英文名称 ：precocious puberty

女性性早熟（precocious puberty）是指女孩在8岁前，呈现第二性征（10岁前初潮）的疾病。此界定年龄是以正常性成熟年龄平均值±2.5个标准差作为正常范围来确定的。世界上多数国家和地区关于正常青春发育的调查显示，女孩开始乳房发育的平均年龄是11岁（标准差1.2岁），月经初潮的平均年龄是13岁（标准差1.14岁）。近年来更多人认为实际上这一乳房开始发育的年龄界限较正常人群的平均年龄提前2.5～3.0个标准差，而月经初潮年龄界限较正常人群的平均年龄提前4.0个标准差。另外，应了解还有2%的正常女孩在8岁前可有乳房发育。

有人提出性早熟可能有家族因素，是常染色体的隐性或显性遗传。但临床上并非所有性早熟儿童都有明确的家族史，很多是散发的。还有研究提出性早熟在领养的儿童中更常见，其原因尚不明确。是否心理因素或环境改变有一定影响仍需进一步证实。此外，性早熟并不一定导致绝经提前。亦有报告女孩性早熟可能增加成年后乳腺癌发病的危险。因性早熟患儿生长提前，骨骺的闭合也提前，其最终成年身高可能较矮。

Tanner报道中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）在一般人群中发生率约为0.6%，1998年上海地区调查，4～7岁女孩中乳房发育发生率为1.7%，广州地区1999～2000年调查为3.4%。CPP多见于女孩，女∶男约为23∶1，广州市10年的统计约为24∶1。

无论男孩还是女孩第二性征的出现缘于体内性激素水平超过青春前期而作用于性激素敏感的靶器官。若提前发育的性征与本身性别一致为同性性早熟；反之，若发育的性征与其本身性别相对立，如女性男性化，称异性性早熟。本文重点讨论女性同性性早熟。

按病理和控制机制不同，性早熟可分为两大类：

1.促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟（gonadotropin- dependent precocious puberty）

GnRH依赖性性早熟又称为真性性早熟（true precocious puberty）、CPP或完全性性早熟（complete isosexual precocity）。GnRH依赖性性早熟约占女性性早熟的80%。见表1。

表1  女性性早熟的病因

促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟缘于下丘脑GnRH提前（在正常青春发动年龄之前）释放使下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）整体激活。患儿的HPGA内分泌改变和性器官、性征发育程序与正常青春发育相同，其成熟过程呈进行性直至最终发育为具生育能力的个体。其发动与正常青春发动一样缘于下丘脑分泌GnRH的神经元（GnRH发生器）脉冲释放GnRH，因此将之称为GnRH依赖性性早熟，是HPGA的真正发动故旧称其为真性性早熟。

（1）CPP的病因有多种，未能发现原发性病变者称为特发性CPP（idiol-central precocious puberty，ICPP）。女孩CPP约有80%～90%是特发性。

（2）器质性中枢病变常见于小年龄患儿（6岁以下），其发育进程多较迅猛。位于下丘脑部位的某些肿瘤，如下丘脑错构瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤等，可能因破坏了抑制GnRH分泌的神经通道，使GnRH分泌增加；或肿瘤细胞本身有释放GnRH的功能。性早熟可能是这些肿瘤患儿的首发症状，以后可能会出现头痛，癫痫或视野改变。其中下丘脑错构瘤是相对多见又比较特殊的一种。这是一种先天性、非赘生性肿瘤样损害，位于第三脑室底部灰结节或乳头体，常发现于年龄小于2～4岁的患儿，在中枢性性早熟中约占2%～28%。此外，脑炎、结核性脑膜炎、头部损伤或先天畸形如脑发育不全、小头畸形、脑积水、神经纤维瘤病Ⅰ型等也可破坏下丘脑与垂体间通道，或下丘脑失去更高中枢的控制而活性增加，从而诱发性早熟。

（3）继发的中枢性性早熟：由于长期暴露于性激素的环境中，引起生长加速、骨龄提前、下丘脑中枢已发育成熟；此时如果因治疗使性激素水平降低，已发育成熟的下丘脑抑制被解除，GnRH分泌脉冲发生器激活，可引起继发的中枢性性早熟。如先天性肾上腺皮质增生症若4～8岁后才治疗；大于11～13岁的McCune-Albright综合征患者。

（4）原发性甲状腺功能减退亦可使部分患儿发生性早熟。其原因可能与甲状腺激素与促性腺激素之间有交叉性反馈作用，当血中甲状腺激素过少时，垂体促甲状腺激素和促性腺激素分泌增加；或是由于甲状腺功能减退使神经系统功能发生障碍，下丘脑控制促性腺激素分泌的功能受损，抑制被解除，故促性腺激素分泌增加而导致性早熟。

2.非GnRH依赖性性早熟（gonadotropin-independent precociouspuberty）

又称为假性性早熟（pseudo-precocious puberty，PPP），或不完全性性早（incompleteisosexualprecocity），或外周性性早熟（peripheralprecociouspuberty，PPP）。外周性性早熟则按副性征性质分为同性性早熟（女性副性征）和异性性早熟（男性副性征）。与完全性中枢性性早熟相对的则是不完全性中枢性性早熟，旧称为单纯性乳房早发育。

临床上较多见的是McCune-Albright综合征和外源性雌激素摄入，而分泌雌激素的肿瘤（卵巢或肾上腺）是女孩外周性性早熟相对少见的原因。

（1）McCune-Albright综合征：是一种少见的散发性先天性疾病，是造成女性假性性早熟的原因之一。临床表现为典型的三联症：①躯干有边缘不规则、界限清楚的皮肤咖啡色斑。常在出生时就可发现。②多发性骨纤维异样增殖（polyostoticfibrousdysplasia）：多累及颅面骨、股骨近端和骨盆，不对称分布。表现为局部疼痛和骨骼囊性变。易发生病理性骨折，或因隆起造成局部压迫神经的症状，造成失明、失聪，内分泌功能障碍。③一个或多个内分泌腺体增生或腺瘤引起的自主性功能亢进，最常见的是卵巢自主性的功能性滤泡囊肿，导致假性性早熟症。血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下，无排卵，GnRH刺激试验LH反应低下。其次可有甲状腺受累引起甲状腺功能亢进或甲状腺肿大，皮质醇增多症、巨人症、肢端肥大症或高泌乳素血症等。采用分子遗传学技术在本症患者受累的腺体和非腺体组织中皆可发现激动型鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚单位（Gsα）基因的错义突变（missensemutation），造成Gsα活性过高，腺苷酸环化酶（aenylatecyclase，AC）功能亢进，cAMP异常增高，成为本症的病因。实验室检查：LH、FSH极度低下，GnRH激发后不升高。血E₂多在青春中期水平，严重者更高，其波动致阴道反复出血。骨龄因E₂增高而提前并伴生长加速。B超示子宫增大，内膜增厚。卵巢容积无明显增大，但见卵泡增大，或见复发性孤立性囊肿，可自行消退，一般呈单侧性。

（2）青春前女孩的卵巢有时可见到直径＜5mm的卵巢滤泡囊肿，自发地时有时无。较大的滤泡囊肿可通过盆腔B超发现。有一些女孩的这些滤泡囊肿长大并分泌一定量的雌激素，导致女性性征发育。但这种变化多不是持续性的，故引起的性早熟表现也是一过性的。当有大滤泡囊肿重复形成，还可反复出现阴道出血。大的滤泡囊肿有时难与卵巢的其他肿物鉴别，发生扭转时会有腹痛。多数情况下B超对观察和估价滤泡囊肿的大小和性质是很有帮助的，但个别情况也有可能需要开腹探查或腹腔镜诊断。有报道提出这种滤泡囊肿所致的性早熟与女孩脆性X综合征有关。

（3）卵巢自主分泌雌激素的肿瘤如颗粒-泡膜细胞瘤可使血中雌激素浓度明显增加，致使乳房发育甚至阴道出血。青少年颗粒细胞瘤的特点与成人不同，预后亦较好，仅不到5%为双侧或恶性。原发性绒毛膜上皮癌可分泌大量绒毛膜促性腺激素（hCG），该激素有类似LH的效应，能刺激卵泡发育并分泌雌激素。偶见生殖细胞和性索间质细胞肿瘤致发生性早熟。

（4）接触外源性雌激素亦可导致假性性早熟，如儿童误服含雌激素或促性腺激素的药品、营养品，或接触含雌激素的化妆品等。已妊娠妇女继续哺乳，母乳中过多的雌激素有可能导致小儿发生性早熟。

女性同性性早熟不论是否依赖于促性腺激素，病程可为持久进展性或短暂一过性的，进展可迅速或缓慢。如依赖于促性腺激素的性早熟症的临床表现可为青春发育的正常变异、缓慢进展或一过性、快速进展型。快速进展型的青春发育过程较正常青春发育快得多，自然LH脉冲幅度、GnRH刺激后LH反应也高于青春发育同期的正常对照。区别上述不同情况对临床处理意义重大，可避免不必要的治疗及混淆疗效与疾病的自然发展进程。

性早熟表现为第二性征在正常青春发育前年龄出现，但其程序与正常青春期相似，而整个成熟过程所跨越的年限却有很大个体差异。

与正常青春发动一样，性腺轴发动先是GnRH脉冲释放所致的LH夜间脉冲释放，此种脉冲分泌对卵巢发育是必需的，尤其是卵泡的发育。继卵泡发育后，性甾体分泌。临床一般首先表现乳房发育，一半以上患儿先一侧发育，并开始时会有轻触痛，会被误为有钝性损伤或炎症。CPP重要特征是发育呈进行性。乳房开始发育后半年左右，大多数患儿开始生长加速，身高突增峰速（PHV）一般发生在乳房TunnerⅡ～Ⅲ期时，少数在Ⅲ～Ⅳ期间或更迟，约有10%～15%发生在初潮当年。阴毛则多在乳房TunnerⅢ期后期出现，同时阴道黏膜色变深，小阴唇发育着色。在乳房Ⅳ期时多见有明显阴道分泌物。腋毛多在乳房Ⅳ～Ⅴ期时才出现。初潮一般在骨龄12岁后呈现，初潮状态可以仅有少量血斑沾染内裤，但亦可量似成年月经。其后1～2年内往往并不一定有准确规则的周期，因为常常可以是非排卵性的周期，但排卵周期的比例随初潮后年龄增大而增。以上过程呈进行性直至达到完全性成熟，而具备生育能力是CPP的重要特征，亦是与非GnRH依赖性早熟的重要鉴别处。

青春期生长具其独特方式，它与成年身高有重要关系。身高生长速度突增是青春期重要特征，但在青春中后期继生长加速后生长开始减速，尤其初潮呈现后则发生明显减速，至骨龄≥14岁后生长速度不超过每年2cm，至骨骺完全闭合。加速-减速-停止生长是青春期特有的生长模式。从发育开始至达到最终成年身高，女孩在整个青春期约获得25～30cm。性早熟的生长方式与正常青春期是相似的，但由于开始发育年龄提前，其发育开始时的基础身高低于正常发育者，同时因性激素作用使骨龄成熟加速而超越年龄，致骨骺提前融合而提早停止生长使最终成年身高不能达到遗传应有身高。但是，并非所有CPP患儿都会是成年矮身材，青春期生长对成年身高的影响和决定因素包括：①开始发育时的基础身高；②身高突增速度及持续时间；③发育成熟度进展的速度；④骨龄增长速度。前两者提示了内在的生长潜能，后两点反映了成熟势头的缓、骤。最终成年身高减损与否决定于生长和成熟间的平衡（身高增长速度/骨龄增长速度）。性成熟势头迅猛者矮身材可能大。反之，性成熟缓慢进展的性早熟，而生长势头又较好者可有正常成年身高。此外，遗传的生长潜能也对最终身高有重要影响。

CPP因生长加速，性征和初潮早现等问题与同龄人的差异可带来心理问题，但是其性心理并不会早熟，因而几乎不会有自发的性行为早现。

性早熟治疗因不同病因而异，主要有病因治疗、药物治疗和心理治疗。诊断治疗流程见图1。

图1 女性性早熟诊治流程

1. CPP的治疗

对有中枢器质性病变所致CPP针对病因治疗，如颅内占位性病变的治疗，包括肿瘤的手术摘除或化疗，脑积水的引流减压，原发性甲状腺功能减退以甲状腺素替代治疗等。中枢的异构瘤因属先天发育异常，故无明显颅压增高和占位性神经损害时不需手术治疗，原则上按ICPP治疗。蛛网膜囊肿与异构瘤治疗原则相同，但对明显的鞍上蛛网膜囊肿有报道做手术引流，在囊肿底部建立一通路使囊液引流入脊液循环后早熟表现缓解。以上情况当确诊时发育期尚早者则经病因治疗后早熟表现可消退。但是，当确诊时已在青春中、后期则病因去除后青春发育过程仍将会继续发展，因为下丘-垂体-性腺轴的生物钟一旦启动，将持续进展而不能逆转，尤其已进入TannerⅣ期时几乎都不能逆转，病因治疗后仍需按ICPP进行治疗。对ICPP治疗的目标是最大限度地缩小患儿与同龄人间的差距，依次包括：

（1）改善最终成年身高（final adult height，FAH）。

（2）控制和减缓第二性征的成熟程度和速度。

（3）预防初潮早现。

（4）恢复其实际生活年龄应有的心理行为。

ICPP的治疗主要有以下药物：

（1）促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin release hormone agonists，GnRHa）：

自80年代初GnRH激动剂（Gn-RHa）被推荐用于治疗CPP以来，目前普遍认为GnRHa是治疗ICPP较有效的药物。

建议的GnRHa应用指征包括：①骨龄（bone age，BA）＞生活年龄（chronological age，CA）至少2岁；②预测成年身高＜150cm；③骨龄/身高年龄＞1。尤其是随访中骨龄进展迅速，而年龄小于7岁，有以上情况时应抓紧治疗。由于开始治疗时骨龄愈大，其身高年龄（height age，HA）对BA追赶所能“净获”的身高相应越少（即其剩余的生长余地少），因此，对骨龄≥13岁者一般不主张再应用GnRHa，因可能改善的FAH甚少。目前应用的长效GnRHa激动剂建议剂量为每次50～80μg/kg，但也有低至30μg/kg和高达120μg/kg者，每次总量最大为3.75mg。首剂可偏大，尤对已有初潮者。首剂后2周加强一次，以后每4周1次（不超过5周）。维持剂量可因人而异，并可在治疗中按生长状况调整。开始时因GnRHa是受体激动型类似物而具GnRH作用能使性激素一过性升高，但继之受抑而下降，因而部分患儿可在首剂后1～2周时发生短暂而少量的“撤退性”阴道出血。

治疗中需监测线性生长和性成熟两个方面的指标。性成熟指标包括临床可见发育的乳房多在4周左右有明显退缩，已在Ⅳ期者腺结可退缩至不能触及，但脂肪不消退使乳房外观仍隆起。阴毛则不会消退，因它尚受控于肾上腺轴系统。实验指标则可在治疗后3～6个月复查GnRH激发试验，如LH激发峰值降至青春前期值示抑制满意。血E₂水平为常用监测指标，但如治前无显著升高者宜用阴道涂片的成熟指数（MI）作为监测，它能较稳定地反映2～4周内的雌激素水平，一般在GnRHa注射后2～3周进行为宜。骨龄是反映雌激素受抑状况的最简单而实用的指标，一般4～6个月复查1次，同时至少2～3个月测量一次身高以综合评价生长成熟平衡状况改善及预测身高的改善。

身高增长速度一般在治疗开始后的头半年变化不显，但6个月后则会下降至青春前期速度，较理想的应在4～5cm/年（BA≤12岁者）。虽BA能有效受抑，但如生长速度明显低下（＜4cm/年时也不能达到促进生长/成熟呈正平衡，使身高年龄有效追赶。对于这些患儿可先适当减少GnRHa的剂量（在监控雌激素或MI不升高前提下），有些患儿可因此改善生长。但如减量后无帮助，尤其是某些患儿在治疗前生长潜能就差者则推荐与基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）联合应用。建议的rhGH量为每周1.0IU/kg，联合应用2～3年的疗程获得的FAH改善较单独用GnRHa者多6.3cm；无明显副作用，亦不使骨龄加速。

GnRHa疗程至少2年才对FAH具有明显改善，停药建议在骨龄12～12.5岁，生长追赶的潜能已明显降低时。停药后可有一生长加速，在5～7cm/年，但如停药时骨龄已≥13岁则此加速不显。换言之，骨龄已超过12.5岁者延长疗程对FAH改善帮助不大，停药后一般在一年左右性腺轴恢复青春期功能，初潮呈现（0.4～2.6年），月经基本规则。

GnRHa应用一般很安全，但少数患儿有因雌激素低落而发生抑郁状态，对缓释溶剂偶有发生严重的过敏反应。

（2）甲羟孕酮（provera）：

甲羟孕酮能对垂体起负反馈作用，使促性腺激素、性激素水平下降，性征消失，终止月经来潮，但对延缓骨骼成熟、控制骨骼生长加速无效，故不能防止身材矮小，长期使用在部分患儿出现体重增加及垂体ACTH分泌受抑制。剂量为每日20～60mg分次服，或150～200mg每两周肌内注射一次。甲地孕酮（megestrol）效价较高，疗效较好。剂量是每日6～8mg，分次服。这两种药对垂体的负反馈是高度可逆的，停药2～3个月左右其抑制作用即渐消失。

（3）胰岛素增敏剂：

Ibáez L等人报道的一项随机对照研究将38例低出生体重出现性早熟的8岁女孩随机分组，治疗组给予二甲双胍治疗4年，初潮年龄（12.5±0.2）岁；对照组观察，其初潮年龄（11.4±0.1）岁。治疗组女孩较对照组有显著高的身高、低的体重和低的血脂、胰岛素和雄激素水平。由此结论：应及早给予二甲双胍治疗和推迟低出生体重女孩的初潮，阻止其内分泌和代谢改变向多囊卵巢综合征（PCOS）发展。

2. McCune-Albright综合征的性早熟治疗

以抑制性甾体合成为原则，可采用药物有酮康唑、达那唑、环丙孕酮和睾酮，国内以前两个制剂为主，最近也有采用雌激素受体拮抗剂他莫昔芬的。严重反复出血者需卵巢切除。酮康唑用4～8mg（kg/d），分2次，并应监测肝功能，当症状消退后停药。达那唑以3～7mg（kg/d），睡前顿服，并与螺内酯1mg（kg/d）合用，以对抗达那唑的雄激素副作用。芳香化酶抑制剂是近来较多用于McCune- Albright综合征的性早熟治疗。但是对儿童尚无确切的推荐剂量和经验。事实上，所有的以上治疗并不能根本改变本征因雌激素自律性反复升高的预后。

伴甲亢时治疗与Grave病相同，但它无自身免疫改变，TG、TM（-）。疗程与Grave病不同，症状缓解时停药，再起时再用。

对肾上腺皮质增生一般以手术治疗为主，尤其呈腺瘤改变时。骨病累及鼻窦者需手术刮除增生的纤维骨，但会复发。

3.心理治疗

性早熟患儿的智力和心理发育并不提前，对过早出现的性成熟现象没有心理和能力上的适应，因而会困惑、害羞或自卑，有的还会发展为心理障碍。家长也常常为此而焦虑不安，精神负担很重。因此对性早熟患儿进行诊断治疗的同时，不可忽视对患儿和家长的心理疏导和医学知识的教育，解除其思想顾虑。特别是家长应很好地和医生配合，不要因自己的紧张情绪造成对孩子的心理压力。帮助孩子了解这些表现只是正常生理过程的提前，不影响其将来的健康与正常生活。同时还应加强对患儿的帮助和管理，如月经期的处理，治疗期间按时服药等，使这些孩子与其他儿童一样有一个轻松、快活与健康的童年。