时间佩戴模具或延长模具使用者，需要给予其心理辅导。应建立生物-心理-社会综合模式，长期随访，指导性生活及与性伴侣的相处方式，帮助与父母和朋友建立良好的关系，为提高患者的生活质量提供保障。
4.子宫颈闭锁
先天性子宫颈缺失非常罕见，往往与阴道发育不良同时出现，由于其临床症状（痛经、盆腔包块）与处女膜闭锁和高位阴道横隔类似，因此应注意鉴别诊断。以往子宫颈闭锁的治疗是子宫切除或重建子宫颈管，但是后者的失败率较高。目前借助手术技术的发展，可以采用子宫阴道重建术，从而保留妇女的生育能力。在诊断和治疗选择方面，个别病例的先天性宫颈闭锁的解剖特征应与其他米勒管畸形相区别。建议早期手术治疗，早期诊断和手术是预防先天性子宫颈闭锁患者子宫内膜异位症的必要条件。
有学者通过术前超声和术中探查时对其临床特征的观察确定了四种类型的先天性宫颈闭锁，应根据宫颈闭锁的解剖特点，选择合适的手术方法。Ⅰ型宫颈闭锁的特征为解剖结构正常的内口，相对较大的血性囊肿，Ⅰ型患者一般能保留子宫结构，减少痛经，并有可能实现自然妊娠。Ⅱ型宫颈闭锁，宫颈缩短、骶骨和主韧带分离可能类似于中段和尾部的米勒管融合。Ⅲ型宫颈闭锁的特点是子宫体下方长而实的组织，其中子宫峡部和宫颈管均闭锁。Ⅳ型宫颈闭锁，子宫峡部缺如，宫颈附着在正常韧带上，子宫体与宫颈管盲端之间形成连接。对于子宫体正常的Ⅰ型宫颈闭锁，通过经阴道手术进行阴道和宫颈重建，子宫得以成功保存，60%的Ⅰ型患者可保存生理和生殖功能。通过重建的子宫颈在怀孕期间形成了子宫下段，患者可成功地进行子宫下段剖宫产术。对于先天性宫颈闭锁患者而言，成功妊娠和分娩是一个巨大的挑战。对于Ⅱ型和Ⅲ型宫颈闭锁，行子宫切除和阴道成形术。对于Ⅳ型宫颈闭锁，治疗原则与Ⅱ型和Ⅲ型宫颈闭锁相似，如果患者要求，子宫可以保留。但Ⅳ型宫颈闭锁患者无子宫峡部，妊娠期子宫下段不能形成，不能妊娠。该研究结果可能为开发和使用新的方法治疗先天性宫颈闭锁提供新的见解，包括减少复发性闭锁，减少长期痛经，以及保持生殖能力，但其分型还需要进一步的研究来扩大观察范围。
目前学者认为子宫阴道重建术可维持月经和生育能力，应作为所有患者的首选。该术式采用的移植物来源于猪小肠黏膜下层，术后新阴道和吻合口部分都有不同程度的上皮化，无狭窄发生。子宫阴道吻合术可以通过经腹、腹腔镜和机器人技术来完成。由于微创手术更为年轻患者接受，腹腔镜或机器人手术可能更为有利。建议术后每3个月复查一次，注意术后月经量。
（二）子宫性闭经的治疗
子宫性闭经原因复杂，包括先天性无子宫、始基子宫及宫腔粘连。前两种情况由于米勒系统发育异常无法纠正，因此临床上无处理措施。宫腔粘连可以经过宫腔镜手术治疗恢复月经，甚至恢复生育。
子宫腔粘连大多与宫腔操作后内膜损伤引起宫腔粘连有关。宫腔粘连引起的月经异常、盆腔疼痛、不孕、反复流产严重影响妇女的生殖功能和身心健康。宫腔粘连的治疗目标是去除粘连、重建宫腔形态、恢复宫腔大小、预防再次粘连、促进内膜修复、增加妊娠机会、改善妊娠结局。宫腔镜手术是治疗宫腔粘连的首选。
1.宫腔镜下分离宫腔粘连
宫腔镜是目前诊断和治疗宫腔粘连的金标准。在宫腔镜下可分离粘连，切除瘢痕组织，恢复子宫形态和功能，促进子宫内膜再生修复。建议宫腔镜下采用冷刀或电针分离粘连，以最大限度减少对残存内膜的热损伤，术后应用雌激素有利于子宫伤口的修复，促进子宫内膜再生，增加子宫内膜厚度和宫腔容积，降低宫腔粘连复发的风险。然而，如何有效预防术后宫腔粘连的再形成是宫腔粘连治疗中的一个难点。临床上预防再粘连的常用方法有术后宫内注射抗粘连凝胶、宫内节育器（IUD）、球囊、羊膜和各种生物抗粘连膜。
自宫腔镜临床应用以来，宫腔粘连的治疗基本放弃以往的“盲式”粘连分离，而采用宫腔镜直视下分离粘连，切除瘢痕组织，保护邻近正常内膜组织，最好采用剪开而不是切除粘连带，电切会损伤基底层内膜，更不要采用刮宫方式来去除瘢痕。若无法看到宫腔标志，甚至不能进入宫腔，则子宫穿孔的危险较大，应结合腹腔镜或超声监测以降低子宫穿孔风险。对于以往有过穿孔史者建议在腹腔镜监测下进行，通过观察子宫光亮程度来判断穿孔的风险。除宫腔镜下分离粘连外，也有采用超声下连续注射盐水增加压力来破坏轻微膜性粘连的报道。
2.宫腔粘连术后管理
TCRA术后再粘连形成是宫腔粘连手术的难点，重度宫腔粘连患者术后再粘连率高达60%以上。因此，预防术后再粘连形成已经成为手术治疗的重要组成部分，目前主要采用宫腔支撑隔离和生物屏障材料，同时采用药物促进内膜再生。
（1）宫内屏障
无论采用哪种方法分离粘连，术后创面愈合过程中都可能再次形成瘢痕，而分离粘连后放置支架可预防再次粘连的发生。目前，采用的物理或机械防粘连屏障包括宫内球囊、Foley球囊导管和IUD。惰性环宫内节育器（如Lippes环）通常被认为是治疗宫腔粘连的首选，可在子宫壁之间提供物理屏障，在分离宫腔粘连后隔开子宫内膜层，也有使用三角形的COOK球囊子宫支架。因表面积小且可能发生炎性反应，不推荐使用含铜IUD和T形IUD。由于宫腔粘连的分型、手术器械（冷刀、电针）使用、手术操作者技能等因素影响，对这些术后屏障隔离方法的优劣缺乏一致认识。
（2）透明质酸凝胶
大量随机和非随机试验表明，子宫内应用抗粘连凝胶是减少宫腔镜手术后宫腔再粘连的有效策略。荟萃分析发现宫腔操作后应用宫内凝胶，减少新发的宫腔粘连，宫腔粘连严重程度显著降低，是预防宫腔粘连的有效方法。迄今为止，已开发出三种凝胶：自交联多糖透明质酸（ACP）、透明质酸羧甲基纤维素膜（ACH）和聚氧化乙烯羧甲基纤维素钠（POC）。荟萃分析发现ACH膜是预防宫腔粘连发生的最有效辅助治疗方法。
目前，宫腔粘连术后1~2个月后再次宫腔镜检查，以及抗粘连屏障凝胶的使用是预防术后子宫和宫颈粘连的最佳策略。
（3）人羊膜移植
自20世纪90年代末以来，外科界越来越意识到人羊膜作为抗粘连辅助干预的潜力。人羊膜作为一种生物活性机械屏障，在促进子宫内膜愈合的同时可抑制粘连形成。目前认为人羊膜能够促进上皮细胞的迁移、增强基底上皮的黏附、促进上皮细胞分化并防止细胞凋亡；并可能通过刺激内源性干细胞来产生因子或创造微环境，以进行有效的组织修复和子宫内膜再生。一项观察性研究表明25例中度至重度Asherman综合征患者宫腔镜下松解术后，在充气的Foley导管球囊上使用新鲜羊膜移植，能够有效防止宫腔粘连复发。
（4）药物疗法
在宫腔粘连术后使用周期性雌激素和孕激素刺激子宫内膜再生，先补充雌激素（例如戊酸雌二醇4~6mg，经皮雌激素2.5~5g）30~60天促进内膜修复，最后10天加服孕激素，如醋酸甲羟孕酮10mg/d。目前，还缺乏修复内膜的雌激素最佳剂量、给药途径的比较研究。雌激素的作用要在残留足够子宫内膜的基础上发挥，对于瘢痕化的内膜、残留内膜不足者，雌激素修复收效甚微。但是，一项对26项观察性研究的系统性回顾得出结论，雌激素治疗对宫腔粘连患者有益，作为辅助治疗需结合其他抗粘连策略。
此外，增加子宫内膜血流灌注的药物也是目前探索的药物治疗方法，如阿司匹林、硝酸甘油和枸橼酸西地那非等。
（5）干细胞治疗
子宫内膜再生和宫腔无瘢痕修复是宫腔粘连患者恢复正常生殖功能的关键因素。干细胞子宫内膜重建代表了一种新的疗法。目前，已经实现成人干细胞在体内重建子宫内膜组织，子宫内膜干/祖细胞在Asherman综合征中重建子宫内膜组织的潜在用途也成为可能。在有宫腔粘连的小鼠和人类中，干细胞的再生潜能已经证明其改善生育力和纤维化。干细胞通过分泌趋化因子招募其他细胞，调节免疫系统，分化成不同类型的细胞及分化成子细胞来影响组织修复。未来，生物制剂、细胞治疗和三维生物技术可能是用于治疗宫腔粘连妇女的方法。
3.宫腔粘连的生育问题
除恢复月经外，生育问题是宫腔粘连患者面对的另一个难题。总体来说，TCRA手术能够改善生育，但术后妊娠率的研究报道不一。对36篇文献的系统综述表明宫腔镜术后宫腔粘连患者生育力得以改善，妊娠率高达63%（968/1 542），活产率为75%（69/930）。宫腔粘连术后妊娠期并发症明显增高，最常见的是胎盘异常，包括胎盘粘连、胎盘植入等，导致早产、大出血致使切除子宫等产科问题。因此，宫腔粘连术后妊娠属于高危妊娠范畴。
三、卵巢性闭经的治疗
由于各种原因引起卵巢发育不良或卵巢功能衰竭，可导致患者生殖器官和第二性征发育障碍或萎缩。对于有生育需求的妇女而言，维系生殖器官正常状况，尤其是子宫的正常，对进一步采取辅助技术完成生育尤为重要。因此，激素治疗（hormone therapy，HT）是卵巢性闭经患者的首选治疗，根据不同原因采取不同的治疗策略，对促进和维持生殖器官功能、改善生育能力、预防低雌激素导致的心血管系统和骨骼系统疾病非常重要。
（一）性腺发育不良的治疗
对于性腺发育不良的妇女，无论是否合并染色体异常，一旦确诊后，激素治疗都是非常必要的。女性的生殖器官发育和第二性征发育均依赖内源性的雌激素作用，而这些永久性缺乏雌激素的妇女，则不能提供足够的内源性雌激素保证生殖器官和第二性征的发育，导致生理和心理障碍，并丧失生育能力。对原发性闭经患者，在完成月经来潮和第二性征发育的目的后，生育问题是非常棘手的。由于卵巢缺乏始基卵泡，促排卵治疗效果极差，往往需要赠卵助孕技术来达到生育目的，其前提是子宫发育达到正常状况。此外，激素治疗对青少年生长发育、骨量达峰值和预防骨质疏松也是非常重要的。
1.染色体异常
对于染色体正常的原发闭经者，尤其是第二性征和米勒系统发育不良者，在确定染色体异常后应积极处理。Turner综合征系性染色体异常，可以直接进行激素治疗，促进子宫及第二性征、骨骼的发育。而对于染色体为XY异常的患者，因性腺易发生癌变应尽早切除性腺，尤其是性腺位于盆腔内时，然后进行激素治疗。
2.染色体正常
染色体正常的原发闭经者多系单纯性性腺发育不良或激素合成过程中酶缺乏所致。前者采用激素治疗，后者应采取相应的药物治疗，如泼尼松。
在青少年，由于体内缺乏内源性雌激素，不仅生殖器官发育不良，表现为闭经和生殖器官呈幼稚型，且机体的生长发育也受到影响。因此，激素治疗的另一个主要目的是促进青少年的生长发育和促进骨闭合。对于骨骼尚未闭合的身材矮小者，首先采用单一低剂量雌激素治疗，促进身体发育和骨骼生长，此时雌激素剂量应采用低剂量（例如戊酸雌二醇0.5~1mg或结合雌激素0.3mg），待骨骼发育到预期或骨骼闭合或出现月经来潮，则应改为雌孕激素序贯治疗。对于身材矮小者，可予以生长激素促进身高发育。有学者建议，在骨龄达到13岁前不采用雌激素，仅应用生长激素促进身高发育。对于骨骼已闭合者，或服用低剂量单一雌激素后身高发育到预期者，或月经来潮者，建议采用雌孕激素序贯治疗，模拟正常月经，此时雌激素剂量应为生理剂量（如戊酸雌二醇1~2mg/d、结合雌激素0.625mg/d），周期后半期加用孕激素10~14天（如微粒化黄体酮200~300mg/d、地屈孕酮20mg/d、醋酸甲羟孕酮6~10mg/d），或者直接采用雌孕激素复方制剂（例如戊酸雌二醇/戊酸雌二醇环丙孕酮片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮片），每日一片，长期服用。
（二）卵巢早衰的治疗
卵巢早衰（premature of ovarian failure，POF）是指在妇女40岁前出现卵巢功能的衰竭，表现为月经停止、潮热盗汗、睡眠障碍、泌尿生殖道萎缩导致的性生活困难、反复泌尿道感染、情绪波动等绝经症状，长期低雌激素导致的骨质疏松和心血管疾病也会提早出现。此外，由于绝经过早，部分妇女尚未完成生育，她们希望在调节月经的同时，也能够实现生育的目的。因而，根据患者的生育需求，POF妇女的治疗又分为有生育需求的治疗和无生育需求的治疗。尽管我们对POF发病机制有了更深入的认识，但绝大多数病例仍然是特发性的，并且没有明确的病因来解释其表型。无论病因如何，POF都是一种雌激素缺乏状态，对身体健康和心理健康都有短期和终身的影响。及时启动HT和多学科治疗是有效管理POF的基石，以确保患者的生理、心理正常，改善低雌激素相关症状如潮热、心悸、泌尿生殖道不适等，预防骨质疏松、骨折和心血管疾病的发生。
1.无生育需求者
妇女卵巢功能衰竭后卵巢来源的雌激素尤其是雌二醇（estradiol，E2）分泌显著下降，而促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）由于卵巢来源的抑制素分泌减少而出现升高。因此，妇女除闭经症状外，常出现潮热盗汗、情绪波动、易激惹和睡眠障碍，以及性生活障碍等临床症状。补充雌激素能够缓解以上症状，而且尽早应用HT能够预防绝经后骨质疏松及心血管疾病的发生，甚至预防阿尔茨海默病的发生。因此，对于绝经年龄更早的妇女而言，激素补充治疗尤为重要。
POF患者需要长期的HT以缓解绝经症状（包括血管舒缩症状、性功能障碍、情绪、疲乏和皮肤改变），还要预防长期雌激素缺乏引起的健康结局如骨质疏松。雌激素治疗往往需要持续到50岁左右。HT药物有口服、经皮和经阴道途径，在决定HT时应结合患者实际情况，考虑药物剂量、途径和方案，个体化选择HT方案。年轻POF妇女绝经后的症状一般比较严重，通常需要更高剂量的雌激素。对于子宫切除后的妇女，单一雌激素是最佳治疗选择，但对于子宫完整的妇女，必须在雌激素治疗中加入孕激素，以尽量降低子宫内膜增生或子宫内膜癌的风险。在年轻妇女，雌激素的剂量应该达到缓解绝经症状和阴道干燥的目的。确定使用雌激素后，可采用序贯或连续应用方案，雌孕激素连续方案无撤退性出血，适合年龄偏大者，但在年轻妇女应用，易出现突破型出血，因此，此方案不适用于POF患者；雌孕激素序贯方案有规律的出血，对较年轻的POF患者更为适合，对其心理感受是有益的。HT中孕激素推荐使用天然孕激素如地屈孕酮、微粒化黄体酮等，而孕激素宫内释放系统的优势在于避免口服孕激素。
POF进行HT雌激素每日剂量100µg的经皮雌二醇、每日剂量为1~2mg的口服雌二醇或每日剂量为0.625~1.25mg的结合雌激素。经皮雌激素由于避免肝首过作用、非侵入性、起效快速和作用迅速终结，可增加患者的依从性，不仅可以降低与雌激素使用相关的血栓栓塞风险，而且与口服给药相比，经皮给药可以提供更好的雌二醇持续循环水平，这本身可能为症状控制提供一些优势。有学者报道，在一些POF妇女应用复方口服避孕药（COC）同样有效，但是COC中的乙炔雌二醇不同于HT的天然雌激素，尤其是对于有心血管疾病高危因素的妇女（例如血栓性疾病病史、肥胖、吸烟者），要谨慎选择COC作为POF患者的HT。
2.有生育需求者
对于有生育需求的卵巢早衰妇女而言，治疗是非常困难的，大多数患者只能借助赠卵助孕技术来完成生育。自发性妊娠在POF患者中非常罕见。一些特发性POF患者表现出间歇性排卵，在25%能排卵的POF患者中，只有5%~10%能怀孕。迄今为止，激素治疗、促排卵治疗（氯米芬、促性腺激素和GnRH-a）、免疫抑制剂等均没有明显改善妇女的生育力。Kamawara等采用原始休眠卵泡体外激活（in vitro activation，IVA）与机械性卵巢碎片相结合，使得部分POF患者成功妊娠，成为这类患者可能选择的方法。
卵母细胞捐献是有生育需求的POF患者的推荐治疗方法，这在许多国家包括中国是合法的，活产率与其他指征的助孕技术类似，但是应该告知患者的是，这个婴儿在遗传学上与母亲没有任何关系。近年来，随着卵巢冷冻技术和干细胞研究的进展、不成熟卵子体外成熟，以及卵巢组织冷冻和复苏成为可能，未来有可能实现POF生殖目标。
3.其他治疗
POF患者的低雌激素生活期至少较其他妇女长10年，罹患骨质疏松和心血管疾病的风险明显增高。因而，POF患者在无禁忌证情况下应进行HT治疗直到正常绝经年龄。若妇女未采纳雌激素补充，需要更密切的监测骨密度，应服用双膦酸盐或其他药物来预防骨质疏松。雌激素缺乏妇女还应进行一系列方法来预防骨质疏松，包括增加运动量，摄取含钙和维生素D丰富的食物，避免危险因素如吸烟、酗酒。对于POF患者采补充雄激素能够改善性功能和幸福度。此外，对患有POF的女性进行细致的心理咨询以提供情感支持至关重要，尤其是未育者。通过持续的评估和药物治疗来减少性腺功能减退所致的长期健康问题也很重要。
随着干细胞技术的发展和临床应用，有学者采用干细胞技术激活卵子，增加卵子数量，改善卵母细胞质量，恢复卵巢功能。另外，人工卵巢也是未来一种很有前途的选择。基于对炎症、氧化应激、自身免疫异常等POF发病机制的认识，对POF患者进行免疫调节治疗，从而使自身免疫相关的POF患者卵巢功能可能改善或恢复。动物实验表明抗炎和抗氧化药物也被证明在一定程度能改善卵巢功能，以上这些探索有可能成为未来可行的POF治疗方法。
四、垂体-下丘脑性闭经的治疗
（一）病因治疗
1.精神因素
继发性下丘脑闭经多数为环境、精神因素导致。因此，如患者有精神刺激、环境改变、压力过大等因素，病情较轻者，可针对具体情况进行心理疏导，耐心安慰；对于盲目节食或服药减肥导致的闭经要指导其正确认识和利用适当的途径减重，并告知过度减肥的危害，纠正饮食不合理和能量供给不平衡等问题；对神经性厌食症，除心理治疗、补充营养外，必须使之建立治疗信心，严重者甚至采用肠道外高营养物质补充，逐步增加体重，纠正贫血，必要时须住院治疗；有自卑、消极心理者，鼓励其树立信心，配合治疗，有助于月经早日恢复。
2.其他系统疾病
对于其他系统内科疾病导致的闭经，需要针对原发疾病进行治疗。比如甲低、甲亢、肾上腺功能亢进或低下、糖尿病等因素导致的闭经需要控制原发疾病，必要时应用激素周期治疗。
3.垂体、下丘脑肿瘤
应酌情施行针对性药物、手术或放疗。
（二）内分泌治疗
1.靶腺激素替代治疗
垂体功能低下造成性腺、甲状腺与肾上腺等多种腺体功能低下时，应采用各靶腺激素替代治疗，并应定期检查靶腺激素浓度，指导调整剂量。
（1）雌、孕激素替代治疗
对于原发性低促性腺激素性性腺功能低下性闭经，表现为性幼稚者，先单纯服用小剂量雌激素，如结合雌激素0.3mg/d，或戊酸雌二醇0.5mg/d，17β-雌二醇0.5mg/ d，0.5~4年，促进第二性征的发育和生殖器官的生长；之后模拟自然月经周期序贯用雌孕激素周期治疗，选用结合雌激素0.625~1.25mg，或戊酸雌二醇1~2mg，每晚一次，连服21~28天，后10~14天加用安宫黄酮6~10mg，或黄体酮胶囊100mg，每天2次，或地屈孕酮10mg，每天2次，停药后月经撤退性出血，并于撤退出血第5天开始重复下一周期。但闭经时间较长的患者，子宫内膜萎缩，停药后可能无撤退性出血，可适当增加雌激素剂量或在停药后第15天继续服用直至月经恢复。对严重的患者，需长期替代治疗，以预防因雌激素过低引起的生殖道过早萎缩、骨质疏松症。激素补充期间要有医生的指导及定期监测。部分继发性闭经患者停药后可能出现卵巢功能的恢复。
（2）糖皮质激素
肾上腺激素缺乏患者的有效治疗方法是糖皮质激素替代治疗，常用的药物是氢化可的松、地塞米松、泼尼松等，对患者需采用最低有效剂量，以达到可以控制症状和肾上腺功能低下、副作用最小的目的。由于糖皮质激素的应用对儿童身高有一定抑制作用，儿童期患者用药过程中应定期监测生长情况和症状的改善，如果体重增加过多及身高的线性增长受到抑制，应当下调糖皮质激素的剂量。成年人泼尼松5~10mg/d或醋酸可的松25mg/d，清晨服2/ 3，下午服1/ 3，以符合肾上腺皮质激素分泌的昼夜规律，治疗过程需要定期检测糖皮质激素水平。
（3）甲状腺素
由于甲状腺激素对3岁以下儿童的神经系统发育至关重要，所以先天性甲状腺激素缺乏的早诊断、早治疗有利于儿童预后。成年人甲状腺激素缺乏补充甲状腺片剂量从15~30mg/d开始，可根据FT4水平调整剂量，逐渐增至60~120mg/d。由于甲状腺素的补充会增加基础代谢率和皮质醇的清除率，在补充甲状腺激素前一定要排除肾上腺功能低下，避免诱发肾上腺危机，如果患者同时存在皮质激素缺乏，比如希恩综合征、垂体手术损伤等，一般应在服糖皮质激素1~2周后，再服甲状腺，或者至少应同时服用。
2.促排卵治疗
下丘脑及垂体性闭经患者如无其他合并不孕因素，对有生育要求者，在生殖器官恢复正常大小、全身情况改善后，可行促排卵辅助受孕。一般在促排卵前，行人工周期替代治疗3~6个周期，以提高卵巢的敏感性，使子宫及内膜有所准备。排卵后应酌情使用hCG或孕酮维持黄体功能，已妊娠者，孕酮应持续用至孕3个月以防止流产。希恩综合征患者妊娠后，残留的垂体组织因妊娠生理变化而增生肥大、血运丰富、功能改善，临床症状减轻。但要警惕再次发生产后大出血。促排卵的具体方法：
（1）氯米芬
仅对体内有一定水平雌激素的轻型下丘脑性闭经及垂体性闭经有效。其作用机制是竞争结合下丘脑、垂体的雌激素受体（ER），从而减少负反馈抑制，释放更多的LH、FSH，以刺激卵泡发育。如下丘脑与卵巢间正反馈调节机制正常，则可促发排卵。但对于下丘脑、垂体任一环节缺失，比如IHH、kallman综合征、严重希恩综合征等情况，HPO无法完成轴闭路反馈，则使用氯米芬无效。
（2）绝经期促性腺激素（HMG）
是一种从绝经后妇女尿中提取出的促性腺激素。每支含FSH、LH各75IU，可作为替代垂体激素治疗。低促性腺激素性低雌激素的闭经患者，在用雌、孕激素撤退性出血后，从月经的第3~5天开始每日肌内注射75~150IU。若雌激素水平不十分低，相当于Ⅰ度闭经者，可从每天75IU HMG开始，用药期间必须利用超声及血E2测定，观察卵泡的发育情况，随时调整剂量，每周递增37.5~75IU，当卵泡达到成熟时，应用hCG 5 000~10 000IU促使成熟卵泡排出，并指导同房，令其自然受孕。若出现过多卵泡发育，卵巢体积也增加，达直径4cm以上时，未见优势卵泡则宜停用HMG，以避免过度刺激综合征的发生，有待于下次月经后再调整剂量；如果出现优势卵泡多于3枚，建议放弃周期，以免发生多胎妊娠。
（3）纯促卵泡激素
每支75IU，其中含LH<0.7IU，以及95%尿杂质蛋白、高纯化的FSH（Metrodin HP），重组纯化FSH（Gonal-F）是通过基因工程生产的制品，替代垂体的FSH不足，达到促使卵泡发育的目的，适用于内源性LH不低的闭经患者，比如PCOS患者。
（4）促性腺激素释放激素（GnRH）
是一种下丘脑弓状核与视前区释放的多肽激素，现已有人工合成促性腺激素释放激素制剂（戈那瑞林），每安瓿含25µg，可应用于下丘脑功能不足、垂体功能正常的闭经患者。应模拟生理的GnRH脉冲频率给药，使垂体正常分泌促性腺激素，一般在撤退性流血后1~3天，每日经静脉或皮下给药，每次戈那瑞林5~20µg，每隔90~120分钟一次，如有定量的自动微泵装置，则可节省人力。但应观察注射部位有无感染、栓塞形成。同时作宫颈黏液检查、E2测定，B超监测卵泡发育，随时调整剂量。当B超下显示有成熟卵泡时，可令患者安排性生活。GnRH脉冲治疗可诱发卵泡破裂及排卵，也可维持黄体功能。但由于脉冲用药需携带注射泵及针头，引起患者不便，故在B超显示排卵2天后停用GnRH脉冲，改hCG每次1 000IU，每周2次，共3~4次，维持黄体功能，Brian曾报道19例用GnRH皮下注射50个周期，静脉注射23个周期，脉冲频率60~90分钟一次，剂量为1~40µg，结果16个周期有排卵，妊娠3例。一般报道静脉给药的效果比皮下给药好，但是静脉给药必须住院观察，皮下给药可让患者带泵回家，定时随访。
戈那瑞林脉冲治疗时不易发生卵巢过度刺激综合征，也不常出现多个卵泡同时成熟及多胎妊娠。但对重度下丘脑性闭经患者，因其疗程很长，而且维持注射途径通畅及整日携带注射泵引起诸多不便，偶有皮肤反应或感染发生，故下丘脑性闭经者应用HMG治疗仍是经济、方便的选择。GnRH脉冲治疗前最好行GnRH兴奋试验，以估计患者的治疗反应。
五、高催乳素血症性闭经的治疗
高催乳素血症（HPRL）治疗的原则是有症状治疗，无症状定期随访，无须用药。高催乳素血症性闭经的治疗目的主要是降低催乳素（PRL）水平，使患者恢复正常月经和生育能力，对于由垂体瘤导致的高PRL血症，还要缩小瘤体，消除压迫症状。
高催乳素血症的治疗需针对不同诱发原因施治：对于药物因素导致的高催乳素血症性闭经原则上停药或换药后PRL可恢复正常，但停药或换药要谨慎咨询相关专业医生方可进行，特别是治疗精神、心理疾病的药物导致的PRL增高，停药或换药更需慎重，如果不能停药，为预防高PRL导致的低雌激素并发症，可用小剂量雌孕激素周期补充治疗。下面就分别针对不同病因导致HPRL的治疗方法进行阐述。
（一）垂体催乳素瘤所致的高催乳素血症的治疗
1.药物治疗
随着药物治疗的进展和疗效研究的增加，目前药物治疗在垂体催乳素瘤治疗中的地位越来越受到重视，垂体微腺瘤、大腺瘤、侵袭性瘤导致的PRL增高，药物治疗都有良好的效果，对于垂体催乳素瘤导致的PRL升高，目前首选的治疗方法是药物治疗。治疗的药物主要是多巴胺激动剂（DA），包括如溴隐亭（BRC）、卡麦角林（CAB），还有非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂喹高利特等。
【药物的种类及治疗方法】
（1）溴隐亭
是当前高催乳素血症的首选药物，它是一种半合成麦角碱的衍生物，多巴胺激动剂。药理作用：①直接作用于垂体，抑制催乳素细胞的增殖、PRL的合成与分泌，使PRL瘤缩小；②激动中枢神经系统的多巴胺受体，降低多巴胺在体内的转化；③促进PRL的代谢。溴隐亭单次口服后3~4小时血药浓度达高峰，半衰期为20~30小时，服药后2小时血清中的PRL开始下降，3.3小时降低一半，8小时达低水平，持续24小时。该药的主要不良反应是胃肠道反应，比如恶心、便秘等，为了减少胃肠道不良反应，应小剂量起始，初服量为1.25mg（半片），每日1~2次，与食物同时服下，如果连服3天无不适，可逐步加量，常用剂量每日2.5~7.5mg，建议单日剂量不超过10mg。也可阴道用药，2.5mg或5mg放入阴道深处，每天一次。由于生殖道上皮来自副中肾管，对药物有良好的吸收作用，且阴道的酸性条件有利于吸收，所以阴道给药后99%进入全身血液循环，避免了直接通过肝脏代谢，能更好地发挥药物作用，也明显减轻胃肠反应，阴道内用小剂量溴隐亭（2.5~7.5mg/d）对精子功能无明显干扰作用。
1）疗效与病理变化
溴隐亭用药后4~8周，70%~80%的患者恢复正常排卵和月经，溢乳停止，药物治疗后的妊娠率为37.5%~81%，肿瘤缩小率为40%~80%，催乳素瘤的缩小主要由于溴隐亭能特异地抑制催乳素瘤细胞DNA的合成，使细胞质及核缩小，并非由于药物致细胞数下降。①光镜检查：细胞核明显固缩，胞浆空泡变性，部分瘤细胞坏死，瘤组织中血窦减少。②电镜下：瘤细胞核仁消失，染色质边集，粗面内质网水肿、脱粒，线粒体嵴呈同心圆状，说明溴隐亭可破坏瘤细胞结构，使之发生不可逆的改变。
2）副作用
溴隐亭的主要副作用为恶心、呕吐、头痛、眩晕、乏力、便秘及直立性低血压，副作用大多发生在治疗初期，服药时由小剂量起始，逐渐增加剂量，餐中、餐后服药或加服牛奶，可减轻其反应。另外，阴道用药也可有效减轻副作用。
3）随访
用药早期定期检测PRL浓度，建议每月检测一次，有利于及时调整剂量，使患者用药量及时达到有效控制PRL的目的，之后半年检测一次，1年后每年作一次CT或MRI。
（2）长效溴隐亭针（Parlodel LAR）
每28天肌内注射一次，每次50~100mg，最大200mg，效果好而副作用小，可有效地抑制PRL水平和减少肿瘤体积，最快在注射第3天，PRL分泌被抑制，治疗1~4个月PRL下降至正常。可用于治疗对溴隐亭耐药或不能耐受的催乳素瘤患者，它能降低大腺瘤的催乳素水平，恢复正常垂体功能。
（3）卡麦角林
是一种麦角类多巴胺激动剂。目前的研究表明，卡麦角林在降低PRL水平、缩小肿瘤体积方面的疗效较溴隐亭好，另外每周两次的应用方法较为方便，胃肠道副作用小。因此，对于垂体瘤导致的高PRL，如果使用溴隐亭出现不敏感、不能耐受等情况，可改用卡麦角林治疗，对溴隐亭不敏感的患者改用卡麦角林后仍有50%患者有效。有些国家建议将其作为垂体瘤的首选药物，但中国市场没有该药。对溴隐亭抵抗的患者，该药可能也有效。使用大剂量卡麦角林时心脏瓣膜病的风险会增加，但小剂量时似乎没有这种风险。起始剂量0.25~0.5mg，每周两次，微腺瘤每周0.5mg即可，大腺瘤需要每周1mg。该药可以使70%~90%的微腺瘤及大腺瘤的患者PRL恢复正常，使肿瘤体积平均缩小72%~92%，即使是对其他多巴胺激动剂不敏感的患者，卡麦角林仍然有效，而且该药的副作用发生率极低，仅有4%左右的患者因副作用终止治疗。
（4）喹高利特
是一种非麦角类多巴胺激动剂，中国市场没有该药。起始剂量为一次0.075mg、一日1次，可增加到一日2次，每日最高总剂量为0.9mg。喹高利特通常被用作二线药物，但不同于卡麦角林，喹高利特不是麦角衍生物，因此无须担心心脏瓣膜病。喹高利特与卡麦角林在降低血清泌乳素水平和减小腺瘤体积方面似乎具有同等治疗效果。该药使用安全，副作用轻。大剂量时可出现头痛、头晕、恶心、呕吐等。
（5）生长抑素类似物（somatostatin analogues）
广泛用于治疗垂体生长激素（GH）瘤，但很少用于治疗垂体催乳素瘤，目前有一些研究实验性地用这类药物治疗垂体催乳素瘤，在最初的体外培养的分泌GH和PRL的垂体腺瘤细胞和分泌PRL的垂体腺瘤细胞中，生长抑素类似物显示了较好的对催乳素瘤细胞的抑制潜能，希望将来可以用于治疗对多巴胺激动剂耐药的患者。
【药物治疗停药时间及检测】
需要了解的是，虽然80%~90%垂体催乳素瘤性闭经患者用药物治疗可以迅速降低PRL水平，恢复正常月经和生殖功能，但药物治疗对肿瘤的消除十分困难，因此治疗需要较长的时间。一般来说，药物治疗的撤药时间最好为两年以上，当血清PRL水平小于25ng/ml、MRI检查下无可见的肿瘤或治疗后肿瘤体积比治疗前缩小50%以上时，考虑谨慎减量，缓慢撤药，如果减量过程中出现PRL水平再度升高，则不能撤药。
停用药物的患者，建议在3个月后检测催乳素水平，此后每年1次检测催乳素水平；若尝试停药后血清催乳素水平升高，建议重新开始DA治疗，剂量与先前使血清催乳素水平保持正常的剂量相同。若患者催乳素水平显著升高（如升至>100ng/ml），特别是起初有大腺瘤患者，应进行MRI检查。患者绝经后，可停药并允许血清催乳素浓度出现升高。若血清催乳素值升至200ng/ml之上，应进行影像学检查以确定腺瘤体积是否已增大到具有临床意义。如果是，应重新开始药物治疗。
2.手术治疗
适应证包括：对多巴胺激动剂耐药或不能耐受的患者；大腺瘤卒中引起神经系统体征；囊性PRL大腺瘤引起神经系统症状（DA治疗通常无缩小）者。手术目前多采用经鼻蝶窦垂体瘤切除术，手术的成功率与瘤的大小、位置有关，也与术者的经验有很大关系。微腺瘤术后PRL恢复正常比例为85%~90%；而大腺瘤手术后PRL恢复率报道差异很大，为18%~80%。手术的副作用主要为术后垂体功能低下或肿瘤切除不彻底，垂体大腺瘤的术后副反应发生率大于微腺瘤。另外，在手术后泌乳素水平正常的患者长期观察有10%~20%患者会出现复发。
垂体催乳素瘤术后患者可能会发生垂体功能低下或瘤体残留PRL水平仍然较高，垂体瘤手术后均需要进行全面的垂体功能评估。手术后3个月应行影像学检查，结合内分泌学变化，了解肿瘤切除程度。随后每半年或一年复查一次。手术后仍有肿瘤残余的患者，需要进一步采用药物或放射治疗。存在垂体功能低下的患者需要给予相应的内分泌激素替代治疗，PRL仍然增高的患者需要继续DA治疗。
3.放射治疗
放射治疗适应证包括对卡麦角林不敏感的催乳素巨腺瘤经蝶手术减瘤后，以防止残留腺瘤组织再生长，以及罕见的恶性PRL腺瘤。放射治疗并发症包括暂时性恶心、倦怠，丧失味觉和嗅觉，放疗期间和放疗后不久的照射野脱发，以及可能损伤视神经和出现神经功能障碍。而且，在随后10年中有50%的概率发生垂体激素分泌减少。
4.综合治疗
对有明显神经系统症状的PRL大腺瘤，特别是明显向鞍上、鞍旁扩展和蝶窦受侵者，应选择综合治疗。方法有先使肿瘤缩小后手术，或术后加溴隐亭治疗，也可应用手术加放射治疗，联合治疗能有效地减少垂体瘤的复发机会。
（二）非垂体瘤所致的高催乳素血症的治疗
非催乳素腺瘤所致的高催乳素血症，其治疗方法因病因不同而异。
1.特发性高催乳素血症
当PRL水平为25~100ng/ml的患者，查不到病因者可认为是特发性高催乳素血症，这类患者的血清催乳素水平在数年随访期间变化极小，有些患者在随访期间PRL水平降至正常。此类患者如果有临床症状，比如闭经、溢乳等，应用多巴胺激动剂治疗，治疗后PRL降至正常则尝试逐渐减量，若患者在维持剂量治疗期间PRL水平保持正常2年，建议尝试停药。
2.下丘脑和垂体疾病
下丘脑和垂体内或附近疾患会通过干扰多巴胺分泌或输送途径的疾病引起高催乳素血症，包括下丘脑肿瘤和浸润性疾病、下丘脑-垂体柄被外伤切断，另外，除催乳素腺瘤以外的其他垂体腺瘤可能存在HPRL，若不可能去除腺瘤或肿块，可使用DA治疗其高催乳素血症，外伤性垂体柄切断的PRL增高也可以通过DA治疗抑制PRL水平。
3.药物诱导的高催乳素血症
药物可引发高催乳素血症，特别是抗精神病药物及部分降压药。若无症状，则无须治疗。若出现症状并且高催乳素血症是由抗精神病药药物引起，建议与精神心理科医生沟通，尝试停药或换用效果类似但不会引起高催乳素血症的药物，无法停药或换药者加用雌孕激素治疗性腺功能减退症状和低骨量。对于抗精神病药物导致的HPRL，处理方式尚有争议，目前存在多个指南或共识，对于中断用药、降低药物剂量或更换药物、使用雌孕激素补充治疗持不同意见。
4.甲状腺功能减退症
由甲状腺功能减退引起的HPRL，纠正甲状腺功能减退后会缓解，因而无须DA治疗。
5.多囊卵巢综合征
部分多囊卵巢综合征患者有HPRL，其发生比例不同报道差异很大，约为20%左右，据研究，PCOS伴有HPRL会影响PCOS患者的代谢，PCOS不孕患者合并HPRL者助孕成功率更低。关于PCOS的治疗主要是对症治疗和预防远期并发症，治疗措施为生活方式调整，雄激素高者用复方口服避孕药控制，持续性HPRL可以用小剂量溴隐亭控制，特别是有生育要求的患者，控制PRL水平有利于排卵和妊娠。
6.巨催乳素血症
有人认为巨催乳素血症一般不会引发低雌激素症状，所以不需要治疗。但有研究证明，部分巨催乳素血症出现性腺功能低下症状，需要治疗。Kalsi等人报道了一项纳入HPRL患者102例的研究，发现其中21.47%为巨催乳素血症，在巨催乳素血症中有77%患者有生殖轴功能紊乱或低下的症状，需要通过适当治疗降低PRL，恢复生殖功能。
（三）高催乳素血症生育问题的治疗
PRL高会导致排卵障碍、黄体功能不全，从而导致不孕及复发性流产，因此HPRL患者不孕及妊娠相关问题需要高度关注，下面主要谈谈垂体瘤患者的生育相关问题如何处理。
1.高催乳素血症不孕的处理
（1）DA治疗恢复排卵
HPRL通过DA治疗可使80%~90%患者恢复排卵和自然妊娠。研究表明垂体瘤通过溴隐亭治疗后，血清催乳素浓度通常会在2~3周内明显下降，溴隐亭治疗后获得妊娠的比例为80%~90%，提示溴隐亭是有效恢复垂体瘤生育力的药物。另外，大量的临床观察至今未发现该药对胎儿的不良作用，因此，对于有生育要求的患者推荐孕前应用溴隐亭控制垂体瘤。至于卡麦角林用于孕前或孕期治疗研究资料尚不充分，目前的文献没有发现对胚胎的致畸作用，因此，对于溴隐亭不敏感或不耐受的患者可以应用此药控制PRL水平，使患者恢复生育功能而受孕。鉴于垂体瘤存在妊娠后肿瘤增大的可能，所以国际及国内的垂体催乳素瘤诊疗指南中推荐，垂体催乳素瘤不孕患者在妊娠前至少用DA治疗1年，或者经药物治疗后使可见的垂体瘤消失，然后妊娠。由于垂体微腺瘤妊娠期增大的机会极小（2%~3%），因此，经治疗怀孕后，建议停用DA。大腺瘤和巨腺瘤妊娠期间肿瘤增大风险较大（20%~30%），因此，孕前的治疗十分重要，对于DA敏感的患者，连续治疗1年以上，使肿瘤萎缩消失或肿瘤缩小至鞍内后妊娠。
此外，垂体瘤手术治疗的患者部分出现肿瘤切除不全，PRL仍然高于正常水平使患者不能恢复正常的排卵，对此类患者仍然可以用DA类药物控制PRL水平和肿瘤大小，最终使患者获得妊娠。
（2）促排卵
尽管DA治疗或手术治疗后，PRL恢复正常使80%~90%患者恢复排卵，但仍有部分患者不能恢复排卵。另外，还有一部分患者手术或放疗后可能导致低促性腺激素性闭经而导致不孕。对于不同情况可以采取不同的促排卵治疗，帮助患者获得排卵。
1）克罗米芬、来曲唑
克罗米芬（CC）或来曲唑促排卵的适应证是垂体瘤患者经DA治疗后仍不能恢复排卵的患者，此类患者体内能产生一定水平的雌激素，可以通过反馈调节促排卵。用药方法是在月经周期3~7天予以CC共5天，每天50~150mg，剂量从50mg开始，如果无效下个月加量为100mg，逐月递增；或者来曲唑月经3~5天开始，每天2.5~5mg，连续5天。用药后定期进行B超监测卵泡发育情况，卵泡直径大于18mm，注射hCG 5 000~10 000IU，促卵泡排出并指导同房。
2）HMG/FSH
对于由于手术或放疗导致垂体功能低下的患者，由于自身雌激素水平极低，对CC无反应，可以采用促性腺激素刺激卵泡发育。可选用HMG或FSH类药物，人工周期撤退性出血第三天开始用药，剂量从75IU开始，每7天加量，用药期间B超监测卵泡发育，优势卵泡大于18mm时注射hCG 5 000~10 000IU，并指导患者同房。
2.高催乳素血症的妊娠期管理
对于高催乳素血症患者怀孕后的管理，要依据导致催乳素增高的原因，这里主要谈垂体瘤导致的高催乳素血症患者妊娠后如何管理。
（1）垂体微腺瘤患者妊娠的处理
1）用药
因为垂体微腺瘤孕期增大的风险较小，为了减少胎儿的药物暴露，美国内分泌协会及中华医学会妇科内分泌学组推荐，垂体微腺瘤患者一旦发现怀孕，应立即终止DA的应用，停药后如果存在黄体功能不全，可补充孕激素进行黄体支持。
2）随访
正常人妊娠后泌乳素水平可以升高10~20倍左右，垂体微腺瘤在妊娠期测定PRL增高的水平难以判断是正常生理性升高还是垂体瘤增长导致的身高，所以妊娠期间测定PRL对诊断垂体瘤是否复发或增大临床意义不大，因此，不建议妊娠期间反复测定PRL；但妊娠期间仍建议2~3个月随访一次，对于妊娠期新出现的头痛、视野变化意味着肿瘤增大的可能，应立即安排MRI诊断。
3）孕期垂体瘤复发的处理
孕期垂体瘤增大导致压迫症状后，可再次启动多巴胺激动剂治疗，药物仍然首选溴隐亭，不敏感者也可以选择卡麦角林治疗，此后整个孕期须持续用药直至分娩。一般用药l周内症状得以改善和缓解，如果没有成功缓解症状，中期妊娠阶段建议手术；晚期妊娠阶段应适时结束分娩。
（2）垂体大腺瘤患者妊娠的处理
由于垂体大腺瘤在妊娠期出现异常结局概率高达20%~30%，且孕前治疗者孕期不良事件发生率显著降低，因此，大腺瘤患者在妊娠前需要先进行治疗。治疗主要采用有效的DA使肿瘤萎缩，DA敏感的患者，可以在孕期持续应用药物直至产后，但要告知患者该药抑制泌乳。对于那些药物不敏感或药物不能使肿瘤缩小的患者，建议孕前进行手术或放疗。尽管手术理论上可以降低妊娠期间肿瘤增大的风险，但仍有术后妊娠肿瘤增大的病例报道，因此大部分专家坚持整个妊娠过程应用DA治疗。
3.高催乳素血症患者哺乳期处理
（1）哺乳期与多巴胺激动剂应用
哺乳会增加血清催乳素水平，但目前证据证明哺乳不会刺激垂体瘤的生长，对于有哺乳意愿的垂体大腺瘤或微腺瘤患者，妊娠期肿瘤大小稳定，产后可以选择母乳喂养。如果患者选择哺乳，应进行MRI扫描确定产后4~6周肿瘤大小与基线相比无明显变化。由于多巴胺受体激动剂治疗可降低血清催乳素水平从而抑制泌乳，所以在母乳喂养结束前不要给予该治疗，建议到患者结束哺乳后再使用DA。孕前应用DA控制垂体瘤的患者如果产后不愿哺乳，可重新开始DA治疗。有视野缺损需要接受多巴胺受体激动剂治疗的患者不能哺乳。
（2）妊娠结束催乳素水平检测
妊娠结束后为了确定是否需要继续DA治疗，不哺乳的患者应在分娩后约3个月测定PRL水平，通常正常女性血清催乳素会在产后6~12周内恢复正常；选择哺乳的患者应在哺乳结束后测定PRL，以确定是否再次应用DA治疗。
六、高雄激素血症性闭经的治疗
持续的高雄激素血症，一方面可出现多毛、痤疮、脱发、男性化改变等；另一方面，高雄激素导致卵泡发育障碍，引起月经稀发、闭经乃至不孕；更甚者，高雄激素血症可引起代谢异常而出现肥胖（中心性肥胖）、血糖血脂异常等。针对患者不同年龄段及不同的诊治诉求，应制订不同的诊疗策略。对于无生育要求的妇女或者青春期少女，其治疗目的应当以恢复月经周期，矫正内分泌和代谢异常，改善多毛、痤疮症状，缓解心理压力，预防远期并发症为目的；而对于以生育为目的的就诊者，则应在矫正内分泌和代谢异常的基础上，施以进一步的促排卵助孕治疗。对于高雄激素血症性闭经的主要治疗方法如下：
1.短效复方口服避孕药（combined oral contraceptive，COC）
COC主要通过抑制LH分泌减少卵巢的雄激素合成，在肝脏水平提高雄激素代谢清除率及在皮肤水平降低外周5α-还原酶活性，以及通过与睾酮和双氢睾酮竞争性结合其核内受体而发挥其抗雄作用；另外COC含有的炔雌醇增加性激素结合球蛋白进一步降低游离睾酮。COC不仅可使高雄激素症状减轻，调整月经周期，预防子宫内膜病理性增生，还可作为育龄期无生育要求的高雄激素血症患者的首选；青春期患者酌情可用；围绝经期可用于无血栓高危因素的患者，但应慎用，不作为首选。用药3~6个周期后可停药观察，症状复发后可再用药（如无生育要求，育龄期推荐持续使用）。在无其他代谢危险因素的情况下，可单独使用口服避孕药（oral contraceptive pills，OCP）；有其他代谢危险因素的情况下，建议使用OCP时联用改善代谢风险的药物。
推荐首选最低有效剂量的COC，雌激素20~30µg；考虑到静脉血栓的风险，35µgEE/CPA不作为首选药物。
OCP用法与常规避孕用法相仿，在3~6个周期治疗后，大部分患者高雄状态可以得到改善，治疗痤疮一般约需3~6个月可见效；由于人类毛发生长周期所限，多毛至少治疗6个月后才显效。
另外应该明确该药的禁忌证，用药前需注意排除COC的禁忌证，使用前评估相关风险，如过高的BMI、高血脂和高血压等。禁忌证包括肝脏功能低下、肝脏肿瘤；血栓形成或血栓形成史；甾体激素敏感的恶性肿瘤；累及血管的糖尿病；心功能不全、高血压等。常见的副作用包括乳房胀痛、头疼、恶心、呕吐等。另外，对青春期早中期患者应用此药前应评估其躯体发育，评估用药对于H-P-O轴及骨骼发育的影响。
2.螺内酯（spironolactone）
适用于COC治疗效果不佳、有COC禁忌或不能耐受COC的高雄激素患者。螺内酯主要是通过阻断雄激素受体起作用的，另外还可以抑制卵巢及肾上腺的雄酮合成过程中重要的酶来发挥降雄作用，服用若干周期后降低血清睾酮和雄烯二酮，而对去氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）水平影响不大。每日剂量50~200mg，推荐剂量为100mg/d，至少使用6个月才见效。但在大剂量使用时，需注意高钾血症，建议定期复查血钾。育龄期患者在服药期间建议采取避孕措施。
由于本药的保钾作用，为防止严重并发症，老年、肾功能受损、补钾的妇女慎用。本药副作用较小，除初期可有一过性利尿作用外，偶有不规则子宫出血、疲劳或头疼。对于无生育要求的PCOS患者，螺内酯治疗过程中随着雄酮的下降，可出现规律排卵，无生育意向的患者应注意避孕，临床应用中可以考虑螺内酯与口服避孕药的联合运用。有报道提示，此两种药物联合应用降雄激素效果更佳。
3.氟他胺
氟他胺与螺内酯作用机制相仿，建议剂量为250mg/d。因其具有肝毒性，故应监测肝脏功能的波动，加之其可能导致皮肤干燥及胃肠反应，通常情况下并非高雄治疗的上佳选择。
4.非那雄胺
非那雄胺通过抑制5α-还原酶，阻断睾酮向二氢睾酮转化起作用。常用剂量为5mg/d，其优点为无明显副作用，但因二氢睾酮参与胎儿分化，以及本药的致畸作用，故用药期间应严格避孕。
5.肾上腺糖皮质激素
适用于治疗肾上腺来源的雄激素升高如先天性肾上腺皮质增生症。
6.促排卵治疗
7.其他
对于使用药物治疗无效的痤疮及脱发患者，有中重度痤疮或性毛过多，要求治疗的患者也可到皮肤科就诊，配合相关的局部治疗或进行物理治疗。
七、医源性卵巢损伤的预防和处理
医源性卵巢功能损伤导致卵巢储备下降，乃至闭经，可能与卵巢手术、输卵管手术治疗、肿瘤放化疗等有关。
（一）卵巢手术引起的卵巢储备下降
对于卵巢肿瘤，手术为首选治疗方法。近年来腹腔镜或开腹进行的卵巢囊肿剔除术是否对卵巢储备产生影响备受关注。有报道指出在卵巢良性囊肿剔除术中的囊壁附着有正常的卵巢皮质，提示在囊肿剔除术中很难避免并导致正常卵巢组织的丢失。
报道较多的囊肿剔除术会降低卵巢储备的是卵巢内膜异位症囊肿（即巧克力囊肿）。卵巢的巧克力囊肿引起卵巢储备下降可能与以下因素有关：内膜异位囊肿生长以及盆腔病变对卵巢组织的破坏；囊肿剔除手术导致部分卵巢组织丢失；手术引起局部的炎症反应、电凝止血引起卵巢热损伤，以及局部血管网破坏导致卵巢有效血供减少。
Buscacca M报道126例内膜异位症行双侧卵巢囊肿剔除手术后患者，3例在术后即出现卵巢功能衰竭，发生率是2.4%（95%CI 0.5%-6.8%），而一般人群中卵巢早衰的发生率为1.1%。但这3例患者均为ASRM分期Ⅳ期。刘开江观察105例接受腹腔镜卵巢囊肿剔除术患者中有3例在术后10~16个月出现卵巢早衰，发生率为2.9%。朗月华等观察了210例接受腹腔镜下卵巢囊肿剔除术患者，其中压迫止血组卵巢早衰发生率为2.9%，缝合止血组发生率为7.1%，而电凝止血组发生率为15.7%。
评价卵巢储备受损除了卵巢早衰的发生率外，也有研究通过AMH或AFC作为卵巢储备标志进行评价。有系统性分析纳入11篇研究评价手术对卵巢功能AMH的影响，认为卵巢子宫内膜异位囊肿术后出现AMH较前降低，双侧卵巢手术较单侧AMH下降更明显。也有荟萃分析纳入13篇研究共597例患者，发现术后患侧卵巢AFC无明显变化，但较对侧卵巢AFC明显减少。目前辅助生育技术日新月异，其中卵巢对超促排卵的反应性也能体现卵巢储备情况。Somigliana E报道接受双侧巧克力囊肿剔除术的68例患者，在IVF/ ICSI治疗过程中获卵数、获得胚胎数明显少于对照组，临床妊娠率、着床率、活产率均明显降低。Anji Li等发现接受卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术与仅行囊液抽吸术相比，其获卵数及可利用胚胎数均下降，但妊娠结局无统计学差异。有荟萃分析评估卵巢内膜异位囊肿剔除术后卵巢储备和IVF/ ICSI促排卵中卵巢反应，发现有手术史者基础窦卵泡数明显减少，更容易出现卵巢反应不良，但妊娠率未出现明显的降低。Benaglia等观察卵巢巧克力囊肿手术后进行IVF/ICSI治疗，在超排卵过程中，曾经进行囊肿剔除手术的患侧卵巢在HCG日无平均直径大于11mm的卵泡发育，发生率为13%（12/93）。而且这些患者中有6人在接受第二周期的治疗时，患侧卵巢仍然无卵泡发育。
其他卵巢囊肿剔除术后是否出现真正的卵巢储备下降仍有争议。Chang等以AMH作为卵巢储备的指标，评价20例接受卵巢良性囊肿剔除术后的卵巢储备。他们的结果显示AMH在卵巢手术后出现短暂的明显下降，但在手术后3个月可以恢复到术前的65%。而Ercan的研究则出现相反的结果，同样以AMH作为评价指标，他认为AMH水平在术后并未出现明显的下降。Akira I的研究也提示手术前后血清AMH的水平并无明显的区别。但这种损害是否导致提前绝经尚无定论。
既然卵巢囊肿剔除术可能对卵巢储备产生影响，如何减少手术对卵巢功能的影响逐渐受到关注，学者从不同的手术方式与技巧的比较中谋求更好地保护卵巢功能的方法。2015年，中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组在子宫内膜异位症的诊治指南中指出，卵巢子宫内膜异位囊肿首选囊肿剔除术，术中应先分离与周围的粘连，吸尽囊内巧克力样液体，将囊内壁冲洗干净后剥除囊壁，创面以低功率电凝或缝合止血，术中注意组织的解剖层面，尽量保护正常的卵巢组织。Mario Coric等报道45例18~35岁单侧卵巢内膜异位囊肿剔除术者，比较缝合止血和电凝止血对卵巢储备的影响，结果显示囊肿剔除术后3个周期卵泡期窦卵泡数较术前明显减少，而电凝止血组比缝合止血组对卵巢组织的损伤更大。有回顾性研究比较双极电凝法与缝合法的卵巢储备功能，在术后3、6、12个月检测卵巢储备，发现双极电凝对卵巢功能的损伤较缝合止血明显。另一研究比较双极电凝、超声刀、手术缝合三种手术技术处理良性卵巢囊肿，双极电凝以及超声刀术后引起的卵巢功能损伤均较缝合明显。国内研究电凝、缝合、压迫3种止血方式对卵巢功能的影响，认为缝合止血与压迫止血对卵巢功能影响相当，而电凝止血对卵巢功能影响最大。故而在手术止血方面推荐使用缝合止血法以保护卵巢功能。
此外，手术中要尽量保留和保护正常的卵巢组织，在手术剔除内异症囊肿壁时尽量保留正常的卵巢组织，在缝合重建卵巢时不要因为缝合方便而剪除囊壁外的看似多余的组织。有研究报道，卵巢门处囊肿壁的剥离会造成含有较多卵泡的卵巢组织的丢失，因此卵巢门部位囊肿壁的剥离要谨慎仔细。另外囊肿剔除后创面的处理要避免损伤卵巢的血供和正常卵巢组织。对于卵巢内异症囊肿较大的患者，或双侧卵巢囊肿需要手术的患者，可以考虑在手术前使用3~6个月的GnRH-a预处理，可以显著减低手术难度，减少手术对卵巢功能的影响。
（二）输卵管手术导致卵巢储备下降
常见的不同的输卵管手术方式如输卵管结扎术、输卵管造口术、输卵管切除术，对卵巢储备的影响不同。
卵巢血液供应，主要由子宫动脉自子宫角部发出卵巢支及卵巢动脉分支互相吻合，共同营养卵巢；输卵管血液供应起源卵巢动脉及子宫动脉，子宫动脉子宫角部发出的输卵管支及卵巢动脉，在输卵管系膜内分出若干支，共同营养输卵管。两者血液供应在解剖上相邻近，在此区域内进行手术操作，可能影响卵巢血供，导致卵巢储备功能下降，甚至导致卵巢功能早衰。
输卵管切除术是否会影响卵巢的血供，进而影响卵巢功能，仍存在争议。有系统性研究结果显示，输卵管切除术后减少了卵巢的血流、AFC和AMH，在一定程度上可降低卵巢的储备功能，但对获卵数以及临床妊娠率无明显影响。Strandell等也认为，输卵管切除术对患者卵巢反应性无损害，双侧输卵管切除术后获卵数、卵裂率及胚胎的形态学评分均不受影响。Gelbaya等发现，输卵管切除术对卵巢的储备功能有负面影响，但不影响最终的妊娠率。
输卵管结扎术及造口术对卵巢的血运影响较小。Gokhan比较了双极电凝法进行输卵管结扎和机械结扎法对卵巢储备的影响，结果提示双极电凝法术后10个月卵巢容积及窦卵泡数较术前减少，但基础FSH、LH、E2水平并未改变。而接受机械结扎法的患者卵巢储备的各项指标均未见统计学差异。有荟萃分析显示对比输卵管切除术及输卵管结扎术两种方法，AMH在两组间无明显差异。Surrey等比较了腹腔镜下输卵管切除术及输卵管近端阻断术的卵巢反应性和IVF结局，发现两种方法的结果无统计学差异。国内学者黄洁等也得出类似结论。
（三）药物引起卵巢储备下降
对性腺破坏最明显的药物是化疗药物，其对卵巢的损害是不可逆的。暴露于化疗药物的卵巢，其组织病理可显示出从卵泡数目的减少到缺失，最后到卵巢组织的纤维化。化疗药物的种类、累计剂量及接受化疗时患者的年龄为公认的影响因素。
在各种化疗药物中，以烷化剂（包括环磷酰胺、白消安、氮芥等）最为明显，其次为顺铂、阿霉素。烷化剂为非细胞周期特异药物，可同时作用于原始卵泡的卵母细胞和前颗粒细胞，可能损耗原始卵泡和/或干扰卵泡的成熟，如果仅成熟卵泡被破坏则引起暂时性闭经，所有原始卵泡均被破坏将导致POF或永久性闭经。其他的化疗药物如阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、长春新碱、依托泊苷等不会产生永久性卵巢功能衰竭，但紫杉醇可能增加卵巢功能损害。目前，化疗药物损伤卵泡的机制尚未明确，可能是诱导了卵泡的不正常凋亡而导致卵泡的耗竭。
Bines等的回顾性分析还提出，化疗药物的累计剂量是影响永久性卵巢功能衰竭的关键因素。Goldhirsch等报道，乳腺癌患者用1个疗程的氟尿嘧啶+氨甲蝶呤+环磷酰胺，POF的发生率为10%~33%，6个疗程后上升为33%~81%（环磷酰胺累计剂量为8 400mg/m2），12个疗程后高达61%~95%（环磷酰胺累计剂量为16 800 mg/m2）。
一项长期随访的研究表明，240例年龄<15岁的霍奇金病患儿采用氮芥+长春新碱+丙卡巴肼（甲基苄肼）+泼尼松方案治疗后，其中83%男童发生无精症，而女童只有13%发生卵巢功能衰竭，提示与男童不同，青春期前女童的性腺对细胞毒性药物较不敏感。但进入青春期后，随着年龄的增大，卵巢对细胞毒性药物的敏感性增加；Bines等的综述显示，年龄<40岁的乳腺癌化疗妇女在6~16个月内发生闭经，而≥40岁的化疗妇女仅在2~4个月内发生闭经。另一项研究表明，单用环磷酰胺，引起闭经的平均剂量在40岁妇女是5 200mg，30岁妇女是9 300mg，20岁妇女是20 400mg。可见，化疗患者年龄是影响POF发生的一个重要因素，其原因可能为随着年龄增长，卵泡数目趋于减少，从而受化疗影响后更易耗竭。
（四）放疗引起的卵巢储备下降
放疗是一种恶性肿瘤的治疗方法。放射线能与细胞的任何分子相互作用，但最重要的是作用于细胞核，并可能发生在DNA的嘌呤和嘧啶碱基，从而导致单链断裂或双链断裂。抑制DNA合成的结果之一，将会影响DNA的复制，从而阻止细胞分裂。DNA损伤后如果不能修复，则细胞受到永久性阻滞或转向程序性死亡途径即凋亡。放疗损害卵巢的组织学表现：卵巢体积缩小、皮质萎缩、卵泡丧失、间质纤维化和玻璃样变。皮质中不但所有的原始卵泡消失和不存在成熟的卵泡，而且正常的皮质基质细胞也会大量丢失。
放射线会损害各年龄段卵巢功能，损害程度和持续时间取决于放射剂量、范围和患者年龄。研究表明，全身放疗及剂量大于6Gy的卵巢局部照射均可导致永久性的卵巢损伤。能产生永久性卵巢损害的精确剂量尚不清楚。研究发现，当卵巢受到的直接照射剂量在0.6Gy以下时，卵巢功能几乎无影响；0.6~1.5Gy时，对40岁以上的女性卵巢功能有一定影响；1.5~8.0Gy时，约50%~70%的15岁~40岁女性可出现卵巢功能衰竭；超过8.0Gy时，几乎所有年龄段女性的卵巢将发生不可逆的损害。Wallace等也报道了卵巢损害与放射线剂量的依赖关系。放射线照射2周后，即可出现血促性腺激素水平上升、卵巢甾体激素下降等卵巢功能衰竭表现。
八、甲状腺疾病的治疗
甲状腺是人体最大的内分泌腺，直接接受下丘脑-垂体的促甲状腺素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）——促甲状腺激素（thyroid stimulating stimulation，TSH）的调节，分泌甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3），不仅参与机体各种物质的新陈代谢，还对性腺的发育成熟、维持正常月经和生殖功能具有重要影响。可导致闭经的甲状腺疾病主要包括甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症，因此，积极治疗原发疾病是去除病因的关键。
（一）甲状腺功能亢进症
甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）指甲状腺腺体不适当地持续合成和分泌过多甲状腺激素而引起的内分泌疾病，简称甲亢。闭经的诊断流程中需常规排查TSH，如果TSH水平低于正常水平的下限，由内分泌内科进一步按甲亢的诊断流程与鉴别诊断等确诊甲亢，并明确甲亢的分类。按发病部位和病因分为原发性甲亢和中枢性甲亢，原发性甲亢属于甲状腺腺体本身病变，包括自身免疫性甲亢——Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）、多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤、碘甲亢。而中枢性甲亢又称为垂体性甲亢，由于垂体的TSH腺瘤分泌过多TSH所致甲亢。在甲亢分类中，以Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）为最多见，约占所有甲亢的80%。按甲亢的程度分为临床甲亢和亚临床甲亢：临床甲亢的甲状腺功能特点是血清TSH降低，总甲状腺素（total throxine，TT4）、游离甲状腺素（free throxine，FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）升高；亚临床甲亢仅血清TSH降低，甲状腺激素水平正常。
1.甲亢的诊断标准
（1）高代谢症状和体征。
（2）甲状腺肿大。
（3）血清甲状腺激素水平升高，TSH水平降低。
具备以上3项，并除外非甲亢性甲状腺毒症，甲亢诊断即可成立。
2.Graves病的诊断标准
（1）甲亢诊断成立。
（2）甲状腺弥漫性肿大（触诊和超声检查证实）。
（3）眼球突出和其他浸润性眼征。
（4）胫前黏液性水肿。
（5）TSH受体抗体（TSH receptor antibody，TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）阳性。
在以上标准中，（1）、（2）项为诊断必备条件，（3）~（5）项为诊断辅助条件。
3.Graves病的治疗
包括一般治疗、抗甲状腺药物治疗、131I治疗、手术治疗。采取何种治疗措施，需综合考虑，依据患者的具体情况、治疗方式利弊和治疗意愿而定。
（1）一般治疗
低碘饮食，戒烟，注意补充足够的热量和营养，包括蛋白质、B族维生素等。平时不宜喝浓茶、咖啡等刺激性饮料，如出汗多，应保证水分摄入。适当休息，避免情绪激动、感染、过度劳累等，如烦躁不安或失眠较重者可给予地西泮类镇静剂。
（2）抗甲状腺药物（antithyroid drug, ATD）治疗
1）适应证
①轻、中度病情；②甲状腺轻、中度肿大；③孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；④手术前和131I治疗前的准备；⑤手术后复发且不适宜131I治疗者；⑥中至重度活动的甲亢突眼患者。
2）禁忌证
外周血白细胞计数<3.0×109/L或对该类药物有过敏反应，以及其他不良反应的甲亢患者。
3）药物选择
常用硫脲类药物，主要为咪唑类和硫氧嘧啶类，前者的代表药物是甲巯咪唑（methimazole，MMI），后者的代表药物是丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）。PTU通过抑制5′脱碘酶活性而减少外周组织T4转化为T3，但肝毒性大于MMI，故除严重病例、甲状腺危象、妊娠早期或对MMI过敏者首选PTU治疗外，其他情况MMI应列为首选药物。
4）疗程
分初始阶段、减量阶段和维持阶段3个阶段。
初始阶段：MMI起始剂量为20~40mg /d，每天1次或2次口服。起始剂量也可参照患者的FT4水平：如超过正常值上限（upper limit of normal，ULN）1.0~1.5倍：5~10mg /d；1.5~2.0倍：10~20mg/d；2.0~3.0倍：30~40mg/d。PTU起始剂量为300mg/d，视病情轻重150~400mg /d，最大量600mg/d，分次口服。用药后需要等待甲状腺存储的甲状腺激素消耗，一般在服药2~3周后临床症状减轻，4~6周后代谢状态可以恢复正常，故应在用药4周后复查甲状腺功能以评估治疗效果。
减量阶段：当症状好转、甲状腺功能接近正常时可逐步减少药物用量。在减量过程中，每2~4周随访1次，每次减少MMI 5mg或者PTU 50mg，不宜减量过快，此阶段约需2~3个月。每次随访要监测患者的代谢状况以及检测甲状腺功能，尽量维持甲状腺功能的正常和稳定。如果减量后病情有反复，则需要重新增加剂量并维持一段时间。
维持阶段：MMI 5~10mg/d，PTU 50~100mg/d，视病情调整剂量，一些患者只需要更少的ATD剂量即可维持正常的甲状腺功能，每2个月复查甲功，为期1~2年。个别患者需要延长维持治疗疗程。
注意：初始及减量阶段不主张联用左甲状腺素（L-T4），维持期可联用L-T4维持正常的甲状腺功能。
5）不良反应及处理
ATD的优点是简便、安全、有效，但在治疗过程中需警惕不良反应发生。所有患者在治疗前后均应监测血常规、肝功能等指标，并告知其ATD的不良反应。
肝功能受损：甲亢本身可引起轻度肝功能异常，转氨酶升高通常<2倍ULN，且随着甲亢治疗好转而恢复正常，故应在用药前检查基础肝功能，以区别是否为药物的不良反应。如基线转氨酶>3~5倍ULN，避免使用ATD治疗，进一步检查肝功能异常的原因，接受相应治疗，并根据病情决定下一步治疗方案。基线合并肝功能异常者建议慎用PTU。起始ATD治疗后每2~4周检测肝功能，如果患者在服用ATD后发生肝功能异常或肝功能异常加重，应考虑为ATD的不良反应。如转氨酶持续上升或转氨酶>3倍ULN，需考虑停药。PTU主要为肝细胞损伤，约8.3%的患者转氨酶高于3倍ULN，偶见致命的暴发性肝细胞损伤和肝衰竭；MMI肝细胞损伤极为罕见，主要为胆汁淤积症。
外周血白细胞减少：由于Graves病本身也可引起白细胞减少，因此在治疗前应进行血常规检测，如白细胞计数持续<3.0×109/L，不宜起始ATD治疗。约0.3%的患者会出现白细胞减少，多发生于初治1~3个月内，故治疗初期应每1~2周检查1次血常规。如在用药后白细胞出现逐步下降趋势，一般<3.0×109/L，立刻终止用药。用药期间嘱患者如出现咽痛、发热应及时就诊，谨防粒细胞缺乏症发生，重者可危及生命。如在使用MMI或PTU过程中出现粒细胞缺乏症或其他严重不良反应，不建议更换另一种ATD，因为两种药物的不良反应风险可能存在交叉。
过敏性皮疹：发生率为1%~5%。如为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗。如治疗效果不佳或进一步加重应考虑停ATD，改为131I或手术治疗。如131I或手术治疗不可行，可考虑在密切监测皮肤状况的前提下改用另一种ATD。如有剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应立即停药，亦不能更换另一种ATD。
少见不良反应：PTU会引起抗中性粒细胞胞浆抗体阳性的小血管炎，发病率很低，仅0.1%~0.5%，其风险随着用药时间延长而增加。PTU及MMI均可引起关节痛和狼疮样综合征，发病率1%~2%。
6）停药指征和复发
甲状腺功能正常、疗程足够、TRAb阴性可以考虑停药。推荐在停ATD前检测TRAb水平。甲亢缓解的定义是停药1年，仍能维持甲状腺功能正常。ATD停药后甲亢复发率约为50%。研究发现，轻中度病情、甲状腺体积较小TRAb转阴性、小剂量ATD即能长期维持正常甲状腺功能的患者治疗缓解率高，复发率低；其他有益因素还包括：适应证选择恰当、治疗合理、疗程足够、管理良好等。
（3）β受体拮抗剂
该类药物通过阻断靶器官的交感神经肾上腺能受体的活性，达到抑制儿茶酚胺升高的作用，改善烦躁、怕热、多汗、心动过速、肌肉震颤等症状。另外，还能抑制外周组织T4转换为T3，阻断甲状腺激素对心肌的直接作用。老年患者、静息心率>90次/min或合并心血管疾病的患者均可应用该类药物。首选β1、β2-受体拮抗剂盐酸普萘洛尔，10~40mg/ d，每6~8小时口服1次，支气管哮喘或喘息型支气管炎患者禁用。此时可用选择性β1-受体拮抗剂，如酒石酸美托洛尔，每日2~3次，每次25~50mg。禁忌证还包括心脏传导阻滞和非严重心动过速引起的充血性心力衰竭等。在不能耐受β受体拮抗剂的患者中，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如地尔硫䓬等对控制心率可能有作用。
（4） 131I治疗
131I治疗具有不良反应少、治疗效果较好、复发率低、适用人群广等许多优点。其作用原理是：131I在衰变过程中释放β射线，β射线有较强的电离辐射能力，使部分甲状腺滤泡细胞变性和坏死，甲状腺激素合成和分泌减少，甲状腺体积也随之缩小，由此达到治疗甲亢的目的。一般在治疗1个月左右显效，治疗3~4个月约60%以上患者的甲状腺功能恢复至正常。对于131I治疗3~6个月后甲亢未缓解的患者，可建议再次行131I治疗。
1）适应证
①甲状腺肿大Ⅱ度以上；②对ATD过敏；③ATD治疗或者手术治疗后复发；④甲亢合并心脏病；⑤甲亢伴白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少；⑥甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；⑦拒绝手术治疗或者有手术禁忌证；⑧浸润性突眼。
2）禁忌证
妊娠和哺乳期。
3）并发症
131I治疗的主要并发症为甲减，年发生率为2%~3%。
（5）手术治疗
1）适应证
①甲状腺肿大显著（>80g），有压迫症状；②中度、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者；③胸骨后甲状腺肿；④细针穿刺细胞学证实甲状腺癌或者怀疑恶变；⑤ATD治疗无效或者过敏的妊娠期甲亢患者，手术需要在孕中期（4~6个月）实施。
2）禁忌证
①合并较重心脏、肝、肾疾病不能耐受手术者；②孕早期（1~3个月）和孕晚期（7~9个月）。手术前患者的甲状腺功能应控制在正常状态。主要术式为次全切除术或全切除术。手术对Graves病有较高的治愈率，全切除术后复发率几乎为0，而次全切除术后5年持续甲亢未缓解率或复发率仅为8%。最常见的并发症为甲状旁腺损伤所致低钙血症（暂时性或永久性）、喉返或喉上神经损伤（暂时性或永久性）、术后出血和麻醉相关并发症。甲状腺全切除术后患者全部发生甲减，次全切除术后甲减发生率为25.6%，此时需要甲状腺激素替代治疗。
4.其他类型甲亢的治疗
（1）多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤
建议两类患者行131I治疗或手术治疗，避免长期使用ATD治疗。如果131I治疗后6个月甲亢仍持续，建议重复131I治疗。老年患者如预期寿命有限且能规律监测甲状腺功能，也可采用长期低剂量的MMI治疗。
（2）亚临床甲亢
1）如患者TSH持续<0.1mIU /L，强烈推荐下列情况接受抗甲状腺治疗：①年龄≥65岁；②存在心脏病危险因素或合并心脏病；③合并骨质疏松症；④未行雌激素/双膦酸盐治疗的绝经女性；⑤有甲亢临床表现。
2）如患者TSH低于正常范围但≥0.1mU/L，存在下列情况可考虑抗甲状腺治疗：①年龄≥65岁；②合并心脏病；③有甲亢临床表现。
亚临床甲亢治疗需遵循甲亢的治疗原则。131I治疗适用于大多数患者，特别是老年患者及多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤患者。ATD治疗适合病情较轻的患者，可获得较高的缓解率。
（二）甲状腺功能减退症
甲状腺功能减退症（hypothyroidism）简称甲减，是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征。甲减时，性腺功能减退伴高泌乳素血症是女性内分泌系统的突出表现，在不同发病年龄表现不同。婴儿期甲减如果不及时治疗会导致性腺发育不全；幼年期甲减会造成青春期延迟、原发闭经；成年女性因LH/FSH分泌紊乱、孕激素不足和排卵障碍，常表现为月经过多、经期延长或异常子宫出血，最后因继发性垂体功能抑制而出现卵巢萎缩、闭经和不孕症；约1/3患者伴有溢乳，血泌乳素可不增高，甲减纠正后可停止；部分患者同时发生卵巢早衰可能是多内分泌腺功能减退综合征的后果。
闭经的诊断流程中需常规排查TSH，如果TSH水平高于正常水平的上限，则由内分泌科进一步按甲减的诊断流程与鉴别诊断等确诊甲减。
1.甲减的诊断标准
（1）甲减的症状和体征。
（2）血清TSH增高，TT4、FT4降低，即可诊断原发性甲减。
（3）血清TSH增高，TT4、FT4和TT3、FT3正常，为亚临床甲减。
（4）血清TSH减低或正常，TT4、FT4降低，考虑中枢性甲减，需进一步寻找垂体和下丘脑的病变。
（5）如TPOAb和/或TgAb阳性，可考虑甲减的病因为自身免疫性甲状腺炎。
2.甲减的治疗
（1）原发性甲减的治疗
原发性临床甲减的治疗目标是甲减的症状和体征消失，血清TSH、FT4、TT4维持在正常范围。继发于下丘脑和/或垂体的甲减，其治疗目标非血清TSH，而是FT4、TT4达到正常范围。治疗包括：一般治疗，注意保暖，避免感染等各种应激状态，有贫血者可补充铁剂、维生素B12和叶酸，缺碘者应补碘；药物治疗，主要采用左甲状腺素（L-T4）单药替代治疗，一般需要终生用药，也有桥本甲状腺炎所致甲减自发缓解的报道。L-T4治疗的剂量取决于甲减的程度、病因、年龄、特殊情况、体重和个体差异等；甲减替代治疗药物的起始剂量和达到完全替代剂量所需的时间要根据病情、年龄、体重及心脏功能状态确定，要个体化；L-T4的服药方法首选早饭前1小时，与其他药物和某些食物的服用间隔应当在4小时以上；不推荐单独应用L-T3作为甲减的替代治疗药物；干甲状腺片是动物甲状腺的干制剂，因其甲状腺激素含量不稳定并含T3量较大，目前不推荐作为甲减的首选替代治疗药物；不推荐常规使用L-T4/L-T3联合用药治疗甲减；补充L-T4治疗初期，每间隔4~6周测定血清TSH及FT4，根据TSH及FT4水平调整L-T4剂量，直至达到治疗目标，治疗达标后，至少需要每6~12个月复查1次上述指标。
（2）亚临床甲减的治疗
亚临床甲减通常缺乏明显的临床症状和体征。诊断主要依赖实验室检查。需2~3个月重复测定血清TSH及FT4或TT4水平，TSH升高且FT4、TT4正常，方可诊断亚临床甲减。根据TSH水平，亚临床甲减可分为两类：轻度亚临床甲减（TSH<10mIU/L）和重度亚临床甲减（TSH≥10mIU /L）。重度亚临床甲减（TSH≥10mIU /L）患者，主张给予L-T4替代治疗。治疗的目标和方法与临床甲减一致。轻度亚临床甲减（TSH<10mIU/L）患者，如果伴甲减症状、TPOAb阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，应予L-T4治疗。
当血清T4、T3水平升高，但是TSH不被抑制时，提示甲状腺激素抵抗综合征（RTH），要注意鉴别诊断。伴有甲减症状的RTH可选择TH治疗，对伴有甲亢症状的RTH可对症和选择三碘甲腺乙酸治疗。甲状腺功能正常的病态综合征不建议甲状腺激素替代治疗。
（三）甲状腺疾病导致闭经及备孕前的治疗
甲状腺疾病治疗期间，部分患者月经可以恢复，如果不能恢复，可在无禁忌证的情况下，根据患者的情况及需要，采用性激素调节月经周期，如单纯孕激素定期撤血或雌孕激素周期序贯疗法等。已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能恢复正常后考虑妊娠，以减少妊娠不良结局。既往患有甲减或亚临床甲减的育龄妇女计划妊娠，应调整L-T4剂量，使TSH在正常范围，最好TSH<2.5mIU/ L再妊娠。
九、肾上腺皮质疾病的治疗
肾上腺不仅具有合成和分泌糖皮质激素、盐皮质激素的功能，还能合成和分泌少量雄激素和微量雌激素、孕激素。肾上腺皮质是女性雄激素的主要来源，可导致月经异常的肾上腺皮质疾病主要包括先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征、肾上腺皮质功能减退症及分泌雄激素的肾上腺肿瘤等。肾上腺疾病导致的闭经应先治疗原发疾病。
（一）先天性肾上腺皮质增生症
先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。包括21-羟化酶缺陷、11β-羟化酶缺陷、3β-羟类固醇脱氢酶（3β hydroxysteroid dehydrogenase，3βHSD）缺陷、17α-羟化酶/17，20-侧链裂解酶缺陷、细胞色素P450氧化还原酶缺陷（P450 oxidoreductase deficiency，PORD）、类固醇生成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）基因缺陷，以及P450胆固醇侧链裂解酶（P450 cholesterol side chain lyase，P450CC）缺陷。其中21-羟化酶缺陷是CAH最常见的类型，占90%~95%，而其他酶缺陷类型则罕见。在促肾上腺皮质激素长期慢性刺激下，酶缺陷近端的类固醇激素前体物质出现堆积，形成不同类型CAH的特征性表现。如21-羟化酶缺陷、11β-羟化酶缺陷、3βHSD缺陷以男性化表现为主；17α-羟化酶/17，20-侧链裂解酶缺陷、PORD、StAR基因缺陷，以及P450CC缺陷，肾上腺皮质激素和卵巢性激素均合成障碍。基因型的不同和酶缺陷的程度导致临床表型的差异，CAH常分为经典型和非经典型。经典型CAH常出生时发病，有明显的肾上腺皮质功能低下症状，根据酶缺陷类型表现为外阴男性化或性幼稚、原发闭经；非经典型一般发病较晚，肾上腺皮质功能轻度不足或正常，根据酶缺陷类型表现为性早熟、高雄、月经异常、无排卵或不孕，部分隐匿型可完全无症状，在体检筛查或家系调查中发现。本节基于2018年欧洲内分泌学会发布的临床指南，重点介绍最常见的CAH类型21-羟化酶缺陷的处理，如果经糖皮质激素和/或盐皮质激素的适宜治疗，及必要时联合整形手术，该类患者可恢复正常月经和自然妊娠，必要时行辅助生育技术，总体生育结局良好。
1.经典型2-1羟化酶缺陷CAH的处理
（1）生长发育期的患者
推荐使用氢化可的松治疗，新生儿和婴儿早期推荐同时使用。
氟氢可的松和氯化钠的治疗方案；因液体制剂的药量分布不均一，不足以控制CAH患者的病情，不推荐使用口服氢化可的松悬液；因长效皮质激素如泼尼松和地塞米松有较强的抑制生长的副作用，不推荐长期使用这些长效糖皮质激素。生长发育期患者推荐的皮质激素维持治疗的用法和用量见表1。
表1 生长发育期经典型21-羟化酶CAH患者的维持治疗
（2）成年患者
推荐每天口服氢化可的松或长效糖皮质激素，有指征需要时添加盐皮质激素氟氢可的松；用药期间推荐监测糖皮质激素过多及雄激素控制不足的表现，同时监测盐皮质激素不足或过多的表现，以达到最优化的肾上腺皮质激素的治疗方案。成年患者推荐的皮质激素维持治疗用药种类、用法和用量见表2。
表2 成年经典型21羟化酶CAH患者的维持治疗
（3）应激剂量治疗
所有需要补充糖皮质激素的经典型患者在下述情况下推荐增加糖皮质激素的剂量，如发热疾病（>38.5℃），脱水性胃肠炎，需全身麻醉的大手术及大创伤；而日常的精神或情感压力、轻微疾病和/或常规体育锻炼前不推荐增加糖皮质激素剂量；推荐患者日常穿着或携带患有肾上腺功能不全的医学证明，教育患者、监护人和密切接触者关于肾上腺危象的预防和并发疾病时需增加糖皮质激素剂量的认识；推荐每位患者配备一个紧急情况下使用的糖皮质激素注射试剂盒，并培训成人患者自行或未成人患者的父母/监护人在紧急情况下注射。肾上腺危象时推荐的应激剂量见表3。
（4）治疗期间的监测
≤18个月龄推荐前3个月密切监测，以后每3个月监测一次，18个月龄后每4个月评估一次；定期对患者行生长速度、体重、血压及其他体格检查和生化检查，评估糖皮质激素和盐皮质激素的用量是否适合；对于<2岁的儿科患者，建议每年评估骨龄直至接近成年身高；对于成年患者，推荐每年身体检查，包括血压、体重指数、库欣综合征体征和生化检查，以评估糖皮质激素和盐皮质激素的用量是否适合；监测评估时，推荐与用药计划和一天中的时间一致的定时激素检查；推荐不要完全抑制内源性的肾上腺激素分泌，以防过度治疗的副作用。
表3 经典型21羟化酶CAH患者肾上腺危象时建议的糖皮质激素应激用量
2.非经典型21-羟化酶缺陷CAH患者的处理
（1）儿童和青春期患者出现异常的阴毛早现伴骨龄和生长加速，和青春期患者出现明显男性化表现时，推荐糖皮质激素治疗，同时糖皮质激素治疗的利弊风险需与患者的家人沟通与讨论。
（2）无症状的、未孕患者不推荐行糖皮质激素治疗。
（3）对于既往已经接受糖皮质激素治疗的患者，当已经达到成人身高或其他症状已经缓解时，建议可选择停止治疗。
（4）成年女性患者有明显高雄或不孕时，建议行糖皮质激素治疗。
（5）大多数成年男性患者不建议行每日的糖皮质激素治疗，除非有不孕症、睾丸内肾上腺残余瘤或肾上腺肿瘤，或表型介于经典型和非经典型之间。
（6）仅当非经典型CAH患者存在皮质醇对促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）反应不良（即ACTH兴奋试验后，血皮质醇<14~18mg/dl或<400~500nmol/L）或有医源性肾上腺抑制时，才建议在大手术、创伤或分娩时使用氢化可的松的应激剂量治疗。
3.21-羟化酶缺陷CAH患者的长期多学科管理
（1）青春期至成年过渡的管理
推荐在结束儿科内分泌管理前的几年开始过渡，建议由儿科内分泌、生殖内分泌、内科内分泌和泌尿外科组成的多学科联合门诊进行过渡期管理；青春期女性患者建议行妇科病史采集和妇科检查，以确认女性解剖结构和功能是否正常，如有无阴道闭锁、月经异常等。
（2）遗传咨询
在CAH儿童由青春期过渡至成人的管理时、非经典型患者诊断时，以及CAH患者计划妊娠时，推荐提供专业的遗传咨询。
（3）生育咨询
计划生育或生育力受损的CAH患者建议转诊生殖内分泌和/或不孕专家进一步治疗。
（4）经典型与非经典型CAH患者的围妊娠管理
1）非经典型CAH患者有不孕或既往自然流产史者，推荐用不通过胎盘的糖皮质激素治疗。
2）CAH患者妊娠时建议由熟悉CAH的内分泌医生处理。
3）CAH患者妊娠后，推荐继续妊娠前的氢化可的松/泼尼松龙和氟氢可的松的用量，如果有糖皮质激素不足的症状或体征出现时建议行剂量调整；医师在妊娠中晚期需要评估糖皮质激素是否需要增加，在分娩时评估是否需要应激用量。
4）CAH患者计划妊娠或妊娠后，不推荐用可通过胎盘的糖皮质激素，即地塞米松。
5）CAH患者妊娠后，建议与产科医生共同制订分娩计划。
（5）CAH患者及其治疗的长期并发症监测
1）建议对CAH患者早期行健康生活方式的咨询，以保持体重指数正常，避免代谢综合征和其他相关并发症风险。
2）建议成人CAH患者长期接受高于平均糖皮质激素用量时，或发生非创伤性骨折时监测骨密度。
3）经典型CAH的成年患者不推荐常规行肾上腺影像学检查，仅当怀疑肾上腺包块、疾病控制不佳、治疗无效或无反应时，才推荐行肾上腺的影像学检查。
4）按普通人群的常规推荐行心血管和代谢疾病的评估即可，不推荐过度评估。
（6）重建功能性解剖结构的手术治疗
1）对于外阴男性化的患儿，建议与患者父母沟通手术治疗的选择，尤其是对外阴仅轻度男性化的患儿，同时沟通可选择推后手术和/或观察至年龄长大一些的时候决定。手术需在有条件的医院进行，包括有经验的小儿外科/泌尿外科医生、儿科内分泌医生、儿科麻醉医生、心理医生等，术前充分沟通利弊风险和知情同意。
2）对于严重男性化的女性，建议早期手术修复泌尿生殖窦。
3）对于未成年的手术治疗，建议由有经验的外科医生与患者家属（包括父母、年龄较长的子女）充分沟通利弊风险后共同决定。
4）选择手术的女性患者，推荐行阴道成形术，阴蒂严重肥大时推荐行保留神经功能的阴蒂切除术。
4.CAH患者闭经及备孕前的治疗
CAH导致的闭经首先治疗原发疾病，待原发疾病治疗后，部分患者可恢复月经或自然妊娠。如果经治疗原发病后仍不能恢复月经或妊娠，在无禁忌证的情况下可使用性激素调整月经周期，有生育要求者在没有禁忌证的情况下可促排卵或采用辅助生育技术助孕，总体生育结局良好。
（二）库欣综合征
库欣综合征（Cushing综合征）是由多种病因引起的以慢性高皮质醇血症或高糖皮质激素血症为特征的临床综合征。大约70%~80%的库欣综合征患者出现月经异常。该病的病因分为四大类：促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）/ACTH依赖性库欣综合征、非CRH /ACTH依赖性库欣综合征、特殊类型库欣综合征和假性库欣综合征状态。临床上以CRH /ACTH依赖性库欣综合征病因中下丘脑-垂体病变所致的库欣综合征常见，包括垂体ACTH腺瘤、腺癌，垂体外异位ACTH瘤，神经垂体ACTH瘤，下丘脑CRH分泌过多等。库欣综合征导致的闭经应首选原发病治疗，目前治疗仍较困难，疗效欠满意，病因不同具体的治疗方法也不同，以下简述常见病因的库欣综合征的综合治疗。
1.ACTH瘤的治疗
确诊垂体ACTH瘤导致的库欣综合征，治疗的基本原则是手术或放射治疗，降低ACTH分泌，减轻肾上腺皮质增生，使皮质醇分泌减少而达到治疗目的。目前对于磁共振影像检查阴性（约40%）而临床能确诊库欣综合征的首选治疗亦是垂体手术，但宜采用内镜下探查，以扩大视野和探查范围。如上述方法无效，可以加用神经递质或抑制皮质醇合成的药物以减少皮质醇合成；如仍不能控制，可施行双侧肾上腺切除术，术后终生接受糖皮质激素替代治疗。
2.非CRH/ACTH依赖性库欣综合征的综合治疗
非CRH/ACTH依赖性库欣综合征包括肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌及原发性肾上腺皮质增生。肾上腺病变切除术是主要的治疗方式，肾上腺肿瘤的切除要根据肿瘤大小、良恶性性质选择术式。肿瘤大，估计恶性可能性大者，建议选择开腹手术；如肿瘤小、良性者可考虑腹腔镜手术切除。当肿瘤无法切除时，还可以考虑用肾上腺动脉栓塞治疗，经肾上腺动脉插管，肿瘤内注入无水乙醇和碘海醇混合物可抑制皮质醇过度分泌。术后1年功能尚不能恢复者可能需终身替代治疗。如果不能根治或肿瘤已有转移，用皮质醇合成抑制药如米托坦降低血皮质醇，缓解症状。儿童库欣综合征患者肾上腺肿瘤以恶性多见，治疗以手术为主，术后加用化疗。
3.妊娠合并库欣综合征的治疗
活动性库欣综合征患者妊娠困难，可能因导致的高雄激素血症及高皮质醇血症影响促性腺激素分泌，从而导致排卵功能障碍、月经稀发或闭经。如已有妊娠常导致流产、早产或死胎，母亲妊娠糖尿病、心衰、肺水肿、先兆子痫等并发症发生率高。部分女性在妊娠后诱发库欣综合征，多因肾上腺皮质醇分泌瘤引起，少数患者属于“妊娠所致的库欣综合征”，此种库欣综合征的特点是产后可自动缓解，发作时出现皮肤紫纹、高血压和糖代谢异常。轻度库欣综合征可给予支持治疗，同时严密监测病情变化，妊娠期间尽可能不用药物治疗和手术治疗。重度库欣综合征治疗的原则：早期妊娠建议终止妊娠；中期妊娠建议手术治疗，可加用药物治疗；晚期妊娠在胎儿足月后尽早分娩；产后按病因接受库欣综合征的常规治疗。
4.库欣综合征闭经的治疗
原发疾病治疗后，部分患者可恢复月经，如仍不能恢复月经，在无禁忌证的情况下可根据患者的具体情况使用性激素调节月经。如体内有一定雌激素水平者可用后半期孕激素疗法，或雌孕激素的序贯人工周期疗法等。
（三）肾上腺皮质功能减退症
肾上腺功能减退症（adrenocortical insufficiency，ACI）分为原发性和继发性两类。原发性慢性ACI又称为Addison病，系由自身免疫、结核、感染、肿瘤等破坏双侧绝大部分（>80%）肾上腺组织所致；继发性慢性ACI则指垂体、下丘脑等病变引起的ACTH不足，其中继发于下丘脑CRH和其他促ACTH释放因子不足者亦称为三发ACI。ACI导致的闭经首选原发疾病的治疗，ACI的治疗包括病因治疗、一般治疗与皮质激素治疗。
1.预防措施与终身皮质激素替代治疗
进食高糖类、高蛋白、富含维生素且易消化吸收的饮食。每日至少摄取10g食盐，如有大量出汗、腹泻等情况，应酌情增加。注意休息，防止过度劳累，预防感染或肾上腺危象的发生。教育患者需终身皮质激素替代治疗，包括长期生理剂量的替代和短期的应激替代治疗。平日补充适当的基础生理需要量；发生并发症或施行手术等应激状态时，必须增量3~5倍。患者应随身携带疾病卡片，注明姓名、年龄、联系地址及亲人姓名，表明患者有ACI，如被发现意识不清或病情危重，要立即送往医院急救；同时随身携带糖皮质激素，以备必要时使用。慢性ACI患者禁用抑制皮质醇合成类药物和强力镇静剂、安眠药及麻醉剂。
2.肾上腺皮质激素的合理补充
糖皮质激素替代治疗应遵循以下原则：长期坚持；尽量替代个体化合适的激素用量，以缓解症状为目的，避免过度增重和骨质疏松等；必要时对原发性ACI患者补充盐皮质激素；应激时应增加激素剂量，有恶心、呕吐、12小时不能进食时应静脉给药；生理剂量替代治疗时，补充糖皮质激素应模拟期昼夜分泌节律，早晨服全日量的2/3，下午服1/3。常用的糖皮质激素的用法与推荐用量：氢化可的松，原发性ACI 20~25mg/d，继发性ACI 15~20mg/d，每天2~3次（早上1/2~2/3，其余下午口服）；醋酸可的松25~37.5mg/d，每天1次；泼尼松3~5mg/d，每天1次。糖皮质激素替代的疗效判断主要依赖患者的症状和体征，过量常表现为体重过度增加，不足则表现为乏力、皮肤色素沉着。
3.盐皮质激素的补充
一般原发性ACI患者需要同时补充盐皮质激素，如果患者在服用适量的糖皮质激素和充分摄取食盐后不能获得满意疗效，仍感头晕、乏力，甚至发生直立性低血压，低血钠，肾素活性升高，则需加用盐皮质激素。若盐皮质激素过量，患者可出现水肿、高血压，甚至心力衰竭，因此肾炎、高血压、肝硬化和心功能不全者需要减少用量。常用氟氢可的松0.1mg/ d（妊娠、高血压、出汗多需调整剂量），每天1次或每天2次（1/2早上，1/2下午）。
4.ACI合并妊娠的治疗
糖皮质激素替代治疗问世之前，患ACI的孕妇死亡率高达35%~45%，现在糖皮质激素替代治疗情况下，孕妇可顺利妊娠和分娩。ACI合并妊娠者不推荐使用人工合成的糖皮质激素，首选氢化可的松，开始剂量15~20mg/d或20~30mg/d，分2~3次服用，并根据体重调整；如有可能，推荐使用定时释放的氢化可的松片剂或持续静脉输注给药；原发性ACI患者常需要同时补充盐皮质激素，如氟氢可的松0.05~0.2mg/d，每天1次，由于孕酮有抗盐皮质激素作用，原发性ACI患者妊娠后可能需要调节盐皮质激素的用量，剂量的监测指标是血压和血钾而非肾素或醛固酮。妊娠的早中期，一般不需要调整剂量，但晚期妊娠可能需要增加氢化可的松的剂量20%~50%；妊娠早期有严重恶心和呕吐时，可能需要肌内注射地塞米松1mg/ d；分娩期间应维持水电解质平衡，可给予氢化可的松25mg/6h，静脉滴注；分娩后3天逐渐减至维持量。
5.ACI闭经的治疗
当补充适宜生理剂量的皮质激素，肾上腺功能改善后，部分患者可恢复正常月经。如伴随卵巢功能低下者同样可在无禁忌证的情况下使用性激素调整月经。
十、多系统多学科内分泌综合处理
闭经在女性一生中的各阶段都可能发生。在排除妊娠后，确定闭经的原因确实是一个棘手的问题，可导致闭经的疾病范围非常广泛，因此，为了确定其病因、制订以患者为中心的全生命周期的综合治疗与管理，不仅需要妇科内分泌，还需要儿科、生殖内分泌、产科、内分泌内科、妇科肿瘤、整形美容科、泌尿科、神经外科、精神心理科、营养科等多学科团队的协作，才能实现不同病因的闭经患者健康生活、正常生长、发育、婚育、减少并发症和延长寿命等的全生命周期需求。
例如以下情况，在患者诊断闭经后的病因诊治和综合处理方面均需要多系统多学科的团队参与：骨质疏松是闭经女性的一个重要风险，因此需要内分泌内科、营养师及药师加入多学科随访管理，为了降低骨质疏松和骨折的风险，患者可能需要补充维生素D和钙剂长达数月或数年；闭经常导致不孕，造成抑郁和焦虑，则需要心理医生的加入提供情感支持，生殖内分泌或不孕专科医师进行辅助生育，以及产科医师保证孕产期平稳等；闭经的病因可能需要行神经外科、泌尿外科手术去除病灶，术后还需要内分泌内科随访监测是否有其他激素缺乏，避免术后并发症；由于神经性厌食症或过度锻炼导致的闭经，需要精神科医生协助进行认知行为治疗，以及营养师协助健康饮食；还有前文里的CAH、遗传性疾病导致的闭经患者，需要包括新生儿科、儿科内分泌、整形科/泌尿科、内分泌内科、生殖内分泌，以及产科、心理科等多学科长期综合管理，才能达到有效改善患者的症状和生活质量的目标。
