英文名称 ：abnormal uterine bleeding

异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）是青春期和育龄期女性常见的妇科症状，给病人健康及生活造成严重的不良影响。2011年国际妇产科联盟（FIGO）提出了育龄期女性异常子宫出血的PALM-COEIN分类系统（表1），2012年美国妇产科医师协会接受了该分类系统，2014年中华妇产科学会的指南也接受了该分类系统，目前该系统已被全球妇产科医生广泛接受。排卵障碍性异常子宫出血（abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction，AUB-O）是无排卵、稀发排卵和黄体功能不足引起的异常子宫出血，多与下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常有关。本节将主要介绍无排卵和黄体功能不足引起的异常子宫出血。

表1 育龄期女性异常子宫出血的PALM-COEIN分类系统

一、无排卵性异常子宫出血

【发病机制】

从青春期到绝经前，女性均可发生排卵障碍，但它们的发病机制各不相同。年轻女性不排卵的原因是下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍，雌激素正反馈机制未建立或存在缺陷；围绝经期女性不排卵的原因是卵巢储备功能下降，雌激素正反馈可能正常；由于卵巢对促性腺激素不敏感，卵泡发育不良，卵泡分泌的雌激素达不到诱发正反馈的阈值水平。

在一个正常的排卵性周期中，卵巢内依次出现卵泡生长发育、排卵、黄体生长和黄体溶解，排卵前卵巢只分泌雌激素，排卵后卵巢同时分泌雌激素和孕激素。黄体晚期黄体溶解，女性体内的雌激素和孕激素撤退，水平下降。在卵巢雌、孕激素的序贯作用下，子宫内膜依次出现增殖变厚、分泌反应、子宫内膜脱落和修复。在排卵性月经周期中，月经周期、月经期和月经量相对稳定，可预测。

无排卵时卵巢只分泌雌激素，不分泌孕激素。在无孕激素对抗的雌激素长期作用下，子宫内膜增殖变厚。当雌激素水平急遽下降时，大量子宫内膜脱落，子宫出血很多，这种情况称为雌激素撤退性出血。在雌激素水平下降幅度小时，脱落的子宫内膜量少，子宫出血也少，这种出血称为雌激素突破性出血。另外，当增殖变厚的内膜需要更多的雌激素而卵巢分泌的雌激素却未增加时也会出现子宫出血，这种出血也属于雌激素突破性出血。

由于没有孕激素的作用，无排卵时的子宫内膜脱落和修复变得不规律、不可预测，临床上表现为月经周期不固定、出血时间长度不等、出血量多少不定。雌激素水平升高时，子宫内膜增殖覆盖创面，出血就会停止。孕激素可以使增殖的内膜发生分泌反应，子宫内膜间质呈蜕膜样改变，这是孕激素止血的机制。

【临床表现】

临床上主要表现为月经失调，即月经周期、经期和月经量的异常变化。

1.症状

无排卵多见于青春期及围绝经期妇女，临床上表现为月经周期紊乱，经期长短不一，出血量时多时少。出血少时病人可以没有任何自觉症状，出血多时会出现头晕、乏力、心悸等贫血症状。

2.体征

体征与出血量多少有关，大量出血导致继发贫血时，病人皮肤、黏膜苍白，心率加快；少量出血无上述体征。妇科检查无异常发现。

【辅助检查】

1.基础体温测定

基础体温单相提示无排卵。

2.激素测定

包括生殖功能、甲状腺功能及肾上腺皮质功能等有关激素的测定。

3.影像学检查

最常用的是超声检查，在评估脑垂体时可能需要CT和MRI。

【诊断和鉴别诊断】

1.诊断

根据病史、临床表现和辅助检查，无排卵性异常子宫出血不难诊断。由于AUB可以由单个或多个病因引起，因此在诊断无排卵性AUB时还要注意鉴别其他类型的异常子宫出血。病史对排除其他系统疾病具有重要意义。对任何有性生活史者均应做妊娠试验，以排除妊娠相关疾病；对子宫内膜病变高危人群，需要刮宫排除子宫内膜病变。超声检查在异常子宫出血的诊断中具有重要意义，如果超声发现有引起异常出血的器质性子宫病变，则可排除AUB-O。另外，超声检查对治疗也有指导意义。如果超声提示子宫内膜厚，那么孕激素止血的效果可能较好；如果内膜薄，雌激素治疗的效果可能较好。

2.鉴别诊断

AUB-O需与各种子宫器质性疾病引起的异常子宫出血相鉴别。在AUB-O诊断建立后，还需要完善各项内分泌检查、影像学检查以确定导致排卵障碍的基础病因（具体见表2）。

表2 排卵障碍的病因

【处理】

根据具体病因选择合适的治疗方案，尽量做到对因治疗，例如高雄激素血症者首选抗高雄激素治疗，年轻高泌乳素血症者首选多巴胺受体激动剂治疗等。可是大多数AUB-O病人无法做到对因治疗，只能对症处理。急性出血时以止血为首要治疗，出血停止后应选择适当的孕激素或以孕激素为主的治疗方案调整周期，减少远期并发症的发生；有生育要求者选择促排卵治疗。

1.急性出血的治疗

止血的方法包括激素止血和手术止血。激素止血治疗的方案有多种，应根据具体情况如病人年龄、诊断、既往治疗的效果、出血时间、出血量等来决定激素的种类和剂量。在开始激素治疗前必须明确诊断，需要强调的是除青春期病人外，其他病人尤其是绝经前妇女更是如此。诊刮术和分段诊刮术既可以刮净子宫内膜，刺激子宫收缩、迅速止血，又可进行病理检查以了解有无内膜病变。

（1）雌激素止血：

雌激素止血的机制是使子宫内膜继续增生，覆盖子宫内膜脱落后的创面，起到修复作用。另外雌激素还可以升高纤维蛋白原水平，增加凝血因子，促进血小板凝集，使毛细血管通透性降低，从而起到止血作用。雌激素止血适用于内膜较薄的大出血病人。

己烯雌酚（diethylstibestrol，DES，乙底酚）：开始用量为1～2mg/次，每8小时一次，血止3天后开始减量，每3天减一次，每次减量不超过原剂量的1/3。维持量为0.5～1mg/d。止血后维持治疗20天左右，在停药前5～10天加用孕激素，如醋酸甲羟孕酮片10mg/d。停己烯雌酚和醋酸甲羟孕酮片3～7天后会出现撤药性出血。由于己烯雌酚胃肠道反应大，许多病人无法耐受，因此现在多改用戊酸雌二醇片。

戊酸雌二醇（estradiol valerate）：片剂，2mg/片。出血多时口服2～6mg/次，每6～8小时一次。血止3天后开始减量，维持量为2mg/d。具体用法同己烯雌酚。

苯甲酸雌二醇（estradiol benzoate）：针剂，2mg/支。出血多时每次注射1支，每6～8小时肌内注射一次。血止3天后开始减量，具体用法同己烯雌酚，减至2mg/d时，可改口服戊酸雌二醇。由于肌内注射不方便，因此目前很少使用苯甲酸雌二醇止血。

在使用雌激素止血时，停用雌激素前一定要加孕激素。如果不加孕激素，停用雌激素就相当于人为地造成了雌激素撤退性出血。围绝经期妇女是子宫内膜病变的高危人群，因此在排除子宫内膜病变之前应慎用雌激素止血。子宫内膜比较厚时，需要的雌激素量较大，使用孕激素或复方口服避孕药治疗可能更好。

（2）孕激素止血：

孕激素的作用机制主要是转化内膜，其次是抗雌激素。临床上根据病情，采用不同方法进行止血。孕激素止血既可以用于年轻女性病人的治疗，也可以用于围绝经期病人的治疗。少量出血和中量出血时多选用孕激素；大量出血时既可以选择雌激素，也可以选择孕激素，他们的疗效相当。一般来讲内膜较厚时，多选用孕激素，内膜较薄时多选雌激素。

临床上常用的孕激素有醋酸炔诺酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮和黄体酮，止血效果最好的是醋酸炔诺酮，其次是醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮，最差的是黄体酮，因此大出血时不选用黄体酮。

1）少量子宫出血时的止血：

孕激素使增生期子宫内膜发生分泌反应后，子宫内膜可以完全脱落。通常用药后阴道流血减少或停止，停药后产生撤药性阴道流血，7～10天后出血自行停止。该法称为“药物性刮宫”，适用于少量长期子宫出血者。方法：黄体酮针10mg/d，连用5天；或用醋酸甲羟孕酮片10～12mg/d，连用7～10天；或醋酸甲地孕酮片5mg/d，连用7～10天。

2）中多量子宫出血时的止血：

醋酸炔诺酮片（norethindrone，norethisteron，norlutin，妇康片）属19-去甲基睾酮类衍生物，止血效果较好，临床上常用。每片剂量为0.625mg，每次服5mg，每6～12小时一次（大出血每6～8小时1次，中量出血每12小时1次）。阴道流血多在半天内减少，3天内血止。血止3天后开始减量，每3天减一次，每次减量不超过原剂量的1/3，维持量为5mg/d，血止20天左右停药。如果出血很多，开始可用5～10mg/次，每3小时一次，用药2～3次后改8小时一次。治疗时应叮嘱病人按时、按量用药，并告知停药后会有撤药性出血，不是症状复发，用药期间注意肝功能。

醋酸甲地孕酮片（megestrol acetate，妇宁片）：属孕酮类衍生物，1mg/片，中多量出血时每次口服10mg，每6～12小时一次，血止后渐减量，减量原则同上。与醋酸炔诺酮片相比，醋酸甲地孕酮片的止血效果差，对肝功能的影响小。

醋酸甲羟孕酮片（medroxyprogesterone acetate，安宫黄体酮）：属孕酮衍生物，对子宫内膜的止血作用逊于醋酸炔诺酮片，但对肝功能影响小。中多量出血时每次口服10～12mg，每6～12小时一次，血止后逐渐减量，递减原则同上，维持量为10～12mg/d。

（3）复方口服避孕药：

复方口服避孕药是以孕激素为主的雌孕激素联合方案。大出血时每次服复方口服避孕药1～2片，每8～12小时1次。血止2～3天后开始减量，每2～3天减一次，每次减量不超过原剂量的1/3，维持量为1～2片/天。

大出血时国外最常用的是复方口服避孕药，24小时内多数出血会停止。

（4）激素止血时停药时机的选择：

一般在出血停止20天左右停药，主要根据病人的一般情况决定停药时机。如果病人一般情况好、恢复快，就可以提前停药，停药后2～5天，会出现撤药性出血。如果出血停止20天后，贫血还没有得到很好的纠正，可以适当延长使用激素时间，以便病人得到更好的恢复。

（5）其他药物治疗

雄激素：雄激素既不能使子宫内膜增生，也不能使增生的内膜发生分泌反应，因此它不能止血。虽然如此，可是雄激素可以减少出血量。雄激素不可单独用于无排卵性功血的治疗，它需要与雌激素或（和）孕激素联合使用。临床上常用丙酸睾丸酮（testosterone propionate），25mg/支，在出血量多时每天25～50mg肌内注射，连用2～3天，出血明显减少时停止使用。注意为防止发生男性化和肝功能损害，每月总量不宜超过300mg。

其他止血剂如巴曲酶、6-氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲环酸（止血环酸）和非甾体类抗感染药等。由于这些药不能改变子宫内膜的结构，因此他们只能减少出血量，不能从根本上止血。大出血时静脉注射巴曲酶1KU后的30分钟内，阴道出血会显著减少。因此巴曲酶适于激素止血的辅助治疗。6-氨基己酸、氨甲苯酸和氨甲环酸属于抗纤维蛋白溶解药，它们也可减少出血。

大出血时，为迅速减少出血，可同时使用雌激素和孕激素（如复方口服避孕药）、雄激素、巴曲酶和抗纤维蛋白溶解药。出血明显减少或停止时，停止使用一般止血药，仅用激素维持治疗。

（6）手术治疗

1）诊刮术：

围绝经期女性首选诊刮术，一方面可以止血，另一方面可用于明确有无子宫内膜病变。怀疑有子宫内膜病变的妇女也应做诊断性刮宫。

少数青春期病人药物止血效果不佳时，也需要刮宫。止血时要求刮净，刮不干净就起不到止血的作用。刮宫后7天左右，一些病人会有阴道流血，出血不多时可使用抗纤维蛋白溶解药，出血多时使用雌激素治疗。

由于刮宫不彻底造成的出血则建议使用复方口服避孕药治疗，或者选择再次刮宫。

2）子宫内膜去除术：

目前有多种去除子宫内膜的方法，但均不作为一线治疗。理论上讲单一的子宫内膜去除术不能避免子宫内膜病变的发生。

2.调整周期

对AUB-O病人来说，止血只是治疗的第一步，几乎所有的病人都还需要调整周期。年轻女性发生不排卵的根本原因是下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，雌激素正反馈机制存在缺陷。雌激素正反馈机制受精神、营养等因素影响，容易受到干扰，部分病人可能在整个青春期和育龄期都存在排卵障碍。因此，年轻的AUB-O病人需定期随访。

围绝经期AUB-O发生的原因是卵巢功能衰退，随着年龄的增加，卵巢功能只能越来越差。因此，理论上讲围绝经期AUB-O病人不可能恢复正常，这些病人需要长期随访、调整周期，直到绝经。

目前常用的调整周期方法如下：

（1）序贯疗法：

适用于青春期和生育期妇女。月经周期（或撤退性出血）的第3～5天开始服用雌激素（戊酸雌二醇片1～2mg/d或炔雌醇片0.05mg/d），连用22天，在服药的最后7～10天加用孕激素（醋酸甲羟孕酮片10mg/d或黄体酮针10mg/d或醋酸甲地孕酮片5mg/d）。停药3～7天会出现撤药性出血。

（2）联合疗法：

适用于雌激素水平偏高或子宫内膜较厚者。可服用短效口服避孕药如复方去氧孕烯片、复方孕二烯酮片、复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片和炔雌醇环丙孕酮片等。此类复合制剂含有雌、孕激素，长期使用使子宫内膜变薄，撤退性流血减少。月经周期（撤退性流血）的第3～5天开始服用，连用21天。

有高雄激素血症的病人也选择雌、孕激素联合疗法，因为雌、孕激素联合使用可抑制卵巢雄激素的合成。疗效最好的是炔雌醇环丙孕酮片。

（3）孕激素疗法：

适用于各个年龄段的妇女，但多用于围绝经期妇女。传统的孕激素疗法称为孕激素后半周期疗法，从月经周期的第14天开始，每天口服醋酸甲羟孕酮片10mg，连用10天左右。笔者认为孕激素后半周期疗法太死板，无法满足不同病人的需要，不符合个体化用药的原则。对大多数病人来说，每1～2个月来一次月经就可以避免发生大出血和子宫内膜病变。用法：从月经周期的第14～40天开始，每天口服醋酸甲羟孕酮片10mg，连用10天左右。

对青春期和生育年龄的女性来说，一般使用3～6个周期后停药观察。如果月经还不正常，需要继续随访治疗。围绝经期妇女应一直随访治疗到绝经。

（4）左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrelreleasing intrauterine system，LNG-IUS）：

该系统内含有LNG，开始时每天释放LNG 20μg，使用超过5年后平均每天释放LNG 15μg。该系统可以有效减少子宫出血量，降低子宫内膜病变的发生率，目前认为适用于各个年龄段的有性生活史、但没有生育要求的AUB-O病人。

3.促卵泡发育和诱发排卵

仅适用于有生育要求的妇女，不主张用于青春期女性，不可用于围绝经期妇女。氯米芬（克罗米芬）是经典促排卵药，月经周期（或撤药性出血）的第3～5天起给予50～150mg/d，连用5天。其他药物还有hCG和HMG，在卵泡发育成熟时肌内注射hCG 10 000～10 000U诱发排卵；HMG，一支含有FSH和LH各75U，可与氯米芬联合使用，也可单独使用。

二、黄体功能不足

排卵后，在黄体分泌的孕激素的作用下子宫内膜发生分泌反应。在整个黄体期，子宫内膜的组织学形态（子宫内膜分泌反应）是持续变化的；分泌期时相不同，子宫内膜组织学形态也不同。若排卵后子宫内膜组织学变化比黄体发育晚2天以上，则称为黄体功能不足或黄体期缺陷（luteal phase deficiency或luteal phase defect，LPD）。导致黄体功能不足的原因有两个：黄体内分泌功能不足和子宫内膜对孕激素的反应性下降，前者是名副其实的黄体功能不足，后者实质上为孕激素抵抗。

【发病机制】

目前认为黄体期缺陷的发病机制如下：

1.卵泡发育不良

黄体是由卵泡排卵后演化而来的，卵泡的颗粒细胞演变成黄体颗粒细胞，卵泡膜细胞演变成黄体卵泡膜细胞。当促性腺激素分泌失调或卵泡对促性腺激素的敏感性下降时，卵泡发育不良，颗粒细胞的数量和质量下降。由发育不良的卵泡生成的黄体质量也差，其分泌孕激素的能力下降。

2.黄体功能不良

黄体的形成和维持与LH有关。当LH峰和黄体期LH分泌减少时，会发生黄体功能不足。另外，如前所述即使LH峰和LH分泌正常，如果卵泡发育不良也会出现黄体功能不足。黄体功能不足体现在两个方面：①黄体内分泌功能低下，分泌的孕酮减少；②黄体生存时间缩短，正常的黄体生存时间为12～16天，黄体功能不足时≤11天。

3.子宫内膜分泌反应不良

黄体功能不足时孕激素分泌减少，子宫内膜分泌反应不良，子宫内膜形态学变化比应有的组织学变化落后2天以上。子宫内膜存在孕激素抵抗时，虽然孕激素水平正常，但由于子宫内膜对孕激素的反应性下降，因此也将出现子宫内膜分泌反应不良。

【临床表现】

黄体功能不足属于亚临床疾病，其对病人的健康危害不大。病人往往因为不孕不育来就诊。

1.月经紊乱

由于黄体生存期缩短，黄体期缩短，所以表现为月经周期缩短、月经频发。如果卵泡期延长，月经周期也可在正常范围。

2.不孕或流产

由于黄体功能不足，病人不容易受孕。即使怀孕，也容易发生早期流产。据报道约3%～20%的不育症与黄体期缺陷有关，另外诱发排卵时常出现黄体功能不足。

【辅助检查】

临床表现只能为黄体功能不足的诊断提供线索，明确诊断需要一些辅助检查。

1.子宫内膜活检

是诊断黄体功能不足的金标准。Noyes和Shangold对排卵后每日的子宫内膜特征进行了描述，如果活检的内膜比其应有的组织学变化落后2天以上，即可诊断。活检的关键是确定排卵日，有条件者可通过B超监测和LH峰测定确定排卵日。临床上多选择月经来潮前1～3天活检，但该方法的误差较大。

2.基础体温（BBT）测定

孕激素可以上调体温调定点，使基础体温升高。一般认为基础体温升高天数≤11天、上升幅度≤3℃或上升速度缓慢时，应考虑黄体功能不足。需要注意的是，单单测定基础体温对诊断黄体功能不足是不够的。

3.孕酮测定

孕酮是黄体分泌的主要激素，因此孕酮水平可反映黄体功能。黄体中期血孕酮水平<10ng/ml时，可以诊断黄体功能不足。由于孕酮分泌变化很大，因此单靠一次孕酮测定进行诊断很不可靠。

4.B超检查

B超检查可以从形态学上了解卵泡的发育、排卵情况和子宫内膜的情况，对判断黄体功能有一定的帮助。

【诊断和鉴别诊断】

明确诊断需要子宫内膜活检。另外，根据常规检查很难明确诊断子宫内膜对孕激素的反应性下降。

【处理】

目前的处理仅仅针对黄体功能不足。如果子宫内膜对孕激素的反应性下降，则没有有效的治疗方法。

1.黄体支持

因为人绒毛膜促性腺激素（hCG）和LH的生物学作用相似，因此可用于黄体支持治疗。用法：黄体早期开始肌内注射hCG，1000IU/次，每天1次，连用5～7天；或hCG 2000IU/次，每2天1次，连用3～4次。

在诱发排卵时，如果有发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险，则应禁用hCG，因为hCG可以引起OHSS或使OHSS病情加重。

2.补充孕酮

治疗不孕症时选用黄体酮制剂，因为天然孕激素对胎儿最安全。如果不考虑生育，而是因为月经紊乱来治疗，可以选择人工合成的口服孕激素，如醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮等。

（1）黄体酮针剂：

在自然周期或诱发排卵时，每日肌内注射黄体酮10～20mg；在使用Gn RH激动剂和拮抗剂的周期中，需要加大黄体酮剂量至40～80mg/d。

（2）微粒化黄体酮胶囊：

口服利用度低，因此所需剂量大，根据情况每天口服200～600mg。

（3）醋酸甲羟孕酮片：

下次月经来潮前7～10天开始用药，每天8～10mg，连用7～10天。

（4）醋酸甲地孕酮片：

下次月经来潮前7～10天开始用药，每天6～8mg，连用7～10天。

3.促进卵泡发育

首选氯米芬，从月经的第3～5天开始，每天口服25～100mg，连用5天，停药后监测卵泡发育情况。氯米芬疗效不佳者，可联合使用HMG和hCG治疗。

【临床特殊情况的思考和建议】

1.青春期女性有异常阴道出血时，不要仅考虑AUBO，也要考虑其他可能，如妊娠、性传播疾病和生殖道裂伤等。初潮后3年内出现排卵障碍属于正常现象，一般不需要特殊处理；如果月经周期显著延长或出现大出血、出血时间过长，就需要激素治疗。

2.PCOS是育龄期女性最常见的排卵障碍病因。由于雄激素的作用，PCOS病人很少出现大出血，一般不需要止血治疗。

3.35岁以上的女性如果出现异常子宫出血，应评估子宫内膜病变风险。如果考虑子宫内膜病变风险高，治疗时应首选诊断性刮宫术，排除子宫内膜病变后再给予孕激素治疗。

4.根据黄体功能不足的定义，目前没有好的诊断黄体功能不足的方法。大部分孕早期流产与黄体功能不足无关，孕激素治疗没有意义。