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无排卵型功能失调性子宫出血
作者
张以文;陈蓉
概述

我国AUB-O患者中,70%~80%为无排卵型,多见于青春期、绝经过渡期;20%~30%为有排卵型,以育龄期多见。英国Sheppard教授报道英国育龄妇女中90%的AUB-O为有排卵型。出现这一差别的原因可能是西方国家中社区医生面对的多为育龄期妇女,而我们医院所面对的是因病情较重而就诊的患者,轻至中度月经异常的患者未必来医院就诊。

AUB-O又可细分为无排卵、稀发排卵和有排卵型AUB。稀发排卵AUB的诊断和治疗主要取决于是否有稀发排卵的程度,以及是否有生育要求。如稀发排卵程度严重,其治疗与无排卵AUB类似;如程度不严重,比如月经周期长度在40天左右,并确认有排卵,则可不处理。下文重点讲述无排卵和有排卵AUB的诊断与治疗。

无排卵的病因

1.青春期

青春期AUB-O患者血E2水平在育龄妇女的正常范围内,但缺乏正常周期中期E2正反馈所诱导血LH峰,提示主要原因是下丘脑-垂体对雌激素的正反馈反应异常。

已知青春期中枢神经系统下丘脑-垂体-卵巢轴正常功能的建立需经过一段时间。月经初潮1年内,80%的月经是无排卵月经;初潮后2~4年内,无排卵月经占30%~55%;初潮5年时,可能仍有不到20%的月经周期尚无排卵,有1/3的周期为黄体不足。这是由于卵巢轴正反馈调节机制的建立需要更复杂精细的调控。如果此时受过度劳累、应激等刺激,或肥胖等遗传因素的影响,就可能引起无排卵AUB-O或其他月经病,如多囊卵巢综合征。

2.绝经过渡期

此时妇女卵泡储备低,对促性腺激素的敏感性也降低,或下丘脑-垂体对性激素正反馈调节的反应性降低,因而可先出现黄体功能不足,稀发或不规则排卵,最终排卵停止。此时卵泡仍有一定程度的发育,但缓慢、不充分,或退化不规则,不足以引起正反馈,造成孕激素水平不足或缺如而引起本病。

3.育龄期

可因内、外环境内某种刺激,如劳累、应激、流产、手术或疾病等引起短暂的无排卵。亦可因肥胖、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等长期存在的因素引起持续无排卵。按照WHO的分型:Ⅰ型为下丘脑-垂体性无排卵(血PRL可高或正常);Ⅱ型为多囊卵巢综合征(PCOS);Ⅲ型为卵巢性无排卵。3型无排卵皆可引起AUB,但以PCOS最多见。

病理生理改变

虽然少数无排卵妇女可有规律的月经,临床上称为“无排卵月经”,但多数无排卵妇女有月经紊乱。卵巢内卵泡有不定时、不同程度的发育,无优势卵泡及黄体形成。发育中的卵泡持续分泌不等量的雌激素,但不足以诱导血LH峰;孕酮水平低下,使子宫内膜持续增殖,甚至增生。由于卵泡发育与退化无规律,血内雌激素水平也呈不规律的波动;子宫内膜因雌激素不足或波动,不规律地脱落,即退化脱落的部位、深度、范围及时机皆可不规律,发生雌激素撤退或突破性出血。

Fraser等(1996)对子宫内膜增生的患者行宫腔镜检查,常见到子宫内膜有纡曲、血管壁变薄易破的浅表血管。螺旋动脉发育差,静脉血管增加,并有静脉窦形成,也可增加出血的倾向。其他研究还显示内膜血流有不同程度的增加。局部PGF生成减少或PGE2合成增多,NO及纤维蛋白溶解活性可能增高,这些局部因素的改变可能对本症出血有一定作用。

临床表现
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诊断与鉴别诊断
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治疗

无排卵AUB-O患者应对内分泌治疗有效。具体方案应根据患者年龄、病程、血红蛋白水平、既往治疗效果、有无生育或避孕要求、文化水平、当地医疗及随诊条件等因素全面考虑。总的原则:出血阶段应迅速有效止血及纠正贫血;血止后应尽可能明确病因,并行针对性治疗,选择合适方案控制月经周期或诱导排卵,预防复发及远期并发症。

1.急性期止血

(1)性激素治疗

1)孕激素内膜脱落法(药物刮宫法)

针对无排卵患者子宫内膜缺乏孕激素的影响,给患者以足量孕激素使增殖或增生的内膜转变为分泌期;停药后约2~3天后内膜规则脱落,出现为期7~10天的撤退出血,在内源性雌激素的影响下,内膜修复而止血。常用肌内注射黄体酮20~40mg/ d,连续3~5天;或口服地屈孕酮10~20mg/d,连续10天;或微粒化孕酮200~300mg/ d,连续3~10天;或醋甲羟孕酮(MPA)6~10mg/d,连续10天。可根据不同患者出血的病程、子宫内膜的厚度决定孕激素的剂量及疗程。本法效果确实可靠;但近期内必有进一步失血,若累积于宫腔的内膜较厚,则撤退出血量会很多,可导致血红蛋白进一步下降。故只能用于血红蛋白>80g/L的患者。在撤退出血量多时,应卧床休息,给一般止血剂,必要时输血,此时不用性激素。若撤退出血持续10天以上不止,应怀疑器质性疾病的存在。

2)雌激素内膜修复法

只适用于青春期无性生活患者且血红蛋白<80g/L时。原理是以大剂量雌激素使增殖或增生的子宫内膜在原有厚度基础上,修复创面而止血。不同患者止血的有效雌激素剂量与其内源性雌激素水平的高低正相关。原则上,应以最小的有效剂量达到止血目的。一般采用肌内注射苯甲酸雌二醇或口服戊酸雌二醇,可从3~4mg/ d开始,分2~3次应用。若出血量无减少趋势,逐渐加至8~12mg/d。也可从6~8mg/d开始,止血收效较快。最大不超过12mg/d。肌内注射苯甲酸雌二醇若贫血重者需同时积极纠正贫血,输血及加用一般止血药。血止2~3天后可逐步将雌激素减量,速度以不再引起出血为准。直至1mg/d时即不必再减,维持至用药20天左右,血红蛋白已高于90g/ L时,再改用黄体酮及丙酸睾酮使内膜脱落,结束这一止血周期。故内膜修复法的用意是为争取时间纠正重度贫血。对血红蛋白极度低下的患者,单纯增加雌激素剂量仍可无效,应注意有无凝血因子及血小板的过度稀释,检查血小板及凝血功能,必要时补充新鲜冻干血浆或血小板。大剂量雌激素用于止血为权宜之计,不宜频繁使用。对此类患者应重在预防再一次发生严重的出血。

3)高效合成孕激素内膜萎缩法

适用于:①育龄期或绝经过渡期患者:血红蛋白<80g/ L,近期刮宫已除外恶性情况者。②血液病患者:病情需要月经停止来潮者。方法:左炔诺孕酮1.5~2.25mg/d,炔诺酮5~10mg/d,醋甲地孕酮8mg/d,醋甲羟孕酮10mg/d等,连续22天。目的是使增殖或增生的内膜蜕膜化,继而分泌耗竭而萎缩。血止后亦可逐渐减量维持。同时积极纠正贫血。停药后内膜亦脱落而出血。19-去甲基睾酮衍生的孕激素制剂有不同强度的雄激素活性;因此剂量不宜过大,尤其是在治疗多囊卵巢综合征引起的功血患者时。血液病患者则应视血液病的病情需要,决定是否停药或持续用药。

4)三代短效口服避孕药

常用的有复方去氧孕烯、复方环丙孕酮等。其机制也是萎缩内膜,但含有炔雌醇。剂量为每天2~3片,血止后也可逐渐减量,连续21天。同时纠正贫血。有研究显示复方去氧孕烯剂量每天服用超过3片与每天服用3片比较,止血效果无显著差异(刘颖,徐苓2006)。由于所用剂量大于避孕用药,用药时间不宜过长,否则可能引起子宫增大(刘颖新,张以文,2008)。对有避孕药禁忌证的患者应避免使用。

5)丙酸睾酮

可对抗雌激素的作用,减轻盆腔充血,从而减少出血量,但不能止血。可与黄体酮同时肌内注射,25mg/d(青春期患者)或50mg/ d(绝经过渡期患者),但每月总量应低于200mg。

(2)诊断性刮宫

止血显效迅速,还可进行内膜病理检查除外恶性情况。诊刮时了解宫腔大小、有无不平感也有助于鉴别诊断。对于病程较长的已婚育龄期或绝经过渡期患者,应常规使用。但对未婚患者,及近期刮宫已除外恶变的患者,则不必反复刮宫。

(3)止血药物

①抗纤溶药物:氨甲环酸1.0g,口服每天2~3次。也可用注射针剂1g/10ml,以5%葡萄糖液500ml稀释后静脉滴注,每天1~2次。②甲萘氢醌(维生素K4)4mg,每天3次口服;或亚硫酸氢钠甲萘醌(维生素K3)4mg肌内注射,每天1~2次,有促进凝血作用。③维生素C及卡巴克络能增强毛细血管抗力。前者可口服或静脉滴注,0.3~3g/d;后者5~10mg口服,每天3次,或10~20mg肌内注射,每天2~3次。④酚磺乙胺能增强血小板功能及毛细血管抗力,剂量为0.25~0.5g肌内注射,每天1~2次,或与5%葡萄糖液配成1%溶液静脉滴注,5~10g/d。⑤注射用血凝酶是经过分离提纯的凝血酶,每支1IU,可肌内注射或静脉注射,每次2IU,第1天2次,第2天1次,第3~4天每次1IU。注射20分钟后出血时间会缩短1/3~1/2,疗效可维持3~4天。

(4)其他

包括补充铁剂、叶酸。加强营养,注意休息,减少剧烈运动。长期出血患者应适当预防感染。

2.长期管理

出血停止后应继续随诊。测量基础体温。择时检查血清生殖激素浓度,以明确有无排卵。根据患者不同的要求,制订诱导排卵或控制周期的用药方案,以免再次发生不规则子宫出血。

对要求生育的患者,应根据无排卵的病因选择促排卵药物。最常用的是氯米芬。首次剂量为50mg/d,从周期第5天起,连服5天,同时测定BBT,以观察疗效,若无效可酌情增加至100~150mg/ d。北京协和医院119例924周期氯米芬治疗本病的结果,65.8%出现排卵,15%虽无排卵但月经规律,余19.2%无效。若因高泌乳素血症所致无排卵,则应选用溴隐亭,剂量为5~7.5mg/d。需定期复查血清PRL浓度,以调整剂量。

对无生育要求者可服各种短效避孕药控制出血。也可以周期性用孕激素,使内膜按期规则脱落,从而控制周期。对绝经过渡期同时合并更年期症状者,可应用雌激素、孕激素序贯治疗。对围绝经期无明显症状者,可每隔1~2个月孕激素治疗,使内膜脱落1次。若用药后2周内无撤退出血,则估计体内雌激素水平已低落,绝经将为时不远,只需观察随诊。

总之,尽可能用最小的有效剂量达到治疗目的,以减轻副作用。方案力求简便。最好指导患者掌握病情变化规律及用药对策,并在适当时间嘱患者来医院随诊。用药3~6个月后可短期停药,观察机体有无自然调整之可能。若症状复发则及早用药,亦有把握控制。

预后
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来源
中华妇产科学(第4版),第4版,978-7-117-34905-5
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