英文名称 ：tumor of borderline malignancy

卵巢交界性肿瘤（tumor of borderline malignancy，BOT）或“低度恶性潜能”（low malignant potential，LMP），占卵巢上皮性肿瘤的10%~15%。估计发病率为2/100 000（妇女·年），从分子遗传学与输卵管/卵巢癌相比较，BOTs具有更低的BRCA突变率。卵巢交界性肿瘤的定义为：组织学特征和生物学行为介于良性与恶性之间，具有核异型性、核分裂象、细胞增殖，但对基底层无浸润破坏，是一组具有低度恶性潜能的卵巢肿瘤。卵巢交界性肿瘤依据上皮类型可分为浆液性、黏液性、子宫内膜样、透明细胞、Brenner等类型。浆液性最常见（65%），其次黏液性（30%），其他类型均少见。BOT发病年龄较卵巢恶性肿瘤年轻10岁，约1/3的患者在40岁之前诊断。诊断时Ⅰ期占70%~80%，多局限于一侧卵巢，与同样临床分期的卵巢癌相比预后好得多。其5年生存率Ⅰ期高达96%，其他各期平均约92%。

2014版WHO卵巢肿瘤分类将BOTs组织学特点定义为不伴有间质浸润的卵巢上皮细胞不典型增生。BOTs常见的病理组织学类型为浆液性交界性肿瘤（serous borderline ovarian tumor，sBOT）、黏液性交界性肿瘤（mucinous borderline ovarian tumor，mBOT）以及其他少见类型如浆黏性交界性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤以及布伦纳瘤等。浆液性肿瘤是交界性卵巢肿瘤中最为常见的类型，其形态学特征介于良性浆液性肿瘤和低级别浆液性癌之间，在2020年版WHO卵巢肿瘤分类中分为2种：浆液性交界性肿瘤/非典型增生性浆液性肿瘤，微乳头变异型交界性肿瘤/非浸润性低级别浆液性癌，后者是原位癌。非浸润性低级别浆液性癌，诊断标准包括肿瘤的融合性微乳头结构直径>5mm，且肿瘤细胞核的非典型性较普通的sBOT明显，该肿瘤较普通型的sBOT更易出现腹膜种植性病变，复发率高，预后较普通型sBOT差。

2014版WHO卵巢肿瘤分类中还提出了交界性卵巢肿瘤伴微浸润以及微浸润性癌2个概念。交界性卵巢肿瘤伴微浸润是指间质中出现具有丰富嗜酸性胞质的上皮细胞簇，最大病变直径<5mm，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）往往阴性，Ki-67指数低，推测可能是组织细胞终末分化或老化的表现，对患者预后没有影响。临床微浸润性癌的诊断需特别小心，因为浸润在间质中的病灶最大直径虽然也<5mm，但细胞异型性与低级别浆液性癌相同，常伴随上皮内低级别浆液性癌，此时应广泛取材，避免遗漏更为广泛的浸润性成分。

交界性肿瘤卵巢外病变现分为浸润性种植和非浸润性种植2种。前者病灶内以异型性的上皮细胞为主，后者则多为单层分化良好的上皮及纤维结缔组织增生。Seidman统计4 129例交界性浆液性肿瘤中位随访7.4年，非浸润性腹膜种植者存活率达95%，而浸润性腹膜种植者为66%，应特别注意是否存在卵巢外的转移和种植。因此希望医师在手术时对腹腔应慎重地行多点活检来寻找病变，浆液性交界性肿瘤中发生浸润种植需要化疗。

Scully提出卵巢交界性肿瘤存在淋巴结受累，发生率为1%~16%，与临床分期无关。受累淋巴结多属盆腔、主动脉旁淋巴结。不论肿瘤是否伴发种植，其受累淋巴结的病变类似，预后报道不一。非浸润性种植者的淋巴结受累一般不影响预后，而浸润性种植者有较高的复发率，偶有转化为明显癌者则影响预后。Seidman统计43例交界性浆液性肿瘤伴淋巴结受累者，经6.5年（中位数）随访，存活率达98%。

交界性肿瘤的处理应根据组织病理学和临床特点，以及年龄和诊断时的分期综合考虑。卵巢交界性肿瘤的治疗主要为手术治疗，除特殊病例外，现多不主张加用辅助治疗。对于Ⅰ~Ⅳ期要求保留生育功能的患者，均可以行保留生育功能的全面分期手术，即保留子宫以及至少一部分卵巢。对于Ⅰ~Ⅳ期不要求保留生育功能的患者，进行标准的全面分期手术治疗，双侧输卵管卵巢切除和/或子宫切除是基本手术方式，应进行全面的盆腹腔探查和腹腔冲洗液细胞学检查，同时行大网膜切除术，切除所有肉眼可见的可疑腹膜病变和腹膜多点活检。建议子宫内膜样BOTs常规切除子宫，黏液性BOTs应同时行阑尾切除术。术后病理如果无浸润性种植，可随访观察。对于既往诊断为卵巢交界性肿瘤并经病理复审的患者，如果既往手术彻底，无浸润性种植可以观察；如果既往手术不彻底，疑有残留灶，需要完善行全面再分期手术，根据术后病理处理。对于既往手术不完善，没有残留灶，可观察。

是否行淋巴结切除术目前仍存在争议，微乳头型的浆液性BOTs，或存在浸润性种植、淋巴结肿大以及不良预后因素时，推荐行系统性腹膜后淋巴结切除术；而肿瘤为临床早期阶段时，不推荐行淋巴结切除术。

（一）卵巢交界性肿瘤保留生育功能的手术

生育咨询应该纳入BOTs患者临床管理的一部分。约1/3的卵巢交界性肿瘤患者年龄小于40岁，很多患者有保留生育功能的要求。大量的临床研究结果提示保守手术患者的无病生存率和总生存率与进行了全面分期手术的患者无区别，都接近100%。而且保守手术后患者的生育、妊娠结局也很好，但术后复发率要高，需严密随访。

保留生育功能的保守手术，包括卵巢肿瘤切除术和单侧卵巢输卵管切除术，保留子宫和至少部分卵巢组织。单侧BOT采用单侧附件切除术，术中仔细检查对侧卵巢，外观无异常者不推荐行活检或部分切除，因为有可能导致不必要的卵巢储备功能降低和/或腹膜粘连，如对侧附件已经切除则选择单纯卵巢肿瘤切除术以保留生育功能；双侧BOT采用一侧附件切除+对侧卵巢肿瘤切除术。术中应行全盆腹腔探查和腹腔冲洗液细胞学检查，切除所有肉眼可见的可疑腹膜病变和腹膜多点活检。若存在浸润性种植，保守性手术需慎重选择。双侧卵巢巨大肿瘤若保留卵巢困难，但患者有强烈的生育要求，可选择保留子宫，术后通过辅助生殖技术助孕。

保守性手术方式的选择也与病理类型存在关系。对于单侧浆液性BOTs，单纯卵巢肿瘤切除术的复发率高于患侧附件切除术，但两者之间总体生存率无显著差异，保留生育能力的囊肿切除术是可接受的治疗方式；对于双侧浆液性BOTs，双侧卵巢肿瘤切除术与单侧附件切除术+对侧卵巢肿瘤切除术的术后复发率无显著差异。黏液性BOTs复发率较浆液性BOTs低，但复发后侵袭性高，且有些病例会在复发过程中逐步癌变，由于大多数黏液性BOTs为单侧，建议行单侧附件切除术以降低潜在的侵袭性复发风险。

Vasconcelos等的荟萃分析包括39项研究5 105例BOT，其中2 752例行保留生育功能的手术（fertility-sparing surgery，FSS）。单侧BOT行单侧肿瘤切除术后复发率为25.3%，单侧附件切除术后复发率为12.5%［OR=2.200，95%CI（0.793，2.841），P<0.000 1］，两者自然妊娠率分别为40.3%、45.4%，差异无统计学意义（P=0.808）；双侧BOT行双侧肿瘤切除术和单侧附件切除+对侧肿瘤切除术后复发率分别为25.6%和26.1%，两者无显著差异［OR=1.569，95%CI（0.517，4.759），P=0.426］。因此，单侧BOT可选择单侧附件切除术，而双侧BOT应选择双侧卵巢肿瘤切除术以尽可能多地保留卵巢组织。

有作者又研究了交界性肿瘤患者行子宫+双附件切除、附件切除和单纯囊肿切除术后的复发率，分别为5.7%、15.1%和36.3%。但复发后可再次行保守手术，仍可获得妊娠和长期存活。因此认为保守手术的复发风险虽然显著升高，但不影响最终生存。即使是晚期患者，行保守手术后也有机会获得自然妊娠。对年轻的要求保留生育功能的患者可行保守手术，但术后需严密随访。Yinon比较了40例附件切除和22例卵巢囊肿切除术的结果，平均随访88个月。两组患者肿瘤复发率无差异，分别是27.5%和22.7%；但是囊肿剥除组患者无瘤间期明显短于附件切除组，分别是23.6和41个月（差异无统计意义）。共25例患者获得妊娠38次，分娩35次。综上所述认为保守手术的复发风险显著升高，最常见的复发部位是保留的卵巢部位，所幸卵巢能通过再次手术继续得以保留。复发后绝大多数还是交界肿瘤，对生存预后无明显影响。进展为浸润癌的风险是2%~3%。因此即使是晚期患者行保守手术后也有机会获得自然妊娠。

在交界性肿瘤的手术中有两个问题值得注意，①对侧卵巢活检：浆液性交界性肿瘤双侧发生率为43%，许多作者建议对健侧卵巢行楔形活检；但也有人提出尽管目前微创技术和抗粘连制剂的应用能减少粘连的发生，术后仍然易出现卵巢周围粘连而导致不孕。有报道肉眼外观正常的卵巢镜下分析也无病灶，因此目前外观无异常者不推荐行活检或部分切除。②关于冷冻病理诊断：交界性肿瘤冷冻病理检查存在一定的困难和复杂性。冷冻病理的可靠性各家作者报道不一，尤其对黏液性交界性肿瘤。一般认为鉴别良、恶性较可靠，但鉴别交界性与恶性或交界性与良性则不是非常准确。Houck回顾分析了140例交界性肿瘤的病理，冷冻切片与石蜡切片的符合率为60%，冷冻病理将良性误诊为恶性者为10.7%，而将恶性误诊为良性者达29.3%。冷冻病理的阳性预测值为89.3%。Kayikcioglu分析了33例患者，冷冻切片与最终的符合率为72.7%，9%的误诊者为浆液性，36.6%为黏液性。冷冻病理的敏感性和特异性分别为86.95%和57.14%。冷冻病理的局限性提示，术中根据冷冻病理结果决定手术范围具有相当的风险性。术前与患者和术中及时与家属沟通是十分明智的。

行保守性手术的BOTs患者可以选择行腹腔镜手术，虽然有可能增加腹腔内肿瘤破裂、分期不全以及穿刺口转移等风险，但是术中标本袋的使用可以降低术中肿瘤破裂以及切口部位种植转移的风险。尤其是对于有生育要求的患者，腹腔镜手术可以降低盆腔粘连的发生率，更好地保留患者的生育能力。所有的腹腔镜手术都应完整切除肿瘤，在遵循无瘤原则基础上，以期更好地保护生育功能，降低复发率。

生育问题是保守手术后值得关注的问题。交界性肿瘤患者妊娠并不增加复发风险。保留生育功能患者生育时机的选择十分重要，需要避开肿瘤复发高峰期以及化疗药物毒性期，无化疗患者术后尽快尝试妊娠，术后自然妊娠率55.6%~68.7%。化疗期间可在化疗前和化疗过程中应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）保护卵巢功能，停用化疗药物6~12个月后方可妊娠。

Tinelli总结9篇文献共203例保守手术后患者，复发36例，获得106次妊娠。另一项大宗研究总结了19篇文献共923例患者保守手术的资料，妊娠率高达48%，16%复发，仅5例因病死亡。进一步分析发现有10%~35%的患者术前即存在不孕问题，保守手术术后自然妊娠率32%~65%，对持续不孕的病例可选择试管婴儿助孕。年龄与妊娠率密切相关，<35岁者妊娠率42%，35~40岁降为22%，>40岁没有妊娠。促排卵药是否增加癌变还有争议。目前认为早期交界性肿瘤保守手术后促排卵治疗是安全的。晚期或微乳头变异型患者最好不要应用促排卵+试管婴儿，以免加速疾病进展。Fortin报道了30例交界性肿瘤的不孕症患者术后接受促排卵治疗，平均周期2.6个，中位随访时间93个月，在随访42个月时有4例复发（3例单纯卵巢囊肿切除术）。所有复发病例仍然为交界性肿瘤，通过再次手术治疗。目前所有患者无瘤生存，共有13例妊娠。保守手术后随访非常重要，保守手术后2年内，每3个月复查1次，以后每半年1次。5年时复发率可达20%，即使妊娠分娩后也要随访。分娩后是否切除卵巢有争议，需考虑多个因素：肿瘤组织类型、分期、保守手术的术式以及患者的意愿。既往主张在完成生育功能后切除保留的卵巢，目前认为对能常规随访的患者不必推荐切除卵巢，只有复发时再切除。有些患者因心理因素或想简化随访程序而在产后要求切除卵巢。

生育力保存方法的选择也是保守手术后重要的问题。生育年龄BOT患者术前应进行多学科会诊，包括妇科肿瘤、生殖医学、病理学和心理学医生，评估生育力保护的可行性和必要性，尤其对青春期及未婚女性。①卵巢组织冷冻保存是青春期前女性保存生育力的唯一选择，亦可用于青春期后未婚或已婚女性。对于单侧BOT，选取对侧健康卵巢皮质进行冻存；对于双侧BOT，选择病变组织影响小的卵巢且肉眼可见健康的卵巢组织冻存，以多处活检标本的形式采集卵巢组织并取卵巢皮质切成条状，对组织进行缓慢冷冻（或在4℃下运送到处理机构），拟行移植前解冻，如果没有传播恶性肿瘤细胞的风险，卵巢组织可以移植到卵巢髓质（如果至少还有1个卵巢）或植入腹膜窗内。在卵巢组织再植入盆腔后，超过95%的病例卵巢组织可恢复功能。但目前尚缺乏对冻存卵巢组织的筛选方法和标准，需要进一步探讨。Dolmans等报道欧洲五大中心285例冷冻卵巢组织移植，卵巢组织再次移植引入恶性细胞而导致原肿瘤复发的风险为4.2%。②卵母细胞冷冻保存是青春期后的未婚女性保存生育力的首选方法之一，亦可用于已婚女性。卵巢肿瘤患者术前卵母细胞收集可能导致肿瘤细胞扩散，进而影响预后，故术中或术后收集卵母细胞更安全。③胚胎冷冻保存技术是目前临床上应用最为广泛的生育力保存策略，适用于青春期后有配偶者。④控制性促排卵方案的选择。目前没有指南推荐应该使用何种促排卵药物，缺乏强有力的证据证明使用哪种方案是合理的，而使用来曲唑被认为是安全的。Bjrnholt等的研究表明，使用枸橼酸氯米芬、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素或GnRH-a并未增加BOT的复发风险，但使用孕酮会增加风险，特别是浆液性BOT，其风险几乎增加2倍。

（二）卵巢交界性肿瘤的其他手术

临床Ⅰ期，不再需要生育的患者，可做全子宫、双附件、大网膜、阑尾切除术。由于常常在同一肿瘤中同时存在良性、交界性和恶性成分，如术中冷冻切片病理检查不能确定交界性或恶性，则一般应进行淋巴结清扫：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者可行肿瘤细胞减灭术。术中应最大限度地减瘤，最好能做到无肉眼残留。Ⅳ期交界性肿瘤极少见。部分医师认为到了Ⅳ期，很难再将肿瘤称为交界性。Ⅱ、Ⅲ期浆液性交界性肿瘤的卵巢外病变如属于浸润性种植，也按低级别浆液性癌处理，通常不能保留生理和生育功能，术后需要化疗。

较晚期患者应行肿瘤细胞减灭术，但淋巴结是否切除值得质疑，因为它与生存期无关。目前认为交界性肿瘤伴淋巴结受累不影响患者的生存率，不需要化疗。虽然最近有研究指出某些特定形式的淋巴结受累，如在淋巴结内汇合性生长或不与输卵管子宫内膜异位症共存，或许导致患者的无疾病进展生存期缩短。因此，浆液性交界性肿瘤或低级别浆液性癌伴淋巴结转移时，应该仔细检查那些“转移”病灶是否实际上是输卵管子宫内膜异位症的表现。

（三）辅助治疗

BOTs术后是否需要辅助治疗，取决于组织学类型、FIGO分期以及是否行分期手术，但仍存在争议。目前并无证据支持任何特定类型的辅助治疗，如术后化疗、放疗或激素治疗可以降低BOTs的复发率或改善患者的预后，过度化疗还可引起并发症，增加患者的死亡率。尚无任何前瞻性随机研究支持化疗有益。因此，不推荐常规BOTs患者术后辅助治疗。Genadry认为，卵巢外的交界病灶是多处原发，而不是转移，因此无须辅助治疗。卵巢外非浸润性种植的浆液性BOTs患者，初治后不推荐全身辅助治疗。Ⅱ、Ⅲ期交界性肿瘤手术后如果没有残余病灶，目前也不主张化疗。

某些具有高危因素的患者，包括肿瘤残留、分期晚、浸润性种植等，术后可进行辅助化疗。有报道交界性肿瘤对化疗并非完全不敏感，术后辅助治疗仍有一定的近期疗效。Sutton等报道32例Ⅲ期交界性卵巢癌，手术后40.6%无残存，59.4%仍有残存，经过化疗效果较好。特别是术后有残留病灶者，化疗可使肿瘤松动、病灶缩小，待条件许可时再次手术，可达到将肿瘤完全切除的目的。交界性肿瘤的肿瘤细胞增殖速度较上皮性癌缓慢，化疗应有别于卵巢上皮癌，宜选用较温和的方案，如PC方案较为理想，疗程不宜过于集中。

因此，关于交界性肿瘤的术后辅助治疗，提出以下几点：①应明确交界性肿瘤辅助治疗的目的是缩小病灶，有肿瘤残留者可给予化疗，为再次减瘤手术成功创造条件，但不能期待利用辅助治疗改善预后；②FIGO Ⅰ期及其他期别术后无肿瘤残留者，不必接受辅助治疗，但应严密随访；③没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗。

（四）复发性交界性肿瘤的处理

BOTs术后复发是指手术完全切除肿瘤后，经过一段时间后再出现与原切除肿瘤生物学类型相同的肿瘤。大部分BOTs术后复发为交界性肿瘤，约有2%~4%的患者会表现为侵袭性卵巢癌。浸润性种植是BOTs复发最主要的病理高危因素，而微乳头变异型且伴有浸润性种植的BOTs患者侵袭性更强，复发率更高，初次手术时更需强调全面探查盆腹腔，并彻底切除所有病灶。肿瘤残留是影响预后的最主要因素，因此，应特别重视再次手术的彻底性。

保守性手术后复发最常见于残余卵巢，根治性手术后复发可发生浸润性或非浸润性腹膜种植。手术治疗是BOTs患者复发后的主要治疗手段。肿瘤局限且不伴浸润种植的复发性BOTs，若患者有生育要求，可再次行保留生育功能的手术，若无生育要求，可行双侧附件切除术和子宫切除术。若存在卵巢外复发或浸润性种植，则推荐行肿瘤细胞减灭术。若术后病理未发现浸润性病灶存在，可随访观察；若病理为低级别浸润性癌，则按照低级别浆液性上皮性癌处理；若复发为高级别浸润性癌，则按照卵巢上皮性癌处理。

（五）妊娠期交界性肿瘤的处理

妊娠早期发现的可疑BOTs，可以在中孕早期行腹腔镜或剖腹探查术；妊娠晚期发现的可疑BOTs，可采取密切监测的处理方式直至分娩。若观察过程中发现肿瘤进行性增大、超声提示肿瘤实性组织出现异常血流，则需根据胎儿成熟度酌情提前终止妊娠。若为自然分娩则产后择期行保守或根治性手术治疗，若为剖宫产则术中同时行卵巢肿瘤切除术，并根据术中冷冻病理结果决定进一步手术方式。