英文名称 ：delayed puberty

中文别名 ：青春延迟

当青春发育比正常人群性征初现的平均年龄晚2.5个标准差时，称青春延迟（delayed puberty），通常指女孩在13岁以后乳房仍未发育，或15岁时仍无月经初潮，或乳房发育后5年仍无月经初潮。青春延迟可为特发性或因各种病理因素所致，应认真做出鉴别。对已达此年龄而仍无性征发育的儿童应区分哪些是青春延迟，哪些为永久的性幼稚。严格讲，青春延迟指青春期延迟到来，故多为特发性的；而性幼稚（sexual infantilism）更多指青春不发育，常伴有其他先天异常。如果到了17岁还无性发育的征象，则应警惕可能存在疾病，不是青春期生理性延迟。

青春发育延迟及性幼稚可因影响GnRH脉冲分泌的各种疾病所致，也可能为垂体或性腺的功能低下所致。根据其病因可分为体质性青春发育延迟、低促性腺激素性的性腺功能低下（下丘脑-垂体异常）及高促性腺激素性的性腺功能低下（性腺异常），见表1。

表1 青春期延迟的分类

1.体质性青春发育延迟（constitutional delay in growth and maturation，CDGM）

又称为特发性青春发育延迟（idiopathic delay in growth and maturation）：指正常健康的女孩13岁后仍未进入青春发育期，经各种检查未发现病理性原因，性征延迟发育是由于下丘脑GnRH脉冲式分泌功能延迟发动，使下丘脑-垂体-性腺轴功能较晚激活，表现为13岁仍无第二性征发育，身高可能较同龄儿童矮2个标准差，骨龄小于实际年龄，身高及生长速度与骨龄相符。血FSH、LH和E₂浓度及LH对GnRH的反应均为青春期前水平。体质性青春延迟的儿童虽在儿童期和青春期较同龄人矮，一旦骨龄达到青春发育相应的年龄（12～13岁），同样会出现性成熟的特征，并经历正常的发育过程达到性成熟和正常的成人身高。体质性青春发育延迟的患者在青春发育前，其身高生长是缓慢的。有些刺激试验的研究结果表明这些患者生长激素（GH）的基础值较低，刺激后的反应亦不足，表明这些患者有GH的缺乏，生长激素释放激素（GHRH）及IGF-1亦缺乏。此种情况又称为联合性垂体激素缺乏（combined pituitary hormone deficiencies，CPHD）。但这种缺乏是暂时的，一旦青春发育开始，其生长速度及GH分泌会变为正常。家庭遗传因素对最终身高的影响很重要。患儿的父母或姊妹青春发育可能亦迟。体质性青春发育延迟的发病率各家报道不同，Reindollar RH等分析了326位青春发育延迟患者的分类及发病率情况，生理性延迟占10%，另一研究中心Sedlmeyer IL等对74例青春发育延迟女童的研究发现，30%为体质性青春发育延迟。而国内文献报道体质性青春发育延迟的比例偏低，由2.8%～17.1%不等。一项对45名体质性青春期延迟女孩的回顾性研究结果提示，体质性青春期延迟女孩比正常儿童到达青春期的年龄推迟2.5年，从青春期启动到发育加速的时间短于正常儿童。

2.低促性腺激素性性腺功能低下（hypogonadotropic hypogonadism）

指女孩的性征不发育是由于缺乏GnRH脉冲分泌使FSH和LH分泌不足所致。GnRH缺乏的原因可以是先天的或出生后的发育缺陷，也可以是肿瘤、炎症过程或损伤。GnRH分泌的缺乏可为相对或绝对的量不足；也可以是分泌形式的异常，如GnRH分泌的幅度与频率异常，后者对女性尤其重要。

（1）中枢神经系统疾病

主要是中枢神经系统的肿瘤、感染、损伤或先天性缺陷。位于鞍区的肿瘤可能干扰GnRH的合成与分泌，常伴有几种垂体激素的缺乏和异常。较常见的与青春延迟有关的肿瘤是颅咽管瘤，一般在20岁前出现症状，患病高峰在6～14岁。临床表现有头痛、视野缺损（多为双颞侧缺损）、身材较矮、肢体无力、性征不发育、糖尿病以及甲状腺功能减退等。实验室检查发现一种或多种垂体激素水平（如促性腺激素、促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素等）低下，有时伴泌乳素升高，骨龄延迟。约70%有蝶鞍扩大或钙化。CT或MRI能对肿瘤做出更详细的诊断。小的肿瘤可经显微外科手术切除，肿瘤体积过大应行开颅手术。术后配合放疗。与青春延迟有关的其他中枢神经系统肿瘤还有松果体瘤、异位松果体瘤、生殖细胞瘤及泌乳素瘤等。多数可较早做出诊断。有些会出现烦渴、多尿、视力障碍和生长障碍。生长激素及多种垂体激素水平低下，泌乳素有时可升高。这些肿瘤多数对放疗较敏感，很少需要手术。儿童中的嫌色细胞瘤及泌乳素瘤不多见，偶尔在十几岁时发生可导致青春延迟、原发闭经。还有些患者未发现垂体瘤但泌乳素升高，称特发性高泌乳素血症，患者有泌乳，也可能与青春延迟有关，溴隐亭治疗效果很好。

其他中枢神经系统疾患如中枢神经系统感染、损伤、先天畸形或头部放疗后均可有促性腺激素分泌障碍而发生青春延迟。

（2）孤立性促性腺激素缺乏

此类患者仅促性腺激素缺乏，不伴有生长激素或其他垂体激素的异常。男性比女性更多见。因性激素水平低下，骨骺闭合慢，使长骨得以生长。患者表现为四肢长，指距大，上身与下身的比例减小。Kallmann综合征是一种较常见的孤立性促性腺激素缺乏，男性发病约1/7500，女性约1/50000，达青春期年龄仍无性征发育。血FSH、LH和E₂均低下。常伴有嗅觉障碍和其他畸形。该病是一种非均一性的遗传病，有编码细胞外黏附分子的KAL1基因突变。对啮齿类动物的研究表明Kallmann综合征的病因是由于缺乏GnRH神经元从嗅板到下丘脑的移行。可为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X性连锁遗传。由于遗传方式不同，可表现为多种类型。这类患者头部MRI显示缺乏嗅沟和嗅球。

（3）特发性垂体功能低下矮小症

通常是由于下丘脑释放因子的缺乏所引起，表现为青春延迟，仅有孤立性生长激素缺乏的患者当骨龄达到青春发育年龄时，会自动出现青春发育的特征。国内有研究显示，生长激素缺乏或分泌障碍是儿童矮小症最常见的原因。而对伴有促性腺激素缺乏者在接受GH治疗时，虽骨龄已超过青春发育年龄，仍不会有自动的青春发育。臀位出生及围生期的损伤可能与这种孤立性垂体功能低下有关。

（4）功能性促性腺激素减低

严重的全身和慢性消耗性疾病及营养不良等均可能发生青春发育延迟，甲状腺功能减退和库欣综合征亦常与青春延迟有关。国内有研究显示，甲状腺功能减退也是矮小症最常见的原因之一。神经性厌食是一种因精神心理和内分泌异常导致的功能性促性腺激素低下。常见于执意减肥或精神紧张型女孩。近一个多世纪以来，该病的发生有增加趋势。患者进食习惯反常，或厌食或食欲过盛。表现有严重的低体重、低体温、低血压、畏寒、运动过度、情绪紧张等。这些女孩一般性格内向，行为有强迫性。她们对体型的胖瘦失去正常的自我感觉和判断力，同时还表现有性征不发育、原发闭经或继发闭经。神经性厌食若发生于青春期前会导致青春发育延迟。该病的病理生理变化包括神经内分泌代谢异常，精神心理异常及营养不良。下丘脑GnRH脉冲分泌频率和幅度的障碍使促性腺激素的分泌减少，造成促性腺激素低下。神经性厌食患者体内雌激素水平很低，而血循环中的睾酮水平却维持在正常女性范围。雌二醇和睾酮的代谢均发生异常。在雌二醇的代谢中由于发生了由16α-羟基化酶到2-羟基化酶的转移，使雌三醇的生成减少而2-羟基雌酮不适当地增加，因后者能与雌激素受体结合而无雌激素的生物活性，从而导致雌激素的进一步缺乏。这种代谢变化也和体重、身体成分及营养状况有关。雄激素代谢异常主要是5α-还原酶活性的减低，妨碍了睾酮向双氢睾酮的转化。神经性厌食患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节亦发生变化。过多分泌的可的松使下丘脑- CRF- ACTH-肾上腺的活性增强，但肾上腺雄激素的分泌则受到抑制。可的松外周代谢的减少可能因T₃缺乏所致。给予T₃可使上述变化转回正常。下丘脑-垂体-甲状腺轴的变化是T₃和T₄水平低下，T₃的降低尤其明显，形成低T₃综合征。神经性厌食患者生长激素可能升高，部分可能是由于IGF- 1负反馈减低的结果。患者血IGF- 1水平减低，该水平与体重之间存在明显负相关。研究表明IGF- 1减少与GH增加是饥饿所致。

有些高强度训练的运动员或芭蕾舞演员等因运动量大，体脂过少，其青春发育、月经初潮均较同龄女孩晚。青春期前高泌乳素血症会导致青春延迟，但较为少见（详见闭经章节）。近年来的研究还提出青少年吸毒亦可导致青春发育延迟。

3.高促性腺激素性性腺功能低下（hypergonadotropic hypogonadism）

性征不发育是由于原发性卵巢发育不全或功能障碍所致。由于卵巢功能低下，不能合成和分泌足够的性激素，E₂水平低下，干扰了对垂体和下丘脑的负反馈调节，使FSH和LH水平升高，故称为“高促性腺激素性的性腺功能低下”。此种情况以先天发育异常为多见，常表现为性幼稚。例如Turner综合征，是一种X染色体数目或结构异常的先天性疾病。其典型的核型为45，X或其他变异形式，发生率约为1/（2000～2500）活产女婴。患儿卵巢不发育，呈条索状。因性激素缺乏而性征不发育，呈性幼稚状态。除此以外，还常有一组躯体异常特征，如身矮、蹼颈、面痣多、桶状胸、肘外翻等以及内脏多发畸形。高促性腺激素性性腺功能低下还见于46，XX和46，XY单纯性性腺发育不全，患者女性外表，内外生殖器均为女性，但性征不发育且原发闭经，性腺均为条索状。46，XX单纯性性腺发育不全是常染色体的隐性遗传。46，XY单纯性性腺发育不全是X-性连锁遗传，亦有少数是常染色体隐性遗传。由于有Y染色体存在，其发育不全的性腺发生肿瘤的危险大大增加。青春发育前的卵巢早衰、幼年时切除卵巢或因卵巢部位的放疗或化疗损害了卵巢功能，均可影响青春发育。

体质性青春延迟原则上不需特殊处理，因其只是发动延迟，经一段时间后，特别是当骨龄达到相应的年龄后，自然会开始正常的青春发育过程。对性幼稚，应按下述原则治疗。

1.原发病因的去除和纠正

若存在中枢神经系统肿瘤或疾患可根据情况决定手术或非手术治疗。许多功能性促性腺激素低下是可以纠正和调整的，如改善营养状况，对神经性厌食者应鼓励其进食，增加体重；对甲状腺功能减退则应纠正甲状腺功能减退；治疗库欣综合征及高泌乳素血症等内分泌异常；严禁青少年吸毒等。

2.性腺功能低下的治疗

（1）低促性腺激素性性腺功能低下的治疗有以下几种

1）LHRH：适用于垂体对下丘脑激素LHRH反应良好的患者，静脉小剂量脉冲式注射LHRH，能刺激垂体分泌LH和FSH，进而刺激卵巢分泌性激素，促使性征发育并诱导排卵，因价格昂贵，一般只用于已婚欲生育者。

2）HMG：为人绝经后促性腺激素，从绝经后妇女尿中提取，每支HMG含FSH和LH各75单位，用于垂体功能障碍的低促性腺激素性性腺功能低下，此种治疗亦只适用于有生育要求的患者。

3）溴隐亭：高泌乳素血症所致的青春发育延迟可用溴隐亭治疗，是一种多巴胺的促效剂，可有效地抑制泌乳素水平，改善性腺功能。

4）雌激素：对无生育要求的患者可采用雌激素补充治疗，应用雌激素可促使第二性征发育，与孕激素配合应用能有类似月经的周期性子宫出血，但雌激素也能促进骨成熟加速，因此应用的时机应恰到好处。一般主张骨龄13岁起应用，小剂量雌激素即可以促进生长发育，对内源性雌激素水平极低的患儿，开始时可单纯应用雌激素治疗，以使生殖道有所发育。结合雌激素每日0.3mg或雌二醇0.5mg，6个月到1年后改为雌、孕激素序贯治疗；结合雌激素每日0.625mg或雌二醇1.0mg，于每次月经前14天开始，每日加用5mg醋酸甲羟孕酮或剂量相当的其他孕激素制剂。

（2）高促性腺激素性性腺功能低下因为是卵巢功能障碍，故只能用雌激素补充治疗，方法如前述。有Y染色体存在的性腺发育不全，因这种性腺发生肿瘤的概率很高，而且恶变的机会大，故应尽早切除性腺（睾丸），术后用雌激素补充治疗。

3.生长激素（GH）治疗

对于身材矮小的性腺功能低下者，或已明确有GH缺乏的患者，一经诊断应尽早应用GH治疗，在应用GH治疗期间不要同时应用雌激素，因为雌激素会加速骨骺愈合，影响最终身高，停用GH后可开始性激素补充治疗。