英文名称 ：cervical intraepithelial neoplasia

宫颈上皮内瘤变（CIN）是宫颈癌前病变的统一名称，CIN好发部位在宫颈移行带或转化区，即柱状上皮与鳞状上皮交界区；生殖道持续高危型HPV感染对CIN的发展有重要的意义；CIN外表肉眼看起来可以是正常的，却在细胞学或组织学发生了异常增殖的改变；含有常见HPV亚型（如HPV16，18）的预防性疫苗对于预防宫颈上皮内瘤变、宫颈癌及其他HPV相关疾病具有积极的作用，CIN是可以预防和治愈的。

宫颈上皮内瘤变是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前病变的总称，包括不典型增生和原位癌，反映了宫颈浸润癌发生发展中的连续过程，即由宫颈不典型增生（轻→中→重）→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的一系列病理变化。研究显示，宫颈原位癌患者较宫颈浸润癌患者平均年龄小10～15岁。通过认真的普查和随诊，积极处理癌前病变，可以阻断宫颈浸润癌的病程发展，从而预防宫颈浸润癌的发生。

近年来，国内外学者在宫颈癌及其癌前病变的病因学研究方面做了大量的工作。目前的研究表明，宫颈上皮内瘤变的危险因素与宫颈癌类似，包括经性行为发生的病毒感染（如高危型HPV感染）、多个性伴侣、过早性生活、配偶性生活混乱、性传播疾病史、吸烟、多产、免疫缺陷及长期口服避孕药等。

1.人乳头瘤病毒（HPV）

已有的研究表明，大约80%的宫颈上皮内瘤变与90%的宫颈浸润癌中存在HPV感染，故近年来提出，宫颈上皮内瘤变与宫颈癌是一组感染性疾病。当机体感染HPV时，病毒基因可以整合到宫颈细胞，正常情况下，机体免疫系统可以识别并清除感染细胞，但若感染细胞继续存活并增生，则可能发展为宫颈上皮内瘤变或宫颈癌。高危型HPV持续感染是宫颈癌的首要致病因素。目前发现的HPV亚型共200多种，其中半数可以导致下生殖道的感染。根据不同亚型的HPV与肿瘤发生的危险性高低之间的关系，将HPV分为低危型（如HPV6，11，42，43和44），中危型（如HPV33，35，51，52）和高危型（如HPV16，18，39，45，56，58，59，68）。低危型主要与尖锐湿疣和CINⅠ相关。中危型常导致CINⅡ和CINⅢ，但较少进展为宫颈浸润癌。高危型HPV，尤其是HPV16，18，常与宫颈上皮内高度病变（CINⅡ～Ⅲ）及宫颈浸润癌有关。S﹒H﹒Rabelo‐Santos等研究发现，宫颈腺上皮异常与HPV 18或HPV 16的亚‐美变种相关，而鳞状上皮内瘤变则与HPV 16的欧洲变种有关。

生殖道HPV感染主要通过性行为传播，感染的高峰年龄在18～28岁之间，HPV可以反复感染，也可重复感染不同的亚型，但并非所有HPV感染者均会发展为CIN或宫颈浸润癌。HPV的感染期较短，一般报道在8～10个月内可以被自然清除，只有少数（5%左右）妇女呈持续感染状态。大量研究表明，生殖道持续性高危型HPV感染是宫颈癌和宫颈上皮内瘤变（CIN）发生的主要危险因素。

2.性行为

大量流行病学研究显示，过早开始性生活，多个性伴侣及其性伴侣的高危性行为，都被认为与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌相关。宫颈上皮内瘤变和宫颈癌在修女或性观念保守的人群中发病率较低，而在性生活混乱，如初次性行为过早、多个性伴侣的人群中呈高发，因此，有人认为宫颈癌是一种“性病”。Slat ery在一项研究中得出，性伴侣数≥10个者在宫颈癌新发病例中占36%。当性伴侣数≥6个且初次性行为年龄＜15岁时，患宫颈癌的危险性上升5～10倍以上。

流行病学研究还发现，过早开始性生活，宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的相对危险性也上升。这可能与青春期宫颈处于鳞状上皮化生时期，移行带细胞增生活跃，对致癌物敏感相关。未成熟的化生鳞状上皮代谢活跃，在一些物质（如精子、精液组蛋白及人乳头瘤病毒等）刺激下，可发生细胞分化不良，排列紊乱，细胞核异常，有丝分裂增加，形成宫颈上皮内瘤变。

宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的发生不仅仅与患者自身的性生活状态相关，而且也与其性伴侣的性行为特点有着密切的关系。Zunzunegui等报道了一项病例对照研究的结果，该研究对比了宫颈癌患者配偶与健康妇女配偶的性行为及其他行为特点，两组研究对象社会经济地位相当。研究显示，宫颈癌配偶性伴侣数远较对照组为多，宫颈癌配偶发生性行为的年龄较早，宫颈癌配偶嫖娼的频率较对照组高，宫颈癌配偶患各种性病的比例均较对照组明显增高。男性生殖器HPV感染与其配偶宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的发生密切相关。Barras‐so等检查了186例宫颈上皮内瘤变患者的男性伴侣，结果发现，宫颈上皮内瘤变患者的性伴侣中有32.8%（61例）有阴茎上皮内瘤变，几乎所有阴茎上皮内瘤变组织中均检出HPV16及33型。男性阴茎癌对其配偶罹患宫颈癌的影响目前也有不少报道。Creham及Smith报道阴茎癌患者的配偶较其他妇女患宫颈癌的危险性明显增高，其前妻患宫颈癌的男性，现任妻子患宫颈癌的危险性较对照组高2倍。此外，性生活的卫生习惯也是影响宫颈上皮内瘤变及宫颈癌发生的一个重要因素，有研究表明，性生活之前清洗外阴（尤其是男性包皮）及使用避孕套可以降低宫颈癌的发生。

3.人类免疫缺陷病毒（HIV）

人类免疫缺陷病毒（HIV）是威胁人类健康的又一病毒，目前在人群中，HIV的感染率仍在不断攀升。HIV病毒感染与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌存在明显的相关性。Spinil o发现在75例HIV阳性的妇女中，22例（29%）同时患有宫颈上皮内瘤变。Sun等对比了344名HIV阳性和325名HIV阴性的妇女，与对照组相比，HIV阳性组合并HPV感染的几率明显高于对照组，且常为多型感染，HIV阳性组中CIN的发病率明显高于对照组。

4.分娩因素

流行病学研究表明，多产与宫颈癌及其癌前病变的发生密切相关，此相关性可能是由于分娩对宫颈的创伤以及妊娠时内分泌及营养的作用所致。妊娠期妇女HPV的检出率也明显增高，这可能是由于妊娠期免疫功能低下导致病毒活性增高所致。

5.吸烟

流行病学研究表明，吸烟者中宫颈癌及其癌前病变的发生率明显增高，即使在控制了其他可能的影响因素后，吸烟的影响仍然存在。高危患者多为长期大量吸烟者，尤其是吸食无过滤嘴香烟危害更大。此外，有学者认为，吸烟对宫颈癌发生的影响仅限于宫颈鳞癌，而与腺癌的发生无关。

6.其他

目前，关于宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的危险因素的研究很多，除上述因素外，主要还包括：①口服避孕药：口服避孕药与宫颈癌及其癌前病变的危险度的关系受多种因素影响。大多数研究表明，在去除其他因素影响的作用后，其危险性仍然增加。口服避孕药时间≥5年是宫颈癌发生的高危因素。②免疫因素：除HIV感染导致的免疫缺陷外，其他原因所致的免疫功能抑制患者HPV相关的CIN发生率也明显升高。③单纯疱疹病毒Ⅱ型（HSV‐Ⅱ）：是最早被认为与宫颈癌及其癌前病变发生相关的因素之一。流行病学研究表明，宫颈癌及其癌前病变在HSV‐Ⅱ流行区域的发病率高。一些研究表明在HSV‐Ⅱ抗体阳性的妇女中，CIN、宫颈浸润癌的发生率均较正常妇女为高。但HSV‐Ⅱ与宫颈癌的病因联系仍有待于进一步研究。④维生素缺乏：维生素缺乏在一些恶性肿瘤（包括宫颈癌及CIN）的发生中发挥着一定的作用。研究表明，维生素A、维生素C、叶酸等营养物质缺乏，可能与宫颈上皮内瘤变相关。

1.地理分布

宫颈上皮内瘤变发病率与人群的地理分布密切相关，发病率最高的为发展中国家，如哥伦比亚、巴西、哥斯达黎加、印度等，地理分布反映了宫颈上皮内瘤变的发病率与地区社会经济特点相关，但并非唯一因素。在对性行为持开放态度的国家中其发病率明显高于性观念保守的国家。在我国，宫颈癌及其癌前病变的发病特点为城市高于农村，山区高于平原。

2.年龄分布

宫颈不典型增生往往发生于20～30岁的年轻妇女，而原位癌多发生于25～35岁的妇女，宫颈癌的发病通常在35岁以后，其高峰年龄在45～59岁之间，其年龄分布在一定程度上反映出宫颈浸润癌发生发展的连续过程。近年来有不少文献报道，宫颈癌及其癌前病变的发病年龄均有向前推移的趋势。Kolstad等发现宫颈原位癌的发病年龄有左移现象，约提前3～10年。

3.人群分布

宫颈癌及宫颈上皮内瘤变的分布存在种族和民族差异，如非裔美国人、拉丁美洲人和美洲印第安人发病较多，而夏威夷人、新西兰毛利人等发病较少。在我国，宫颈癌的发病特点为农业人口高于非农业人口，山区高于平原。这与社会经济地位的影响是一致的。此外，性行为活跃、早孕多育的妇女及城市流动人口中宫颈癌的发生率明显增高。

根据细胞的异型程度及病变累及范围，将宫颈上皮内瘤变分为3个级别：

1.CINⅠ级 相当于轻度不典型增生。细胞异型性轻，异常增生的细胞局限于上皮的下1/3层，中、表层细胞正常。

2.CINⅡ级 相当于中度不典型增生。细胞异型性明显，异常增殖的细胞局限于上皮的下2/3层，未累及表层细胞。

3.CINⅢ级 相当于重度不典型增生和原位癌。重度不典型增生者细胞异型性显著，异常增生的细胞扩展至上皮的2/3以上或可达全层。原位癌的上皮全层完全由癌细胞取代，上皮分层结构消失，细胞极性消失，无间质浸润。原位癌与浸润性癌的区别在于原位癌仅限于上皮内，基底膜完整。而原位癌与重度不典型增生的区别在于重度不典型增生仍有一定程度的分化，细胞异型性较原位癌略轻。

宫颈组织学特殊性是宫颈上皮内瘤变发生的病理学基础。宫颈主要由结缔组织组成，宫颈阴道部由复层鳞状上皮覆盖，表面光滑，宫颈管黏膜为单层高柱状上皮。在宫颈外口处鳞状上皮与柱状上皮相交接，称为鳞‐柱状交接部或鳞‐柱交接。

1.宫颈阴道部鳞状上皮

由深到浅可分为3个带，即基底带、中间带（棘层）及表层带。基底带由基底细胞和旁基底细胞组成。基底细胞是复层鳞状上皮最基底的部分，是鳞状上皮的储备细胞，由它产生更新的细胞，但其本身无明显细胞增殖表现。在某些因素的刺激下，可以增生为多层，称为基底细胞增生，也可增生为不典型鳞状细胞。基底细胞只单向地分化为鳞状上皮而不向柱状细胞分化。旁基底细胞为增生活跃的细胞，偶见核分裂象。中间带和表层带的细胞，均为完全不增生的分化细胞，细胞渐趋死亡。正常鳞状上皮的成熟次序是由旁基底细胞到表层带细胞。细胞从增生部位移动到表层直至脱落为止，大约4～5天更新一次。宫颈鳞状上皮3个带细胞的不同生物学特性，可以解释宫颈上皮内瘤变的细胞起源。

2.宫颈管柱状上皮

柱状上皮下细胞为储备细胞，具有增生和双向分化的能力，既可以分化为柱状上皮，又可分化为鳞状上皮，在一般的病理切片中很难见到。柱状上皮由柱状上皮下细胞分化而来。宫颈管柱状上皮可分两型，即分泌型宫颈内膜细胞和纤毛型宫颈内膜细胞。前者为宫颈黏液细胞，胞浆富含黏液，细胞呈高柱状，在宫颈涂片中较常见，纤毛型细胞在涂片中较分泌型少见，无分泌功能，典型者在细胞顶端游离缘可见成排的纤毛。

3.移行带（transformation zone）

胎儿期来源于泌尿生殖窦的鳞状上皮向上生长，至宫颈外口与宫颈管柱状上皮相邻，形成原始鳞‐柱状交接部。青春期后在雌激素的作用下，伴随宫颈的发育增大，宫颈管柱状上皮及其下的间质成分到达宫颈阴道部，导致原始鳞‐柱状交接部外移，呈现天鹅绒样外观，称为宫颈管黏膜组织外翻；青春期后，在阴道酸性环境或阴道致病菌的作用下，宫颈阴道部外翻的柱状上皮逐渐被鳞状上皮所取代，形成新的鳞‐柱状上皮交接部，称为生理性鳞‐柱状交接部。原始鳞‐柱状交接部和生理性鳞‐柱状交接部之间的区域称为移行带，宽约2～4mm。绝经后，随着宫颈萎缩，鳞‐柱状交接部上移，退回至宫颈管内，又称为宫颈黏膜内翻。

在移行带区形成过程中，其表面被覆的柱状上皮逐渐被复层鳞状上皮替代。替代的机制有：①鳞状上皮化生：当受到炎症、理化或内分泌因素的刺激时，宫颈柱状上皮下未分化储备细胞开始增生，并向鳞状上皮方向分化，随后表面柱状上皮脱落，被复层鳞状上皮细胞所取代，这一过程称为鳞状上皮化生（squamous metaplasia）。化生的鳞状上皮一般为大小形态一致、形圆而核大的未成熟鳞状细胞，无明显表、中、底层之分，亦无核深染、异型或异常分裂象，既不同于宫颈阴道部的正常鳞状上皮，又不同于不典型增生。②鳞状上皮化：宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与其基底膜之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代，称鳞状上皮化（squamous epithelization）。多见于宫颈糜烂的愈合过程。愈合后的上皮与宫颈阴道部的鳞状上皮无区别。

移行带成熟的鳞状上皮对致癌物的刺激相对不敏感，但未成熟的鳞状上皮代谢活跃，在一些物质（例如精子、精液组蛋白及人乳头瘤病毒等）的刺激下，可发生细胞分化不良，排列紊乱，细胞核异常，有丝分裂增加，形成宫颈上皮内瘤变。

1.子宫颈刮片细胞学检查：定期做子宫颈刮片细胞学检查，是发现子宫颈上皮内瘤变经济、快捷且简便的诊断方法。凡涂片细胞学检查怀疑宫颈上皮内瘤变者，均应做进一步检查及处理。有条件可行计算机辅助细胞检测（CCT）、膜式液基薄层细胞检测（TCT）等检查。

2.碘试验：将卢戈液涂在宫颈上，正常宫颈鳞状上皮被染成深棕色，若出现不染色区域则为阳性，说明该区域鳞状上皮不含或缺乏糖原，为可疑病变区域。

3.醋酸白试验：将3%～5%的醋酸溶液涂于宫颈表面，约3分钟后观察宫颈，呈现珍珠白色的上皮为可疑病变部位。

4.阴道镜检查：

（1）宫颈刮片细胞学检查：巴氏5级分级法为Ⅲ级或Ⅲ级以上者，或巴氏涂片Ⅱ级，但经炎症治疗后未见好转者。

（2）Bethesda报告系统（TBS）分类为可疑上皮内瘤变者。镜下观察宫颈表面上皮及毛细血管有无异常，并选择病变部位进行活检，以便提高诊断的正确率。

5.宫颈活检：选择宫颈鳞‐柱状上皮交接部的3、6、9、12点处取4点组织活检。可在碘试验及阴道镜指导下，于可疑病变部位取活组织做病理检查。所取组织既要有上皮组织，又要有间质组织。活组织检查是确诊宫颈上皮内瘤变最可靠和不可或缺的方法。

6. 宫颈管搔刮：用宫颈刮匙刮取宫颈管内组织，做组织学检查，有助于子宫颈管内病变的检出。

CIN 处置应做到个体化，综合考虑疾病情况（CIN级别、部位、范围、HPV DNA检测）、患者情况（年龄、婚育状况、随访条件）及技术因素。

1.高危型HPV感染，但宫颈细胞学阴性：6个月后复查细胞学；1年后复查细胞学和高危型HPV‐DNA。随访期间，可采用中成药阴道栓剂（如保妇康栓剂）治疗。

2.ASC‐US，ASC‐H及AGC：进一步作阴道镜及宫颈活组织检查或≥35岁的AGC患者需行子宫内膜活组织检查。9%～19%的ASC患者伴有CINⅡ或Ⅲ。若阴道镜及病理检查结果排除其他的病变，则可在半年或1年后复查。

3.CIN 1 60%～85%CIN 1会自然消退，目前CIN 1的治疗趋于保守。

（1）先前细胞学结果为ASC‐US、ASC‐H或LSIL的CIN 1，建议每12个月检测HPV DNA或每6～12个月复查宫颈细胞学。

（2）先前细胞学结果为HSIL而组织学诊断为CIN 1者，如果阴道镜检查满意而且宫颈管取材阴性者可选择行诊断性切除术，也可选择每隔6个月行阴道镜检查和细胞学检查进行观察。

若CIN 1持续至少2年，可以继续随访，亦可治疗。若选择治疗，并且阴道镜检查满意，可以采用切除或消融疗法。若阴道镜检查不满意。CIN累及宫颈管或者患者以前接受过治疗，建议做诊断性锥形切除术。

4.CIN 2，3 CIN 2病变比CIN 3更具异质性，长期随访发现，其消退的可能性更大，但CIN 2和CIN 3的组织学区分极为困难。因此，为提高安全性，故采用CIN 2作为开始治疗的起端。

阴道镜检查满意、组织学诊断的CIN 2，3者可以采用切除或者消融疗法。复发的CIN 2，3者建议行诊断性锥形切除术。

阴道镜检查不满意者，不可以实施消融疗法，建议行诊断性切除术。除了特殊情况（妊娠），对CIN 2、CIN 3妇女，不应采用定期细胞学和阴道镜检查进行观察。

不宜将全子宫切除术作为CIN 2、CIN 3的首要的或初始的治疗方法。

治疗后随访CIN 2、CIN 3治疗后，可以间隔6～12个月检测HPV DNA。也可以单独采用细胞学或者联合使用细胞学和阴道镜检查进行随访，每两次间隔6个月。

华西附二院研究发现：P53密码子72多态性变化与宫颈癌密切相关，宫颈癌组（99例）、宫颈CIN（88例Ⅱ～Ⅲ）组P53Arg纯合子表达均高于正常对照组（60例），且有统计学意义，提示P53Arg纯合子可作为宫颈癌及其癌前病变的一种高危因子，与高危HPV同时检测可提示宫颈病变的发展趋势。因此，针对HPV的预防性疫苗对于预防宫颈上皮内瘤变、宫颈癌及其他HPV相关的疾病具有积极的作用。

关于预防性HPV疫苗接种时机的选择：由于可能导致宫颈癌的HPV感染是通过性传播的，女性性成熟后即有被感染的可能。因此，从理论上讲HPV疫苗的预防接种如果针对性活动开始前的青春期或青春前期女孩将更能起到更为理想的效果。对于有性活动的女性，则只能在其还未暴露于疫苗所包含的HPV基因型的情况下，使其免受该亚型HPV病毒的感染，并不能使已经受感染的子宫颈细胞恢复正常。