英文名称 ：malignant melanoma

恶性黑色素瘤（malignant melanoma）为生长在皮肤和黏膜，来源于神经外胚层组织的一类肿瘤，可产生黑色素，另有小部分不产生黑色素者称为非色素性黑色素瘤。近年来世界范围内皮肤恶性黑色素瘤的发病率呈上升趋势。全身黑色素瘤中，头颈、躯干及四肢的皮肤黑色素瘤各占20%~30%，而女性生殖道的恶性黑色素瘤少见，占1%~5%。其中，外阴恶性黑色素瘤占皮肤黑色素瘤的1.5%~2%，是女性生殖道中最常见的恶性黑色素瘤。作为发病率排名第二的外阴恶性肿瘤，外阴恶性黑色素瘤属于较罕见的疾病，在妇女人群中发病率为0.1~0.15/10万。大部分患者起病时便为恶性黑色素瘤，也有部分为之前存在的交界性黑色素痣发展而来。好发于白种人和绝经后的妇女，好发部位为小阴唇和阴蒂。

紫外线是诱发皮肤黑色素瘤的首要环境因素，但外阴解剖位置隐蔽，目前尚无研究可以确定外阴恶性黑色素瘤与紫外线暴露之间的相关性，反而有资料显示，日晒为外阴恶性黑色素瘤的保护因素。外阴恶性黑色素瘤发病可能与其组织特异性及其他环境因素如毒素、药物或病毒有关。而产次及激素水平被证明与该病的发病无关。白种人女性发病率明显高于有色人种。HPV感染可直接或间接地在黑色素瘤发生发展中起作用，Rohwedder等报道在黑色素瘤细胞中可检测到HPV 16型，且诱导HPV 16 E1、E2表达可使黑色素细胞永生化。

具有以下至少1个高危因素，为发生外阴恶性黑色素瘤的高危人群：有血缘关系的亲属中有黑色素瘤的家族史；不容易晒黑，常在青少年时期有晒伤史；具有以下特征的不典型黑色素痣：较大（如比1元硬币大）的痣；颜色暗沉（蓝黑色），呈斑点状或污点状着色，边缘模糊或呈锯齿状；近期突然出现痣的大小、形状、颜色改变。

1.手术治疗

外阴恶性黑色素瘤的传统手术方式沿袭了外阴癌的术式，为根治性外阴切除术及患侧或双侧腹股沟淋巴结切除术。但近年来，许多学者对外阴恶性黑色素瘤的临床资料作回顾性分析，发现镜下分期为重要的预后相关因素。依据肿瘤侵犯深度及扩散范围选择手术方式，行个体化手术治疗日趋重要。如果肿瘤侵犯深度不大于1mm，可仅行根治性局部切除术，而对于肿瘤侵犯深度>1mm的患者需行根治性全外阴切除术及腹股沟淋巴结切除术。

外阴切除方式：从20世纪80年代开始，皮肤恶性黑色素瘤的手术方式日趋保守，尽管外阴恶性黑色素瘤的生物学行为与皮肤恶性黑色素瘤不同（好发年龄较皮肤恶性黑色素瘤长，受累范围常较皮肤恶性黑色素瘤大），且预后明显较皮肤恶性黑色素瘤差，外阴恶性黑色素瘤的手术方式也随着皮肤恶性黑色素瘤趋于保守。回顾性研究的资料提示，根治性外阴切除并没有改善患者的生存。Irvin等报道了32例外阴恶性黑色素瘤，其中14例行局部切除术，7例行单纯性外阴切除术，11例行根治性切除术。该研究32例患者的5年生存率仅25%，接受不同手术的3组患者的生存无明显差别。Rose等报道的26例患者中有12例接受了局部切除术，14例接受了根治性外阴切除，2组患者的生存没有显著差异。Trimble等的研究中共入组了80例患者，其中59例行了根治性外阴切除，10例行部分外阴切除，9例为局部扩大切除术，结果提示根治性切除组患者并无生存优势。英国学者Bradgate及德国学者Tasseron亦报道了类似研究结果。1994年，GOG报道了唯一针对外阴恶性黑色素瘤治疗方式的前瞻性临床研究，该研究共入组了71例在1983 — 1990年诊断为外阴恶性黑色素瘤的患者，均有可评价的肿瘤病灶。所有患者均接受了手术治疗，手术范围至少为改良根治性半外阴切除术，其中接受了根治性全外阴切除术的37例患者中有7例（19%）出现局部复发，而34例接受外阴半切术的患者中仅3例（9%）出现局部复发。总结上述临床资料，笔者推荐的术式为根治性局部切除术。

手术切缘：有学者针对皮肤恶性黑色素瘤局部切除术切缘与病灶边缘的距离进行研究，结果提示切缘距病灶1~2cm与3~4cm者并无生存差异。然而，外阴恶性黑色素瘤常累及阴蒂和小阴唇，导致靠中线的内切缘距离肿瘤较近，使得阴蒂、尿道切缘成为复发的好发部位。因此，在原发病灶切除的时候要注意留出足够的内切缘以预防这种情况出现。在Podratz等的研究中，侧位病灶的外阴恶性黑色素瘤10年生存率为61%，而病灶靠中线者则仅为37%（P<0.027）。

腹股沟淋巴结切除：对于腹股沟淋巴结是否切除的问题目前尚存争议。

一项大型的单中心回顾性研究对911例接受了选择性区域淋巴结切除的皮肤恶性黑色素瘤患者进行了分析，研究结果提示淋巴结转移率与病灶厚度相关：<0.76mm，0%；0.76~1.5mm，5%；1.5~2.5mm，16%；2.5~4.0mm，24%；>4mm，36%。多数对皮肤恶性黑色素瘤的研究提示淋巴结切除能提高患者的生存，黑色素瘤外科治疗组针对中等厚度（1~4mm）的皮肤恶性黑色素瘤患者是否行选择性淋巴结切除，开展了一项前瞻性多中心随机试验。该研究共入组了740名患者，研究结果显示，对于522例年龄在60岁或以下的患者（88%vs. 81%；P<0.04）、355例肿瘤厚度1~2mm的患者（96%vs. 86%；P<0.04）、403例病灶无溃疡的患者（95%vs. 84%；P<0.01）、284例肿瘤厚度1~2mm且没有溃疡的患者（9%vs. 87%；P<0.005），选择性淋巴结切除能带来较高的5年生存率。但GOG的前瞻性研究结果并未提示淋巴结切除能改善外阴恶性黑色素瘤患者的生存。

“前哨淋巴结”是指病灶淋巴引流的第一站淋巴结。前哨淋巴结检查概念的提出是假设淋巴引流的第一站淋巴结无肿瘤转移，其他淋巴结也不会出现肿瘤转移。如果前哨淋巴结检查的预测价值高，那么许多患者将可免于接受系统淋巴结清扫。

Gershenwald报道的344例皮肤恶性黑色素瘤中，共有243例患者的前哨淋巴结经病理学证实阴性，其中27例（11%）在中位随访时间35个月后出现局部和区域淋巴结复发和/或远处转移，10例（4%）患者在之前的前哨淋巴结活检处出现淋巴结复发，但病理连续切片检查提示，这10例病例之前活检的前哨淋巴结中有80%存在隐匿性微转移。Cady，Levenback，Paganelli，Terada，De Hulla等学者均报道过外阴恶性肿瘤的前哨淋巴结检查，并认为该技术可成熟应用，对淋巴结转移具有较高的预测性。De Hulla等的研究中，9例外阴黑色素瘤的患者进行了前哨淋巴结检查，其中2例（22%）前哨淋巴结阴性的患者出现腹股沟区复发，而按传统方式治疗的24例患者中无1例复发（P=0.06），作者提出的假设为：腹股沟区复发的原因为跳跃转移。

对外阴恶性黑色素瘤采用前哨淋巴结检查也是非常规手术。但在患者充分知情同意的情况下，由经验丰富的手术者配合超分期病理检查技术进一步排查阴性淋巴结，对浸润深度大于1mm的患者行前哨淋巴结定位和切除，与不行淋巴结切除相比是有益的。

腹股沟淋巴结未发现转移的病例一般不会出现盆腔淋巴结转移。而且，盆腔淋巴结转移一旦出现，患者的预后将会很差。因此，有作者认为，对盆腔淋巴结转移的患者没有必要进行盆腔淋巴结清扫。

总之，推荐的手术方式是对原发病灶进行根治性局部切除术，切缘距病灶边缘1~2cm，如果发现间质浸润超过1mm则至少行患侧腹股沟、股淋巴结清扫。前哨淋巴结探查活检术目前仅在充分知情同意的情况下，用于对淋巴结清扫术后发生淋巴水肿很介意的患者。

2.辅助治疗

（1）化学治疗：

对黑色素瘤有效的化疗药物包括达卡巴嗪（DTIC）、氯乙环己亚硝脲（chloroethyl-cyclohexyl-nitrosourea，CCNU）、双氯乙基亚硝脲（bischloroethyl nitrosourea，BCNU）、铂类（顺铂/卡铂）、长春碱类、紫杉类、替莫唑胺（TMZ）及沙利度胺（thalidomide）。但由于化疗药物对恶性黑色素瘤的作用有限，仅推荐用于晚期或复发性恶性黑色素瘤。

（2）免疫靶向治疗：

ECOG的临床试验中，干扰素-α-2b被发现对恶性黑色素瘤的辅助治疗有重要价值。在ECOG的一项Ⅲ期临床试验中对原发病灶浸润较深（>4mm）或有区域淋巴结转移的恶性黑色素瘤患者术后辅助使用大剂量干扰素-α-2b，共入组病例287例，中位随访时间6.9年，干扰素治疗组在无复发间期和总生存期方面均显示出显著的优势，用干扰素治疗也使保持无病生存的病例由26%提高至37%。这个结果在一宗大型的临床试验中得到进一步证实，该临床试验共入组了880例患者，随机分组后分别使用大剂量干扰素-α-2b和结合钥孔血蓝蛋白的GM2疫苗治疗1年，比较2组的治疗效果，中期分析提示大剂量干扰素-α-2b显著优于疫苗组，该试验提前结束。

大剂量干扰素治疗的副作用很大，但仍被建议作为能耐受干扰素治疗、有高危因素的黑色素瘤患者的标准治疗。

也有研究推荐大剂量白介素-2（IL-2）用于转移性恶性黑色素瘤的全身治疗。

近年来，免疫检查点抑制剂用于恶性黑色素瘤的治疗也呈现出一定的治疗价值。BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂用于部分具有BRAF基因突变的患者可获得较好的治疗效果。

黑色素瘤的免疫治疗还包括使用肿瘤细胞、多肽、细胞因子介导的树突状细胞、DNA和RNA、抗体等各种类型的疫苗，尽管初期临床试验结果认为有发展前景，但这些方法仍在试验阶段。