英文名称 ：merkel cell carcinoma

中文别名 ：原发性皮肤神经内分泌癌;小梁状癌

Merkel细胞癌（merkel cell carcinoma，MCC）又名小梁状癌 （trabecular carcinoma）或原发性皮肤神经内分泌癌 （primary neuroendocrine carcinoma of the skin），我国学者多译为梅克尔细胞癌或默克尔细胞癌，是一种少见的皮肤恶性肿瘤，发病罕见，具有高度侵袭性。1972年最先由Toker提出，其组织特征为真皮层的网状细胞小梁和细胞巢。随后，Tang和Toker根据所识别的细胞内电子致密的神经内分泌颗粒，将其划分为神经内分泌肿瘤。发病原因目前多认为是Merkel多元癌细胞病毒。

MCC是一种罕见肿瘤。在美国，每年约新增1500例，预测其发病例数仍会增加。这远远高于表皮T淋巴细胞瘤，在过去20年中MCC发病率锐增，部分原因可能与诊断方法的改进有关。分析调查从1986—2001年美国SEER系统确认的MCC病例，Hodgson发现MCC的发病率从1986年每10万人中0.15例发病增长至2001年每10万例中0.44例，无论男性、女性发病率都显著增加。MCC发病有年龄特殊性，主要影响老年人，平均发病年龄在69岁，只有5%患者在50岁前发病。在老年人中最高，85岁以上老年人每10万人有4.28人发病。由于80岁以上的老年人在美国人群中是增长最快的群体，预测未来几年MCC发病率会增加。MCC与鳞状细胞癌 （SCC）、基底细胞癌 （BCC）、SCCIS及恶性血液病间存在高度联系。

尽管MCC的发病机制尚未被完全阐明，最近发现Merkel细胞多瘤病毒 （Merkel cell polyomavirus，MCPyV）为病毒诱发肿瘤形成提供了强有力的证据。Feng等首先发现，大部分MCC肿瘤细胞中存在Merkel细胞多瘤病毒。用一种数字转换减法分析MCC组织，他们检测到先前未被发现的病毒T抗原与人类感受器酪氨酸酶磷酸酯酶之间的融合转录物。从80%MCC肿瘤组织中检测到Merkel细胞多瘤病毒系列，但来自身体其他部位的对照组织中只有8%，皮肤中只有16%可检测到此病毒序列。在8例MCC患者有6例Merkel细胞多瘤病毒表达阳性，病毒DNA以克隆的形式整合到肿瘤基因组中，说明Merkel细胞多瘤病毒感染及整合先于肿瘤细胞的克隆扩增。随后，也有其他研究团体证实了MCC中存在Merkel细胞多瘤病毒。

许多学者提出射线致癌作用在MCC的进展中起作用，因为有81%MCC发生在阳光损伤的部位，通常与光化性角化病、鳞状细胞癌或基底细胞癌同时发生，并且MCC的发生与受照射区域内日光紫外线指数相关。Lunder和Stern指出接受过光线化学疗法的患者，其MCC发病率比普通人高出100倍。此外，MCC患者可观察到与鳞癌相似的P53及原癌基因的中波紫外线光谱特异性突变。但是，MCC在没有显著紫外线暴露的条件下也可发生。Heath等研究发现，有5%患者肿瘤发生于避免受阳光照射部位 （如臀部或阴部），有14%肿瘤发生于部分避免于阳光照射部位 （腹部、大腿及毛发分布的头皮）。

有多项研究发现，导致MCC肿瘤发生有不同的分子通路。但由Ras激活的Raf/MEK/ERK“有丝分裂”级联通路在MCC中通常是无活性的，这与其他肿瘤如恶性黑素瘤明显不同。另外，MCC的分子发病机制可能与Ras活化的PI3K/Akt通路相关。一项针对25例MCC肿瘤标本的基因组分析显示，染色体1、3q、5p、6呈现额外的拷贝，而染色体3p、4、5q、7、10、和13拷贝缺失。特别有趣的是有3个基因区域发生改变，26%肿瘤表现出染色体5q12~21缺失；26%表现出染色体13q14~21的缺失，其中包括很具特征性的抑癌基因RB1的突变；有39%表现出先前未被报道过的1p34的局部扩增，主要集中在L-Myc（MYCL1）基因。L-Myc与c-Myc原癌基因有关，具有转化活性，其扩增与小细胞肺癌密切相关。正常皮肤无L-Myc表达，在受检的4例MCC标本均有L-Myc RNA表达。这些结果表明，一些基因特别是L-Myc基因变化参与了MCC发病。

Merkel细胞癌的起源尚不明确，很多学者认为其源于皮肤固有的Merkel细胞。Merkel细胞于1875年首先由Friedrich Sigmund Merkel提出，该类型细胞位于正常皮肤表皮基底层，与触觉小体相关联，起着机械感受器的作用。它们是皮肤中唯一一种可以产生神经内分泌颗粒，属于胺前体及脱羧系统的细胞类型。因此，推测Merkel细胞癌来源于皮肤Merkel细胞。但随后研究发现，人类Merkel细胞缺乏增值潜力。在细胞分化上，MCC存在异质性，因此对这一设想提出了挑战。目前认为，MCC起源最大的可能是来源于位于表皮或真皮的具有神经内分泌或上皮分化潜能的前体细胞。

病理组织具有小细胞癌共同的组织学特征，如细胞小、圆或立方形或梭形，嗜碱性。细胞排列呈细长小柱状，有些玫瑰形态。核圆或卵圆形，细胞核大，深染，多个核仁，胞质少，有丝分裂多，核分裂象多见，染色质呈细颗粒状。表皮与真皮交界处无活性，免疫组化HBM 45、波状蛋白 （Vimentin）及甲状腺转录因子 （TTF-1） 阴性，NSE、Leu7、细胞角蛋白、EMA阳性。其他神经内分泌标记物，包括染色颗粒素、突触囊泡蛋白、生长抑素、降钙素、VIP和神经标志物CD56和神经丝蛋白 （NF）也可阳性。

本病恶性程度高、早期转移，治疗前要做盆腔、腹部、胸部与骨骼CT扫描检查，评估肿瘤范围，决定治疗方案，采用手术、化疗、放疗综合治疗。

1.手术治疗

手术切除是局限期患者 （N₀，M₀）初治的主要手段。标准的手术方式为广泛性局部切除术，手术切缘在1~2cm。如需保留重要组织 （例如面部MCC），可考虑莫氏手术、改良莫氏手术、完全圆周表深切除术 （CCPDMA）。手术之前，应进行SLNB。外阴或半外阴根治性切除+双侧或病侧腹股沟淋巴结清扫术，有学者主张病灶<2cm者可做局部扩大切除。

2.化学治疗

疾病晚期或早期发生淋巴结转移，术后拟加化学治疗提高疗效。治疗方案常借鉴肺小细胞癌经验，最常见方案是顺铂或卡铂±依托泊苷。一些病例 （年长患者）中也会使用伊立替康。环磷酰胺联合多柔比星和长春新碱 （CAV）过去曾是一个常用的治疗方案，但其毒性大。目前常用方案为VP-16+DDP或VAC方案。

3.放射治疗

一项对单纯手术与手术联合辅助放疗的研究比较分析表明，完全切除联合术后局部放疗降低了局部和区域复发风险。辅助放疗将在术后几周内施行。疾病发展的各个病期都可采用放射疗法进行治疗。对腹股沟淋巴结有转移或局部复发者，施行放射治疗可以提高疗效。