英文名称 ：endometrial hyperplasia

子宫内膜增生（endometrial hyperplasia）是临床常见的妇科疾病，属于良性病变，具有一定的癌变倾向。1987年国际妇科病理协会（ISGP）提出了子宫内膜增生的分类：根据腺体拥挤程度，如是否出现背靠背群集等，分为单纯性增生（simple hyperplasia）和复杂性增生（complex hyperplasia）；并根据是否出现腺上皮细胞的异型性，即伴有或不伴有子宫内膜不典型增生（atypical hyperplasia），分为单纯性非典型性增生（simple atypical hyperplasia）和复杂性非典型性增生（complex atypical hyperplasia）。而非典型增生又根据组织学病变程度不同可分为轻度、中度、重度，此分类也同时与病变容易发生癌变的危险程度相关。2020年WHO又将子宫内膜增生分为2类，子宫内膜增生不伴非典型性和子宫内膜非典型性增生（表1），该分类主要依据子宫内膜病变性质和预后转归，临床治疗更加明晰。

表1 WHO对子宫内膜增生的分型（2020年）

子宫内膜增生与子宫内膜癌的高危因素一致。可能导致体内雌、孕激素代谢改变的各种内源及外源性因素，因打破了体内雌激素和孕激素的平衡，均为发生子宫内膜增生的高危因素。例如：分泌雌激素的卵巢颗粒细胞瘤导致的高雌激素血症（hyper estrogenism）以及多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等导致的不排卵等女性激素代谢紊乱，均为子宫内膜增生的高危因素。同时，近年来的研究发现一些基因易感性也是子宫内膜增生的高危因素。

1.年龄因素

虽然年轻患者也可发生子宫内膜增生，但大多数患者均发生在40岁之后，而绝经后出血更是子宫内膜增生的一个主要症状。在肥胖妇女中的研究发现，妇女绝经后患子宫内膜增生的风险增加至1.19，而绝经并肥胖者对比正常人群患子宫内膜增生的相对危险性为1.58，绝经并极度肥胖则增加至2.72。而在生育年龄则危险性并不增加。说明年龄是子宫内膜增生的一项重要的危险因素。

2.未生育

在1985—2003年间美国华盛顿州所有诊断复杂性增生和复杂性增生伴非典型增生的446例患者中，未生育是内膜增生的高危因素。

3.过度肥胖

肥胖是子宫内膜增生和子宫内膜癌的高危因素。在1985—2003年间美国华盛顿州所有诊断复杂性增生和复杂性增生伴非典型增生的446例患者中，体重指数（body mass index，BMI）的增加是子宫内膜增生的高危因素。Viola等研究显示在过度肥胖的妇女中，子宫内膜癌和子宫内膜增生在生育年龄妇女的发病率分别是1.0%和5.8%，在绝经后妇女则是3.0%和12.1%，均高于非肥胖妇女。而与BMI紧密相关的白色脂肪组织分泌的瘦素（leptin）在子宫内膜增生和子宫内膜癌患者中的表达均高于正常内膜组，提示其可能参与子宫内膜的增生过程。

4.多囊卵巢综合征

PCOS是一类女性内分泌功能失调性综合征，其临床主要表现有闭经、月经稀发、多毛、肥胖、不孕等。其确切病因不详，实验室检查多发现患者有不排卵、高雄激素血症以及胰岛素抵抗。因不排卵，缺乏孕激素保护，子宫内膜长期受雌激素影响，导致此类患者容易发生子宫内膜增生及子宫内膜癌。早在1949年人们就注意到不孕、月经稀发与子宫内膜癌高发相关，其后的许多研究证实PCOS为子宫内膜增生和子宫内膜癌的高危因素。研究发现PCOS患者对比正常妇女，患子宫内膜癌的相对危险性为3.1［95%CI（1.1~7.3）］，在一项97例子宫内膜增生的患者的研究中发现25%的患者都有典型的PCOS。

5.应用外源性雌激素

应用口服避孕药，绝经后激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）等外源性雌激素可导致体内过度的雌激素刺激子宫内膜，可诱发子宫内膜增生。美国20世纪70年代子宫内膜癌的发病率增高了1倍，其主要原因是60年代开始的持续约10年无孕激素保护的雌激素HRT。其后HRT中加用孕激素和低剂量雌激素加孕激素避孕药的应用后，至80年代子宫内膜癌的发病率开始下降。

6.他莫昔芬

他莫昔芬又称三苯氧胺（tamoxifen，TAM）是第一代选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）。SERMs是一类分子结构与甾体不同的化合物，可选择性结合雌激素受体（estrogen receptor，ER），并根据靶细胞不同产生类似雌激素或拮抗雌激素的效果。自1973年TAM进入临床以来，已经成为应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，每年使用患者超过了1200万。但作为部分雌激素激动剂，TAM还有一定的雌激素样作用。TAM在子宫内膜中起部分激动剂作用，对内膜有促进增生的作用，同时TAM也上调ER，增加Ki-67及IGF-1表达。研究发现TAM可在内膜组织刺激孕激素受体B亚型（progesterone receptor B，PRB）下降，而孕激素受体A亚型（progesterone receptor A，PRA）增加，但对ER的表达无作用。因此，TAM的主要副作用是增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的危险性。研究发现，尽管TAM显著改善乳腺癌患者的预后，但子宫内膜癌的发生率在应用TAM 1~2年的患者增加1倍，如用药超过5年，则内膜癌发生率达4倍。有研究发现经阴道超声通常提示应用TAM治疗的女性内膜增厚，当绝经后妇女应用TAM治疗后，内膜增厚（≥5mm），其组织学改变可有内膜息肉、子宫内膜增生或子宫内膜癌。又有研究提示当内膜厚度>5mm时，有2.15%的患者有子宫内膜增生存在。随机对照试验也显示，应用TAM治疗的患者39%有内膜异常，16%有非典型增生，当内膜厚度≥8mm时，100%的患者有非典型增生或内膜息肉。此外，如患者在应用TAM之前已存在子宫内膜增生，应用TAM可导致绝经后妇女子宫内膜增生发展为非典型增生。因此，ACOG建议是绝经后妇女应用TAM与子宫内膜增生及子宫内膜癌明确相关，而绝经前妇女应用TAM是否增加内膜癌风险尚不详，对于已经出现子宫内膜增生的患者，应停用TAM，并进行相应的治疗。

7.米非司酮

米非司酮（mifepristone，RU486）是抗孕激素药物，通常用于药物流产，有病例报道长期应用米非司酮治疗子宫肌瘤及子宫内膜异位症，可导致子宫内膜单纯增生的发生。

子宫内膜增生确切发病率不详，研究发现其在围绝经期妇女中发病率大约为12%。大约80%的子宫内膜癌为子宫内膜增生逐步进展而来，即Ⅰ型子宫内膜癌，因此子宫内膜增生的高发与子宫内膜癌的高发相一致。而不同种类的子宫内膜增生进展为子宫内膜癌的发生率不同，大部分子宫内膜增生经过治疗或期待疗法会逐步退化。子宫内膜增生的好发年龄早于子宫内膜癌大约20年左右，子宫内膜癌的高发年龄为60~70岁，而子宫内膜增生发病多见于中年妇女，虽也可发生于更年期或青春期，但大部分患者年龄超过35岁，只有2%~5%的病例发生于40岁以前。

病理上可见子宫内膜局部或普遍性肥厚，表面光滑，略有水肿，有时可有小息肉状或多发息肉样突起，可有一侧或双侧卵巢增大。镜下可分子宫内膜腺囊型和腺瘤型增生两型，有可能癌变，以腺瘤型癌变的可能性较大。还可与子宫肌瘤、子宫内膜腺癌、卵巢颗粒细胞瘤、多囊卵巢综合征并存。

（一）期待疗法

子宫内膜增生患者如不伴有非典型增生，在长期的随访中，仅有不到2%的患者进展为癌，而大多数患者可自行退化。因此，有部分学者主张对于不伴有非典型增生的患者可采用期待疗法。但限于我国国内现状，许多患者不能做到严密随访，诊刮和宫腔镜检查仍存在取材不完全的可能，并且期待观察本身有病变持续或进展的风险，建议积极治疗。特别是对于子宫内膜非典型增生患者，不主张期待观察，应采用相应治疗措施。

（二）药物治疗

子宫内膜增生不伴非典型性首选药物治疗。根据子宫内膜增生的程度、患者年龄和对生育要求的不同，制订个体化治疗方案。对于不伴非典型增生的患者，年轻患者（年龄<40岁）可选用孕激素周期性治疗，疗程3~6个月，从月经来潮第5天开始用药，每月经周期用药22天，可再行分段诊刮或宫腔镜检查取内膜组织，评价治疗效果，如已经子宫内膜发生逆转后转为分泌相，对有生育要求者可促排卵治疗。对无生育要求者可继续严密观察。如治疗后仍未逆转，子宫内膜仍有增生，则再持续用药3个月，直到内膜完全逆转为分泌相。对于年龄较大患者（年龄>40岁或围绝经妇女），可采用炔诺酮治疗，持续用药3~6个月，围绝经期患者加用雄激素，能促使其内膜加速萎缩。对伴有非典型增生的患者，无生育要求患者及年龄较大的非典型增生患者，应考虑手术治疗。年轻有生育要求的患者可选用大剂量孕激素治疗，疗程3~6个月，可选择持续用药，并再行分段诊刮或宫腔镜检查取内膜组织，评价治疗效果，如子宫内膜已经发生逆转，对有生育要求者可促排卵治疗。但有研究显示孕激素治疗子宫内膜增生如达到稳固疗效，应持续用药不少于6个月。目前治疗子宫内膜增生可选择的药物有孕激素、芳香化酶抑制剂、LHRH类似物、SERMs以及含复方18甲基炔诺酮类宫内节育器等。

1.孕激素类

孕激素适用于治疗各类子宫内膜增生患者及高分化子宫内膜癌患者，疗效明显，研究发现孕激素治疗后的内膜腺体和间质比率降低，结构异常如背靠背和腺体融合也减轻，细胞异形性可消失，胞质改变出现黏液分泌。并且孕激素治疗的患者耐受性良好，因此临床上较常用，副作用包括体重增加和肝功能异常及血栓类疾病。目前国内常用的有醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）、地屈孕酮（dydrogesterone）、醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）及炔诺酮（anorethisterone）等。

（1）安宫黄体酮：又名MPA，为口服用药，小剂量的为2mg /片，可用于单纯增生患者，可10~12mg /d，连用21天，停药后，待撤退出血第5天又开始服第2个疗程，连用3~6个疗程。口服的大剂量MPA为250mg/片，日剂量可采用250~500mg，多用于治疗高分化子宫内膜癌和非典型增生。日本多中心研究的年轻妇女（<40岁）采用MPA治疗的28例ⅠA期子宫内膜癌和17例非典型增生的患者中，给予MPA并加用低剂量阿司匹林，治疗持续26周，在8周和16周进行评估时55%的子宫内膜癌和82%的非典型增生获得病理完全缓解，在3年的随访中，12例妊娠获得7例正常分娩，30例随访的患者中14例复发，复发率（47%），复发在7~36个月之间。

（2）甲地孕酮：小剂量为1mg/片，口服，日剂量可用5~8mg。大剂量为160mg/片，口服，日剂量可用160~320mg。

（3）地屈孕酮1 0mg /片，口服用药，日剂量可用10~20mg。

（4）避孕药：去氧孕烯（短效口服避孕药，每片含30μg炔雌醇和150μg地索高诺酮），1片/d，连服21天。停药后，待撤退出血第5天又开始第2疗程，优点是可长期用药。

2.促性腺激素释放激素类似物

促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）可用来治疗子宫内膜增生患者。但此类药物费用昂贵，且长期应用有雌激素撤退症状，如闭经、潮热、阴道干燥等，因此不适用于年轻患者。国内临床上常用的有：戈舍瑞林（3.6mg，皮下注射，每月1次）、曲普瑞林（3.75mg，肌内注射，每月1次），以及亮丙瑞林（3.75mg，肌内注射，每月1次）等，短期应用耐受性一般良好，副作用较少。

3.芳香化酶抑制剂

芳香化酶负责将雄激素转化成雌激素。在绝经前妇女中，卵巢是雌激素合成的主要器官，该过程受垂体下丘脑轴的控制。在绝经后妇女中，卵巢不再有功能，雌激素的主要合成途径是通过对脂肪组织、肌肉、肝和皮肤的内源性雄激素进行芳香化酶转化而来，是一种细胞色素P450同工酶。芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）与这种酶结合，抑制其活性，因此阻断了雌激素合成，血循环中的雌激素水平大幅度下降。AIs最早是用于乳腺癌中替代TAM治疗，文献报道采用芳香化酶抑制剂替代TAM治疗可逆转TAM导致的子宫内膜增厚。安鲁米特是在20世纪80年代获得批准的第一代AI。但由于其选择性差、副作用大而使用受限。新一代强力高选择性的AI分为2类：一类是非甾体型三唑类化合物，通过可逆性结合芳香化酶而产生竞争性抑制作用（如阿那曲唑和来曲唑），现已广泛用于治疗绝经后乳腺癌；另一类是甾体类雄激素底物类似物，能与酶产生不可逆作用（如依西美坦）。阿那曲唑（anastrozole）为绝经后乳腺癌一线辅助治疗药物，可能对内膜有保护作用。有报道对1例患有非典型增生的乳腺癌患者采用阿那曲唑治疗，其子宫内膜增生亦获得缓解。来曲唑（letrozole）治疗乳腺癌，应用前评估内膜，经历12个月后，行宫腔镜检查，发现AI不增加内膜厚度，并对TAM引起的内膜增厚可逆转。也有研究采用来曲唑每天2.5mg，连续3个月治疗子宫内膜增生，远期疗效尚在进一步观察中。

4.左旋18甲基炔诺酮宫内节育器

有左旋18甲基炔诺酮宫内节育器（levonorgestrel releasing intrauterine system，ING-IUS）每天释放20μg的LNG，可用于治疗子宫内膜增生。因应用方便，患者依从性较好。对比MPA治疗，258例子宫内膜增生应用LNG-IUS治疗56~108个月，结果显示LNG-IUS优于口服MPA治疗和期待疗法。对于不伴非典型增生的患者，应用LNG-IUS在围绝经期和绝经后子宫内膜增生患者，随访2年发现，所有妇女都达到子宫内膜萎缩。而用于非典型增生患者也有长期随访（14~90个月）的报道，8例非典型增生患者中大部分获得缓解，只有1例在3年的随访中残存局灶非典型增生。采用2例LNG-IUS也可用于有生育要求的患者，有报道1例非典型增生患者采用LNG-IUS治疗6个月后，病理提示为分泌期内膜，在其后的辅助生育技术支持下成功妊娠并分娩健康婴儿的报道。但也有报道LNG-IUS治疗后疾病进展的报道，在105例子宫内膜增生在长期的随访中，每3~6个月随访1次，2年后90%（94/105）的患者达到内膜退化，其中96%（90/94）的患者1年内退化。不伴非典型增生的92%退化，有非典型增生的患者67%（6/9）退化。1例发展为子宫内膜癌。1例非典型增生的不孕妇女采用LNG-IUS治疗6个月，随访中B超发现子宫内膜增厚，内膜活检揭示进展为癌。因此有学者不推荐其用于治疗非典型增生。LNG-IUS对内膜增生不伴非典型性的缓解率高于口服孕激素（85%~92%vs. 72%），且复发率更低（12.7% vs. 28.3%）、副作用更少，是优选方案。

5.降糖药

胰岛素耐受可能在PCOS患者中发生子宫内膜非典型增生起一定作用，对于孕激素耐受的患者可考虑应用二甲双胍治疗。有报道显示2例非典型增生患者伴发PCOS对高剂量孕激素治疗无反应，患者均为肥胖、胰岛素耐受患者，采用二甲双胍和口服避孕药治疗3个月后，内膜诊刮提示为增生期子宫内膜。

（三）手术治疗

鉴于非典型增生的癌变倾向，临床医师多主张对有非典型增生的患者行子宫切除术，对不伴非典型增生的患者可行孕激素等药物治疗，但研究发现药物治疗终止后仍有30%的复发率，而且有12%~53%的患者对孕激素无效。对于这些患者，如无生育要求，则可行手术治疗。

手术治疗包括子宫内膜切除术和子宫全切术。

1.子宫内膜切除术

适用于无生育要求的妇女，当药物治疗无效时，切除或物理治疗方法去除子宫内膜功能层和基底层，可达到治疗内膜病变的目的。子宫内膜切除术（endometrial ablation）适用于不伴有非典型增生、无生育要求且药物治疗无效或不能耐受药物治疗的子宫内膜增生患者，手术之前应排除EA的可能。热球子宫膜去除术（thermal balloon endometrial ablation，TBEA）是第二代内膜去除术，最早见于1994年的报道。TBEA是微创非宫腔镜技术，其治疗原理是通过加热的介质膨胀放入子宫腔的球囊，使之与子宫内膜接触，结合热及压力的作用使子宫内膜组织凝固、坏死、剥脱、纤维化，从而破坏子宫内膜和部分肌层，达到内膜去除的效果，适用于无生育要求的妇女。热球用于治疗子宫内膜增生的报道较少，多主张治疗对于孕激素治疗无效或治疗后复发的不伴非典型增生的子宫内膜增生患者。有报道对34例患者进行治疗，17例采用热球治疗，17例应用孕激素治疗，4例经热球治疗后的患者在术后6~12个月仍有子宫内膜增生存在，而采用孕激素治疗则有6例患者仍有子宫内膜增生存在，说明热球治疗效果等同于传统孕激素治疗。然而，有个案报道1例妇女因不能耐受子宫全切术而采用热球治疗复杂增生伴非典增生，其后一般情况纠正后行子宫全切术，病理未见增生及癌。

2.子宫全切术

目前除有生育要求的患者，对于合并非典型增生的子宫内膜增生患者国内学者多主张积极手术治疗。即使对于有生育要求的患者，在采用药物治疗之前也应慎重评估。有文献报道1例36岁非典型增生未生育妇女，采用醋酸甲地孕酮每天160mg连续治疗6个月，治疗失败并疾病进展，经历了18个月的辅助生育治疗后，腹腔镜发现中分化子宫内膜癌，并子宫腔外转移，因此，对于复杂性增生伴非典型增生的患者，应慎重选择药物治疗，并应严密随访。同时，以上所述的药物治疗，尤其是甾体类药物，可导致明显体重增加和液体潴留，很多患者难以接受。并且如体内高雌激素状态无缓解的情况下，子宫内膜增生存在一定的复发率，且伴有非典型增生的患者对比不合并非典型增生的患者其复发率要高，因此，在无生育要求的患者中有非典型增生，或孕激素治疗后复发的患者，围绝经期和绝经后妇女，或不能耐受激素治疗副作用的患者可采用经腹部或阴道的子宫全切术。虽然最佳的治疗子宫内膜增生的方法目前仍有争议，但公认子宫全切是治疗年龄大的子宫内膜增生妇女最为有效的方法，而年轻妇女在严密监测下采用保守治疗是可接受的。