尽管卵巢癌的发病率位居妇科肿瘤第三，但其死亡率却居第一。随着手术技术的提高，化疗药物、生物免疫治疗的发展，卵巢癌的5年生存率已由30%提高至50%，长期生存率也有一定的提高。然而经过系统规范的手术联合化疗治疗后，仍有20%~25%的早期患者出现复发，晚期患者复发率更是高达70%。卵巢癌初次复发的平均时间18~24个月，其中一半患者的复发发生在一线治疗结束后12个月以上，1/4可能发生于6个月以内。由于卵巢癌复发率高、复发时缺乏敏感可靠的诊断方法及有效的治疗手段，而初次治疗的不规范性又增加了复发时治疗决策的难度，因此，卵巢癌复发是所有妇科肿瘤专家面临的严峻挑战。

1.临床分期 早期癌5年生存率明显高于中、晚期癌，中、晚期患者1~2年内大部分复发。

2.病理类型 浆液性癌、透明细胞癌较黏液性癌更易复发。

3.细胞分级 细胞分级Ⅱ~Ⅲ级易复发，这可能与肿瘤细胞的分化程度决定细胞分裂速度、转移能力等有关。

4.残留病灶大小 初次减瘤术后残留病灶超过1cm直径易复发，且直接影响化疗的敏感性。

5.术后化疗方案 选择以非铂类为基础的化疗者，复发明显高于铂类化疗者。

6.身体一般状况较差、年龄偏大或有其他合并症者。

7.化疗耐药 近年来许多研究发现，卵巢组织中某些基因或抑癌基因的改变与复发有关，如p53基因突变、多药耐药基因蛋白P-gp的高表达。

复发性卵巢癌一般是指患者经初次治疗达到完全缓解后再次发现病灶，根据美国国立综合癌症网络（NCCN）卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌临床实践指南，以及中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发布的卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版），主要根据无铂间期的长短进行分型。①初始治疗后达到完全缓解，停止化疗<6个月复发的病例为铂类耐药型复发；②初始治疗后达到完全缓解，>6个月复发的病例为铂类敏感型复发；其中停化疗6~12个月复发的患者，也称为铂类部分敏感型；③对初始化疗无反应，如肿瘤稳定或肿瘤进展，包括在化疗后4周内进展者，为难治型卵巢癌；④仅有CA125升高，无临床表现及影像学证据者为生化复发。

1.治疗目的

总的原则是姑息而不是为了治愈。尽管二次治疗铂类敏感型复发患者，可能观察到无疾病进展期与总的生存时间延长，耐药型复发患者对某些二线药物也能够产生暂时有意义的主观或客观缓解；但是，再次治疗并不具有真正的治愈价值。生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素。

2.治疗方案的选择和制订

应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔和是否符合临床试验的入选标准等因素，制订个体化治疗方案。首先必须了解初次手术情况、有无先期化疗、术后化疗、包括方案、途径、疗效与副作用等，其中以停药与复发之间的时间间隔最为重要。间隔越长，再次治疗出现缓解的机会越大。时间间隔有助于制订二线的治疗方案，其时间长短起到判定化疗敏感与否的作用。按复发类型，并参考既往化疗史、毒性反应及残留情况选择挽救化疗方案。鼓励复发患者参加临床试验。总之，对卵巢癌复发的诊断应该做到定性、定位和分型，根据不同的情况进行个体化治疗。

3.根据复发的类型制定治疗策略

（1）铂类敏感型卵巢上皮性癌：

经评估能再次满意切除者（R0切除），推荐二次（再次）肿瘤细胞减灭术。关于二次细胞减灭术患者的选择，国际上仍缺乏统一的标准。通常而言，接受二次细胞减灭术的患者，复发灶多为孤立或寡转移灶，应无腹水，也无广泛的腹膜癌灶。手术后再选择与一线化疗相似的方案。

对铂类敏感型复发上皮性癌，首选以铂类为基础的联合化疗或联合贝伐珠单抗，再予以PARP抑制剂或贝伐珠单抗维持治疗（表1）。

表1 铂敏感复发上皮性卵巢癌的二线化疗方案

注：对溶剂型紫杉醇溶媒(聚氧乙烯蓖麻油)过敏的患者，铂类药物联合方案中，可以选择白蛋白结合型紫杉醇进行替代。紫杉醇脂质体在国内获批用于复发性卵巢癌的治疗，在上表所列含紫杉醇的方案中，紫杉醇脂质体可替代使用。^a：适用于2线及以上化疗且携带有BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者。^b：适用于3线及以上化疗失败且存在HRD缺陷的患者，符合以下之一：①BRCA胚系/体系突变；②存在HRD并且距前次含铂化疗>6个月。^c：适用于2线及以上化疗且携带有BRCA胚系/体系突变的晚期卵巢癌患者。

（2）铂类耐药型卵巢上皮性癌：

铂类耐药的患者预后较差，通常不能从二次细胞减灭术中获益，在进行手术决策时应慎重选择和个体化考虑。治疗一般在于尽量延长生命，减轻肿瘤进展相关的临床症状，提高患者生活质量。对铂耐药型复发上皮性癌，则首选非铂类单药化疗或联合抗血管生成靶向药物的联合化疗（表2）。根据临床研究的结果、疗效、没有累积毒性以及耐受性来决定治疗方案，拓扑替康、脂质体阿霉素、吉西他滨更符合这一标准。单纯依据疗效选择化疗药物的顺序是：口服依托泊苷>脂质体阿霉素>拓扑替康>吉西他滨；基于慢性病理论选择化疗药物的合理顺序是：拓扑替康>脂质体阿霉素>口服依托泊苷>吉西他滨。当一种药物不再有效时，换另一种单药治疗。在可以接受的毒性反应层面上获得疾病稳定不变的疗效，应认为已经达到较为满意的临床目的了。如患者连续对两个单药无效，建议转入最佳支持治疗或参与临床试验。

表2 铂耐药复发上皮性卵巢癌的二线化疗方案

注：对溶剂型紫杉醇溶媒(聚氧乙烯蓖麻油)过敏的患者，铂类联合方案中，可以选择白蛋白结合型紫杉醇进行替代。紫杉醇脂质体在国内获批用于复发性卵巢癌的治疗，在上表所列含紫杉醇的方案中，紫杉醇脂质体可替代使用。^a：适用于2线及以上化疗且携带有BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者。^b：适用于3线及以上化疗且携带有BRCA胚系/体系突变的晚期卵巢癌患者。^c：适用于2线及以上化疗且携带有BRCA胚系/体系突变的晚期卵巢癌患者。

（3）难治型卵巢上皮性癌：

治疗相当棘手，预后很差。总的原则是，可以单药治疗（见表2）；或者鼓励参与临床试验，以期发掘并评价新的有效抗癌药物以及生物治疗方法；对体力状态差的患者采用支持疗法。

（4）生化型复发卵巢上皮性癌：

处理可选择以下方法之一，①参加临床试验；②随诊观察直至临床复发再开始挽救治疗；③立即按复发肿瘤进行化疗。2012年版NCCN指南指出，对于生化型复发患者立即治疗（2B类证据）不能改善生存，却会降低患者的生存质量。

（5）复发性恶性生殖细胞和性索间质肿瘤：

对复发的卵巢生殖细胞恶性肿瘤，如果仍有治愈可能，应该首先推荐在有条件做骨髓移植的中心进行大剂量化疗（high-dose chemotherapy）。放射治疗仅用于局部复发患者的姑息治疗（表3、表4）。

表3 复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤的二线化疗方案

表4 复发性卵巢恶性性索间质肿瘤的二线化疗方案

4.复发性卵巢癌的手术治疗

手术在复发性卵巢上皮癌的治疗价值日益得到重视，2011年开始NCCN指南对铂敏感型复发性卵巢癌手术持积极态度，R0切除的肿瘤细胞减灭术有利于提高患者的预后。对于复发性卵巢癌进行再次手术的研究焦点在于：手术治疗的合理性及可行性，手术的适应证及禁忌证、对患者总生存期及无疾病进展生存期的改善、围手术期并发症及其对后续治疗的指导作用等方面。

关于二次细胞减灭术患者的选择，国际上仍缺乏统一的标准。1998年第2届Ovarian Cancer Consensus Conference建议的卵巢癌二次手术的适应证为：①无瘤间期>12个月；②对一线化疗药物反应良好；③根据术前检查评估，二次手术可行无残留的肿瘤细胞减灭术；④患者生存状态良好；⑤年龄较轻。此后多位学者也先后提出二次肿瘤细胞减灭术的适应证，多以无瘤间期、复发病灶数、腹水、生存状态、年龄等因素作为选取标准，但是都缺乏前瞻性研究的证实。德国妇科肿瘤协会最近进行的DESKTOP OVAR系列试验探讨复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术适应证和疗效。DESKTOP-Ⅰ试验回顾性分析结果提示，对于铂类敏感型的复发性卵巢癌患者，若能达成无肉眼残留的彻底的手术可以明显改善患者预后，而与手术能够达成无肉眼残留相关的3个独立因素包括：①生存状态良好（ECOG评分=0）；②初次术后无肉眼残留病灶；③腹水<500ml。DESKTOP-Ⅱ试验进行了多中心的前瞻性研究验证了该标准的预测能力，在进行手术治疗的129名患者中，肿瘤的完全切除率达76%，而手术并发症的发生率仅为11%，围手术期死亡率0.8%。DESKTOP-Ⅲ试验是前瞻性的随机对照研究，结果显示达到R0切除的患者能延长生存期。因此，二次肿瘤细胞减灭术的目标是达到无肉眼残留。通常而言，接受二次细胞减灭术的患者，复发灶多为孤立或寡转移灶，应无腹水，也无广泛的腹膜癌灶。

对孤立淋巴结复发的患者进行二次肿瘤细胞减灭术对改善患者生存期有积极意义，且手术安全，若同时联合术后放化疗可能为更优的方案。Santillan等报道，最常见的淋巴结复发部位为腹主动脉旁淋巴结（60%），其次为腹股沟淋巴结（20%）和盆腔淋巴结（15%），患者全部完成了无肉眼残留的肿瘤细胞减灭术，术中出血量少（平均100ml）、住院时间短（平均4天）并且无严重术后并发症，其术后平均总生存期可达37个月。Fotiou对21例孤立淋巴结复发患者的回顾性分析也提示手术联合放化疗可明显改善患者的生存情况，患者复发后的平均生存期为47个月、5年生存率68%。Gadducci的一项多中心回顾性分析中提出，对于淋巴结复发的患者，进行手术联合术后化疗对初治后总生存期有明显改善，相较于单进行化疗的治疗方案死亡风险可降低75%。此外，脾切除作为复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术的一部分疗效肯定。肝转移灶的处理也是手术治疗的难点。由于合并肝转移的患者总体预后较差，尤其是多发转移灶患者预后不佳，需严格并合理的选择手术人群。卵巢癌脑部转移灶手术治疗的价值尚需进一步探究。

复发性卵巢癌的手术禁忌证应包括：①初始治疗中为难治性、铂类耐药型复发性卵巢癌；②存在可能无法切除的腹腔外病灶，肝实质多发大块转移病灶，肝门部位的大块病灶，腹主动脉旁大淋巴结紧包肾静脉，小肠系膜根部和周围的多发转移，使整个小肠挛缩成“麻花”状，大块的横膈转移灶（>5cm），腹腔内弥漫病灶或腹水>500ml；③一般情况差或有严重、控制不良的内科合并症，ECOG评分≥3分或KPS评分<60分；④患者无法进行术后的放化疗等辅助治疗；⑤高龄、难以耐受手术。

复发性卵巢癌进行二次减瘤术的并发症及死亡率、手术时间、出血量、术中损伤的发生率均在可接受范围内。2009年Bristow等的荟萃分析显示，术中出血量加权平均值为587ml（平均300~1 000ml），手术时间加权平均值为233分钟（平均130~588分钟），术中进行肠切除的比率达40.5%（0~80%），围手术期并发症平均发生率为19.2%（0~88%），围手术期死亡率报道0~5.5%（加权平均值为1.2%）。各种并发症发生率均可控制于接受范围内，最常见的为术后延迟性肠梗阻、发热、感染等，围手术期死亡的常见原因包括感染性休克、肺栓塞及多器官衰竭等。

在对卵巢癌尤其是复发癌的治疗中，多学科合作的重要性越来越得到重视，对手术提高彻底性、满意率及减少并发症的发生率有很大意义。术中可能需行部分肝、脾、胰体尾、横膈、肺叶、脑组织的切除以及肾血管水平的淋巴结清扫，部分手术操作妇科肿瘤医师难以独立完成，若联合外科医师进行手术则可提高手术的满意率并减少并发症的发生。复发性卵巢癌的治疗，应以妇科肿瘤医师为主导、联合多学科医师（外科、内科、麻醉科、ICU、病理科等）组成医疗团队共同协作完成。

5.靶向药物治疗

近年靶向治疗已经成为复发卵巢癌治疗的研究热点。抗血管生成的靶向治疗药物贝伐珠单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，作用靶点是抑制人类血管内皮生长因子（VEGF）的生物学活性。即可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体结合，使其不能刺激血管生长，从而使肿瘤生长所需的血液、氧气和其他营养被阻断，阻止其生长或向身体其他部位蔓延，最终实现抗癌的作用。NCCN指南自2009年就推荐贝伐珠单抗用于复发性卵巢癌的治疗，不受肿瘤组织学类型限制，铂敏感或耐药患者均可以使用。

数种PARP抑制剂单药也被有条件推荐用于有gBRCA突变或者HRD阳性的复发的卵巢癌患者（表1、表5）。Study 42研究显示奥拉帕利单药用于多线化疗复发卵巢癌患者依然显示较高的活性，ORR高达34%。2015年NCCN指南推荐奥拉帕利用于既往接受过3线及以上化疗gBRCA突变晚期卵巢癌的单药治疗（2A推荐），成为首个获得NCCN推荐的PARP抑制剂。此后，还有几种PARP抑制剂也获得有条件适应证批准上市。

表5 卵巢恶性生殖细胞性肿瘤的POMB-ACE化疗方案

注：本方案首先用2个疗程POMB，然后ACE和OMB交替使用，直至生化缓解。通常POMB方案为3~5个疗程，生化缓解后交替使用OMB方案直到缓解大约12周，各疗程间隔通常为9~11天。如果ACE治疗后骨髓抑制明显，可在接下来的ACE方案中将前2天的VP-16省略。

靶向内分泌治疗在低级别浆液性癌和子宫内膜样癌患者列入可接受的复发治疗方案中，如芳香化酶抑制剂和氟维司群等。另外，MEK抑制剂曲美替尼也是治疗复发性低级别浆液性癌的靶向药。

对于一些存在特定生物标志物的复发性上皮性卵巢癌患者，也可以考虑包括NTRK抑制剂、免疫检查点抑制剂在内的治疗（表6）。

表6 上皮性卵巢癌中可使用的泛癌种适应证药物

NTRK：神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase）MSI-H：微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high）；dMMR：错配修复缺陷（deficient mismatch repair）；TMB-H：高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden-high）。

不同作用机制的靶向药联合使用是治疗复发性卵巢癌的策略，比如PARP抑制剂联合抗肿瘤血管生成药物：小分子酪氨酸激酶抑制剂或贝伐珠单抗，或者联合免疫检查点抑制剂，甚至三药联合方案。还有许多靶向药正在进行临床试验，期待给复发卵巢癌治疗带来突破。

6.维持治疗

卵巢癌的维持治疗是近年来卵巢癌治疗中最大的进展，2018年NCCN指南，PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利、rucaparib）被推荐用于铂敏感复发卵巢癌患者，含铂方案达到CR或PR后的单药维持治疗。复发后的化疗中已加入贝伐珠单抗，化疗结束后可继续使用贝伐珠单抗作为维持治疗。

7.放疗

卵巢上皮癌对放射线的敏感性较差，部分患者的复发病灶位于盆腔或阴道残端，局部未控或单个转移病灶不宜手术或化疗耐药者，盆腔外照射和腔内照射放疗作为姑息性补充治疗。放射治疗应经过多学科会诊讨论决定。如可用于不适合手术切除或存在手术禁忌证的局灶性复发，或存在脑、骨转移需姑息放疗的患者。

8.什么时候开始治疗复发性卵巢癌

适宜的治疗时机有3个适应证：①无论CA125是否上升，出现临床症状，临床或影像学检查有复发证据；②无临床症状，CA125升高，临床或影像学检查提示复发灶大于2~3cm；③出现临床症状，CA125升高，但临床或影像学检查无复发证据。对于随访期间单纯CA125升高，而影像学检查和临床检查阴性的情况，NCCN指南中推荐了3种处理选择：首选让患者参加临床试验，或延迟治疗直至临床复发，或立即进行化疗。2010年Rustin报告的一项欧洲的随机对照试验研究表明，与延迟治疗相比，CA125升高后立即进行化疗并未改善生存，这个结果可供在临床决策时参考。不管如何，个体化、人性化、姑息性治疗的原则要时刻牢记的，重点考虑患者的生存质量。在未来的临床试验中，重视复发卵巢癌患者生存质量的研究是有积极意义的。

总之，在复发性卵巢上皮癌的诊治中还存在一些有争论的问题，随着研究的不断深入和新的治疗方法的出现，治疗策略也会不断完善。