英文名称 ：carcinosarcoma

中文别名 ：恶性混合性米勒瘤

癌肉瘤可以发生于女性生殖系统的任何部位，多见于子宫体，偶可见于卵巢，而输卵管、子宫颈和阴道罕见。癌肉瘤恶性程度高，病情进展快，总体预后差。

关于癌肉瘤的组织发生机制尚不明确。20世纪50~70年代，一些研究者认为癌肉瘤是由上皮和间叶同时独立发生的肿瘤碰撞而成。80年代后期，研究者支持单克隆起源学说日益增多，认为至少大多数癌肉瘤是同一细胞起源。自90年代中期起，肿瘤的上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）学说兴起，有研究者开始用EMT解释癌肉瘤的组织发生机制。1995年以后EMT的特征获得认可。此外，基因组学研究显示，尽管一些分子特征是单一肿瘤成分所特有，但是其他的特征，比如KRAS，TP53，微卫星不稳定或杂合性缺失一般是两者共有，也间接支持同一起源学说。

子宫癌肉瘤（uterine carcinosarcoma，UCS）由癌和肉瘤两种成分构成的米勒管来源的子宫内膜恶性肿瘤。子宫癌肉瘤的发病率为0.51/ 10万~0.69/10万，仅占所有子宫体恶性肿瘤的5%。尽管发生率低，但恶性程度高，其所引起的死亡占子宫恶性肿瘤所引起死亡的16.4%。由于易早期发生转移，子宫癌肉瘤患者5年生存率仅为34%~37%。

其发病原因尚不清楚。有研究显示，吸烟、盆腔放疗、服用他莫昔芬及肥胖等被认为是可能的病因。

1.大体特征

肿瘤多位于子宫体底部或前壁，多自子宫内膜生长，呈单个或多个乳头状或息肉状肿物突入子宫腔，一般直径数厘米大小，大的呈分叶状，可充满宫腔，甚至脱出子宫颈口外，肿瘤质软，表面光滑或糜烂、溃疡。肉眼可见肿瘤侵犯肌层，切面呈生鱼肉状，灰黄或灰白，可有出血、坏死和充满液体的小囊腔。含有异源性骨或软骨成分时有砂粒感。

2.镜下表现

子宫癌肉瘤包含来自上皮和间质两种成分的恶性肿瘤。上皮成分通常分化差，表现为单一成分或几种成分混合存在。其中子宫内膜腺癌占58%，其次为腺鳞癌（26%）、浆液性或黏液性腺癌（10%）、透明细胞癌（2%）和鳞癌（5%），有时可见角化珠。而间质成分可为同源性或异源性，同源性成分多为未分化肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤或子宫内膜间质肉瘤。异源性成分多为横纹肌肉瘤、软骨或骨肉瘤、脂肪肉瘤等，有时几种肉瘤组织可同时存在。

3.免疫组织化学

子宫癌肉瘤免疫组织化学显示雌激素受体阳性率一般在20%~30%，其中雌激素受体的α异构体多在上皮成分中表达，而β异构体多在间质成分中表达。在一项研究中显示，孕激素受体的α型在5%的上皮成分和10%的间质成分中表达，而其β型在41%的上皮细胞和35%的间质细胞中表达。在一项关于免疫检查点抑制剂的研究中，共有37例癌肉瘤，其中子宫癌肉瘤为22例，该研究发现在肉瘤成分中有明确的T淋巴细胞反应，但只有少数患者为CTLA-4表达，并且几乎PD-L1没有被检测到。在另一项59例子宫癌肉瘤的研究中，PD-1和PDL-1的表达率都达到了25%。

4.分子表达谱

从分子角度来看，多数子宫癌肉瘤的标本中可以观察到TP53缺失，尤其在含有非子宫内膜样肿瘤的患者中。目前，TP53和错配修复缺陷（dMMR）都被认为是癌肉瘤发生过程中的早期事件。在一项40例子宫癌肉瘤的研究中，dMMR的比例可达30%，并与PTEN缺失有关。但在另一项研究中，dMMR的发生率仅为6.2%，并且较错配修复稳定的患者更年轻（中位年龄分别为60岁和66岁），期别也相对较早，dMMR组65%为Ⅰ~Ⅱ期，而对照组52%为Ⅰ~Ⅱ期。Travaglino等人采用子宫内膜癌的TCGA-2013分型对子宫癌肉瘤分型，发现POLE/超突变型，微卫星不稳定/高突变型（MSI-H）和低拷贝（CN-L）/ TP53野生型分别为5.3%、7.3%和13.5%。73.9%的患者属于预后最差的高拷贝（CN-H）/TP53突变型。

1.手术病理分期

由于子宫癌肉瘤属于子宫内膜上皮性肿瘤，其分期参照子宫内膜癌的手术病理分期（表1）。

2.转移方式

子宫癌肉瘤的转移方式主要为淋巴结转移和直接蔓延，早期患者淋巴结转移率高达28%~30%。晚期可出现血行转移，如肺、肝、骨骼等。

表1 FIGO子宫内膜癌分期（2018）

子宫癌肉瘤的治疗与子宫内膜癌的治疗相同，首选手术治疗，术后辅以化学治疗和放射治疗。

1.手术治疗

子宫癌肉瘤的手术原则和方式参照子宫内膜癌的FIGO或TNM手术分期系统。术中首先收集腹水或腹腔冲洗液做肿瘤细胞学检查，并全面探查盆腔、腹腔子宫外脏器或腹膜有无肿瘤种植或淋巴结转移病灶等，初步了解肿瘤的病灶范围。由于早期子宫癌肉瘤淋巴结转移率高，即使考虑早期患者，仍应行腹膜后淋巴结切除术，并最好到肾静脉水平。而且Temkin等的研究发现转移淋巴结的数量与子宫癌肉瘤的生存时间密切相关。故术中拟诊为Ⅰ期或Ⅱ期子宫癌肉瘤者，也应行全子宫/筋膜外或广泛性子宫切除术+双附件+大网膜切除+盆腔淋巴结+腹主动脉旁淋巴结切除术。晚期患者应行肿瘤细胞减灭术，残留病灶越少，预后越好。由于腹腔镜手术增加肿瘤破碎并播散的风险，因此不推荐作为首选的手术入路。

2.术后辅助放化疗

子宫癌肉瘤的患者，术后补充放疗可以进一步提高患者的生存率。在一项IA期的子宫癌肉瘤的研究中，术后补充阴道近距离放疗，可以改善3年的OS（放疗组vs.对照组：87 % vs. 78 %，P<0.001）。在另一项回顾性研究中，纳入了1 069例患者，不论盆腔外照射、阴道近距离放疗，还是两者联合照射，都能改善患者的总生存率和肿瘤特异性死亡率。在GOG的Ⅲ期RCT研究中，也证实了Ⅰ~Ⅱ期的子宫癌肉瘤患者，术后盆腔放疗较单纯随访明显减少局部复发率（22% vs. 40%，P=0.004）。

相比较于辅助单纯性放疗，放疗联合化疗能进一步提高患者的OS和PFS。一项针对放化疗联合的研究显示，在Ⅰ~Ⅱ期子宫癌肉瘤患者中，采用放疗联合顺铂和表柔比星的序贯模式治疗能进一步提高患者的生存率，在平均随访55个月后，放化疗组和观察组患者的生存率分别为95%和47%（P=0.01）。在另一个纳入了139例子宫癌肉瘤的研究中，联合盆腔外照射和化疗能比单纯化疗［HR=2.49，95%CI（1.24，4.99），P=0.010］和单纯外照射［HR=2.53，95% CI（1.29，4.97），P=0.007］更能提高患者的总生存率。另有研究在148例Ⅰ~Ⅳ期的子宫癌肉瘤中比较了不同的放化疗模式，发现“三明治”的放化疗模式（即化疗-放疗-化疗）与化疗后放疗和放疗后化疗的模式相比，能提高患者的总生存期（分别为34个月和14个月，P=0.038）。

常用联合化疗方案有紫杉醇联合卡铂、异环磷酰胺联合顺铂等。GOG 0261的Ⅲ期临床试验进行了子宫癌肉瘤术后辅助化疗方案的比较，共纳入了537例子宫癌肉瘤患者，紫杉醇联合卡铂和紫杉醇联合异环磷酰胺的中位总生存期分别为37个月和29个月［HR=0.87，90% CI（0.70，1.075），非劣效P<0.01，优效P>0.1］中位PFS分别为16个月和12个月（HR=0.73，非劣效P<0.01，优效P<0.01）。因此，更推荐紫杉醇和卡铂方案。

3.复发和转移患者的化疗

有多个研究比较了复发或转移的子宫癌肉瘤中的单药或多药化疗方案。在单药治疗方案中，最早使用的药物是阿霉素，随后依次应用了顺铂、拓扑替康和异环磷酰胺。但是这几个药物都不能明显提高患者的预后。后续的临床试验转向联合化疗。在GOG的一项194例子宫癌肉瘤患者的Ⅲ期临床试验中，比较了异环磷酰胺联合顺铂或单药的方案，发现联用方案能略延长PFS［（4个月vs.6个月，HR=0.73，95%CI上限0.94，P=0.02）］，但是不能改善OS［（7.6个月vs. 4个月，HR=0.80，95%CI上限1.03，P=0.071）］，同时血液系统、消化系统和神经系统并发症明显增多（P<0.05）。GOG后续的一项Ⅱ期临床试验纳入了55例持续性或复发的子宫癌肉瘤，发现紫杉醇联合卡铂方案，患者的总体反应率为54%，PFS为8个月，OS为15个月，并且不良反应可以耐受。在另一项GOG的Ⅲ期临床试验中，对179例患者比较了紫杉醇联合异环磷酰胺与单纯紫杉醇，中位PFS分别为5.8个月和3.6个月［HR=0.71，95%CI（0.51，0.97），P=0.03）］，OS分别为13.5个月和8.4个月［HR=0.69，95%CI（0.49，0.97），P=0.03］。因此，推荐紫杉醇为基础的联合化疗作为子宫癌肉瘤治疗的一线方案。

4.内分泌治疗

有少量研究报道了子宫内膜癌肉瘤中激素治疗的案例。Ioffe等回顾了6例转移和1例局部晚期的子宫癌肉瘤。6例复发患者的ER受体状态不详，在给予醋酸甲羟孕酮治疗后，有3例患者疾病稳定（有效时间：3~34个月），另3例患者疾病很快进展。1例局部晚期患者ER阳性，接受醋酸甲羟孕酮治疗后，维持了57个月的无进展生存时间。此外，有1例69岁的老年患者，子宫癌肉瘤在根治性手术2年后，后腹膜复发，病灶无法切除。该患者初始肿瘤的ER状态不详，在拒绝了化疗和放疗后，接受了来曲唑作为姑息治疗。在用药11个月后，初始肿瘤的体积缩小了25%。在另一个个案报道了1例54岁的转移性子宫癌肉瘤患者，该患者ER受体阳性，在接受了来曲唑作为姑息治疗。在经过10个月的治疗后，原始病灶和转移肿瘤完全缓解，并维持了5年。

5.免疫治疗

在免疫治疗时代，多项研究调查了子宫癌肉瘤患者中免疫检查点抑制剂（ICIs）的潜在价值。一项研究纳入了包括子宫癌肉瘤在内的29例妇科癌肉瘤，在以上皮成分为主的患者中，膜PDL-1染色阳性率可达86%（25/29）。但也有其他研究认为比例没这么高。目前关于子宫癌肉瘤中ICIs的治疗多为个案报道。Bhangoo等报道了1例高肿瘤突变负荷的患者在接受了帕博利珠单抗治疗后达到了部分缓解。另一项研究报道了1例铂耐药的患者PDL-1阳性并且MSI-H，在接受帕博利珠单抗联合盆腔放疗后，达到了完全缓解（即远端效应），总的生存期达到14个月。在NCI-MATCH试验中，有42例治疗前dMMR的肿瘤患者接受了纳武单抗治疗，其中有4例是子宫癌肉瘤，总的反应率是36%，中位PFS和OS分别为6.3和17.3个月。

6.靶向治疗

由于缺少标准的二线治疗，多种靶向药物被尝试用于子宫癌肉瘤的治疗。帕唑帕尼是VEGFR，PDGFR和c-kit的小分子竞争性抑制剂。一项Ⅱ期临床试验评估了帕唑帕尼在19例至少一线以上治疗失败患者中的应用，总的中位PFS和OS分别是2个月（四分位数间距：1.6，4.0个月）和8.7个月（四分位数间距：2.6，14.0个月）。另一项回顾性研究纳入了8例转移性子宫和卵巢癌肉瘤，在一线治疗失败后接受了帕唑帕尼治疗，同样显示了不太明显的效果。该组的中位PFS和OS分别为2.8个月（四分位数间距：0.8，11个月）和6.5个月（四分位数间距：1.7，12.4个月）。

由于在子宫癌肉瘤中，HER2过表达率为25%，因此被作为另一个有潜力的靶标。针对该靶点的药物trastuzumab emtansine（T-DM1）能诱导该类细胞系的细胞周期阻滞。后续研究比较了该药和SYD985的效果，SYD985是一个基于倍癌霉素的HER2靶向抗体偶联药物，T-DM1在子宫和卵巢癌肉瘤的体内外试验均比后者更有效。此外，基于EMT过程中的作用，靶向转化生长因子β（TGF-β）的药物也被进行了尝试。Dwivedi等评估了TGF-β受体1抑制剂，加鲁色替尼在体外试验中抑制了子宫癌肉瘤细胞系的活性、分化、克隆生长和侵袭，对未来临床应用具有潜在的价值。近期一项研究采用了抗体-药物偶联的赛伐珠单抗，即针对Trop-2抗体偶联伊立替康活性成分（SN-38），该药已被FDA批准用于三阴性乳腺癌。体外试验显示，Trop2-高表达的子宫癌肉瘤细胞系比Trop2-低/阴性的细胞系对该药更敏感。该药能明显抑制肿瘤的生长。