英文名称 ：ovarian granulosa cell tumors

卵巢颗粒细胞瘤（ovarian granulosa cell tumors，GCT）是一类最常见的卵巢性索间质肿瘤，其发病率为0.05/10万~1.7/10万，约占性索间质肿瘤的40%左右，占所有卵巢恶性肿瘤的2%~5%。呈低度恶性，预后通常较好，其5年生存率可达90%，但具有晚期复发的特点。根据其病理组织特征，分为成年型颗粒细胞瘤（adult type granulosa cell tumor，AGCT）和幼年型颗粒细胞瘤（juvenile type granulosa cell tumor，JGCT）2种类型。

卵巢颗粒细胞瘤的发病机制至今不明。近年来研究发现，不孕症及其治疗、避孕药的使用等均可能与其发病有关。也有很多学者从分子水平对卵巢颗粒细胞瘤的发病机制做了大量的研究。研究发现，人类颗粒细胞瘤的遗传学改变主要有染色体异常、抑癌基因灭活、DNA错配修复缺陷、细胞周期调节异常、激素水平及受体表达改变等；如几乎所有成年型颗粒细胞瘤肿瘤细胞均有sFOXL2的错义突变（p.Cys134Trp）；在60%的幼年型颗粒细胞瘤检测到AKT1的活化，30%检测到GNAS的活化；也有研究发现TP53和PETN的胚系突变与幼年型颗粒细胞瘤相关；DICER1综合征也与少数幼年型颗粒细胞瘤相关；但总的说来，发病机制并不明确，尚需进一步的研究证实。

卵巢颗粒细胞瘤可发生于各年龄段，近60%的病例发生于绝经后，5%发生于青春期前。根据其组织病理学表现，分为成年型和幼年型。成年型颗粒细胞瘤更为常见，可发生于任何年龄，但常见于围绝经期女性，以45~55岁最常见。幼年型颗粒细胞瘤约占所有颗粒细胞瘤的5%，多发于儿童和青少年，占青春期前颗粒细胞瘤的85%，97%的患者发生于30岁以前，平均年龄13岁。据学者报道，在125例幼年型颗粒细胞瘤中，患者年龄从新生儿至67岁，平均年龄13岁。其中44%的患者为出生后至10岁，34%的患者为10~19岁，19%的患者为20~29岁。妊娠期切除的颗粒细胞瘤大多数为幼年型颗粒细胞瘤。

于腹部检查或妇科盆腔检查时可扪及附件区实性或囊实性包块，一般为中等大小，表面光滑，活动度可。三合诊时直肠子宫陷凹处多无结节感。育龄期妇女子宫可增大或合并子宫肌瘤，而绝经期妇女因激素作用，阴道黏膜光滑、红润，分泌物多，子宫亦不萎缩。若肿瘤较大或合并腹水，患者腹部膨隆，腹围增大。偶有患者合并胸腔积液。

1.影像学检查

B超、CT、MRI等影像学方法一般都可以明确盆腔包块的位置、来源、与子宫及周围脏器的关系、囊实性等。

卵巢颗粒细胞瘤B超检查多表现为卵巢内或子宫旁实性或囊实混合性肿物，边界清楚，形态尚规则，内部回声杂乱，结构疏松，实性成分内含囊性结构，以中低回声为主，伴有小片状无回声，无明显声衰减，或表现为大小不等的多房分隔状团块，其内以中强回声为主，后壁回声不增强。随着液化坏死组织的增多，囊内压力增大，导致分隔破坏，最终可融合成一个大囊肿，声像图上呈囊性表现。彩色超声可见肿瘤内部及周边实性成分内丰富的斑片状或条状血流信号，阻力指数RI<0.5。

成年型颗粒细胞瘤CT和MRI多表现为盆腔内圆形或卵圆形的实性包块，多房囊性变或完全为囊性包块，边缘光滑，有完整包膜，囊变大小不等，囊内壁光滑，囊腔之间有厚薄不一的分隔，多数分隔较厚。增强后轻度强化或不强化。实性肿块内不均质密度提示瘤内出血、梗死、纤维化或肿瘤细胞的不规则排列。瘤体多局限于卵巢，且多为单侧性，周围浸润和腹腔种植转移灶少见。

2.血清激素水平测定

由于卵巢颗粒细胞瘤常伴有内分泌紊乱，故测定患者血中雌激素、孕激素、睾酮、促性腺激素及尿中雌激素水平有利于颗粒细胞瘤的诊断。卵巢颗粒细胞瘤主要分泌雌二醇（estradiol，E₂），临床多以雌二醇作为此类肿瘤诊断和随访的参考指标。此外，阴道细胞学可检测出阴道壁细胞受雌激素刺激的影响，尤其是对于绝经后妇女的诊断有积极作用。

3.血清肿瘤标志物

（1）抑制素

抑制素（inhibin）属转化生长因子家族，可抑制垂体分泌FSH，是卵巢滤泡生长发育的调节因子。非黄素化颗粒细胞可产生抑制素，卵泡液中可分离提纯这种糖蛋白，并可作为颗粒细胞瘤的标记物。正常生育期妇女卵泡期血清抑制素<250U/L，绝经后或双侧附件切除术后，血清中α-抑制素<50U/L，颗粒细胞瘤患者抑制素水平高于正常女性，进展期血清中α抑制素可高达6 650U/L，当肿瘤消退后可持续下降至正常值，或在正常值上下波动，复发前再次升高，升高程度与肿瘤大小直接相关。测定血清抑制素水平有助于颗粒细胞瘤的诊断和随访。

（2）抗米勒管激素

抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）又称米勒管抑制物（Müllerian inhibiting substance，MIS），是由睾丸支持细胞产生的糖蛋白，参与男性胎儿米勒管退化的调节。AMH也可由卵巢产生，但其值比睾丸支持细胞低。正常妇女绝经前为（2.76±0.80）μg/L，最高达4.54μg/L，其正常值<5μg/L，而绝经后<2μg/L。Rey等测定9例复发性成年型颗粒细胞瘤AMH值，除1例外8例均增高，达6.8~117.9μg/L，一般AMH值升高在肿瘤复发前11个月~2年发现，当临床症状消退后AMH降至<2μg/L。AMH可作为卵巢性索-间质细胞瘤的肿瘤标志物。Geerts等认为抑制素和抗米勒管激素（AMH）在预测肿瘤进展上效果相当，但因黏液性上皮性卵巢肿瘤中也可能出现抑制素水平的增高，所以AMH较抑制素具有更高的特异性。

（3）CA125

CA125对卵巢上皮性恶性肿瘤较敏感，对卵巢性索间质肿瘤敏感度较差，仅部分病例可有CA125轻度升高。

4.诊断性刮宫

对于有阴道不规则流血、月经紊乱、子宫内膜异常增厚的妇女，使用诊断性刮宫有利于对其肿瘤刺激下的子宫内膜增生性病变、癌前病变或癌变作准确了解，从而制订适宜的治疗方案，求得满意的预后效果。

卵巢颗粒细胞瘤的治疗原则是以手术治疗为主，术后辅以化疗或放疗，并应长期随诊。因卵巢性索间质肿瘤对化疗及放疗较敏感，预后也比卵巢上皮性肿瘤好，所以，对幼女或有生育要求的育龄期患者，尽可能在治疗时保留其生育功能。

1.手术治疗

手术治疗是卵巢颗粒细胞瘤首选的治疗方案。手术方式和范围应根据患者的年龄、生育要求、肿瘤的期别、组织类型及细胞分化程度等决定。

（1）Ⅰ期患者

由于卵巢颗粒细胞瘤无瘤生存期较长，对侧卵巢很少受累，且对放、化疗相对敏感，因此对于要求保留生育功能的ⅠA期年轻患者（<40岁）可行患侧附件切除术。如对侧卵巢外观正常，不主张常规行对侧卵巢楔形活检。对于ⅠA期以上或年龄>40岁的患者，则行子宫全切术+双侧附件切除术。同时术中应全面探查盆、腹腔脏器、腹膜、直肠子宫陷凹等处，并行多点活检。迄今尚未见早期颗粒细胞瘤有腹膜后淋巴结转移的报道，Ⅰ期患者术中可不必清扫盆腔淋巴结。颗粒细胞瘤具有晚期复发的特点，故术后应长期严密随访。

（2）临床Ⅱ期以上

应按照卵巢癌处理，施行肿瘤细胞减灭术，切除范围包括全子宫、双附件、大网膜、腹膜后淋巴结及肉眼所见的转移瘤，使残留肿瘤直径<1cm，但系统性淋巴结清扫不是常规。

（3）复发肿瘤的手术治疗

对复发患者应尽量争取再次手术，尽可能地切除复发病灶，辅以放、化疗，提高患者生存率。

2.化学药物治疗

（1）适应证

1）具有高危因素的Ⅰ期及Ⅱ期以上患者的术后辅助治疗及复发的患者。化疗的总体反应率为63%~80%。对于Ⅰ期无高危因素（肿瘤破裂、分化差）的患者，术后不必辅助化疗，以手术+随访为宜。但是，对于有高危因素的Ⅰ期及Ⅱ期以上或复发的患者，术后需辅以化疗。但对于青少年和年轻患者，ⅠC1期，术后不行化疗也是一种选择；ⅠC2期和ⅠC3期的幼年型颗粒细胞瘤患者，术后建议补充化疗。

2）对于高龄、一般情况差，不能耐受手术的患者可先行化学药物治疗，待一般情况改善后再行评估，争取手术机会。

（2）化疗方案

颗粒细胞瘤对化疗药物相对敏感，目前多采用联合化疗方案，推荐化疗方案：BEP（博来霉素、依托泊苷、顺铂）、EP（依托泊苷、顺铂）、TC（紫杉醇、卡铂）；其他可选化疗方案：VAC（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺）、PI（紫杉醇、异环磷酰胺）、BVP（博来霉素、长春新碱、顺铂）、CAP（环磷酰胺、阿霉素、顺铂）、贝伐珠单抗等。一般化疗3~6个疗程。给药途径包括静脉及腔内注射给药等。鉴于博来霉素的肺毒性，对于老年患者及有肺部基础疾病的患者应慎用。

3.放射治疗

颗粒细胞瘤对于放射治疗亦较敏感。尽管放疗对颗粒细胞瘤的作用目前尚有争论，对于肿瘤呈弥漫生长及扩散、转移、难以实施较彻底手术者，术后的放射治疗可以提高生存率，减少复发率。对于肿瘤封闭、固定者，放疗更具意义。对于临床Ⅱ期及以上及复发患者，术后放、化疗联合治疗亦是有益的综合治疗手段之一。对于不能手术的患者，放疗后多数肿瘤可明显缩小，有效率可达50%以上，可达到临床消退。放疗可与化疗联合使用。

4.激素治疗

多数卵巢颗粒细胞瘤可分泌雌激素，颗粒细胞瘤中存在激素受体表达，故而激素治疗可能是颗粒细胞瘤患者获益。文献报道激素治疗可选择的药物有促性腺释放激素激动剂（GnRHa）、他莫昔芬、孕激素和芳香化酶抑制剂。已有研究表明，甲地孕酮和他莫昔芬联合治疗后，肿瘤体积缩小，说明肿瘤组织对激素有反应，因此对耐药的颗粒细胞瘤患者可考虑激素治疗。近年来发现促性腺释放激素激动剂（GnRH）可降低促性腺激素水平，抑制卵巢活性，对激素依赖性晚期复发性肿瘤的治疗有一定的价值，可能成为卵巢颗粒细胞瘤等性索间质肿瘤治疗的新方法之一。Van Meurs等的系统评价报道，激素治疗的完全缓解率为25.8%，部分缓解率为45.2%，效果显著，但该研究纳入的病例数仅31例，数量较少。