英文名称 ：primary amenorrhea

女性除青春前期、妊娠期、哺乳期及绝经后期为生理性闭经期外，在青春期启动一段时间后都应有周期性月经来潮。若年满14周岁尚未出现第二性征发育，或已年满16周岁第二性征已发育但月经还未来潮，称原发性闭经。

正常月经的建立和维持必须具备以下条件：①卵巢周期性排卵；②子宫完整，子宫内膜对卵巢分泌的雌、孕激素具有正常的反应性；③下生殖道通畅，使月经血能自阴道流出。卵巢周期性排卵功能的建立和维持又依赖于中枢下丘脑-垂体对卵巢功能的神经内分泌调节以及卵巢分泌的性激素对下丘脑-垂体的反馈调节。因此，若下丘脑-垂体-卵巢及子宫或子宫内膜-下生殖道经血引流的任何解剖部位发生功能的或器质性病变均会引起闭经；以上各解剖部位引起闭经的病因见表1。

表1 闭经的病因

（一）下丘脑性闭经

下丘脑性闭经指中枢神经系统及下丘脑各种功能和器质性疾病引起的闭经。此类闭经的特点是下丘脑合成和分泌GnRH缺陷或下降导致垂体促性腺激素（Gn），即FSH、特别是黄体生成素（LH）的分泌功能低下；使血FSH和LH均下降。临床上按病因可分为功能性、基因缺陷或器质性、药源性三大类。

1.功能性下丘脑性闭经

此类闭经是因各种应激因素抑制下丘脑GnRH分泌引起的闭经，治疗及时尚可逆。

（1）应激性闭经：精神打击、环境改变等应激可引起内源性阿片类物质、多巴胺和促肾上腺皮质激素释放激素升高等应激反应，抑制了下丘脑GnRH的分泌。

（2）运动性闭经：运动员在持续剧烈运动后可出现闭经，与患者的心理背景、应激反应程度及体脂下降有关。若体重减轻10%～15%，或体脂丢失30%时将出现闭经。

（3）神经性厌食：因过度节食，导致体重急剧下降，最终导致下丘脑多种神经激素分泌的降低，引起垂体前叶多种促激素包括LH、FSH、促肾上腺皮质激素（ACTH）等分泌下降。临床表现为厌食、极度消瘦、Gn水平低下、皮肤干燥，以及低体温、低血压、各种血细胞计数和血浆蛋白低下，重症可危及生命。

（4）营养相关性闭经：慢性消耗性疾病、肠道疾病、营养不良等导致体重过度降低及消瘦，均可引起闭经。

2.基因缺陷或器质性闭经

（1）基因缺陷性闭经：因基因缺陷引起的先天性GnRH分泌缺陷，主要有伴嗅觉障碍的Kallmann综合征与不伴嗅觉障碍的特发性低Gn性闭经。Kallmann综合征是由于Xp22.3的KAL-1基因缺陷所致，特发性低Gn性闭经是由于GnRH-受体1基因突变所致。

（2）器质性闭经：包括下丘脑肿瘤，最常见的为颅咽管瘤；尚有炎症、创伤、化疗等原因所致。

3.药物性闭经

长期使用一些抑制中枢或下丘脑的药物，如抗精神病药物、抗抑郁药物、口服避孕药、甲氧氯普胺、鸦片等药物亦可抑制GnRH的分泌而致闭经；但一般停药后可恢复月经。

（二）垂体性闭经

垂体性闭经指垂体病变使垂体促性腺激素分泌降低引起的闭经。

1.先天性垂体Gn缺乏症

有单一性促性腺激素分泌功能低下的疾病和垂体生长激素缺乏症；前者可能是LH或FSH分子，α、β亚单位或其受体异常所致，后者是由于脑垂体前叶生长激素分泌不足所致。

2.垂体肿瘤

位于蝶鞍内的腺垂体各种腺细胞均可发生肿瘤。最常见的是分泌PRL的腺瘤，闭经程度与PRL对下丘脑GnRH分泌的抑制程度有关。

3.空蝶鞍综合征

由于蝶鞍隔先天性发育不全，或肿瘤及手术破坏蝶鞍隔，使充满脑脊液的蛛网膜下腔向垂体窝（蝶鞍）延伸，压迫腺垂体，使下丘脑GnRH和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻，从而导致闭经，可伴PRL升高和溢乳。

4.希恩综合征

由于产后出血和休克导致腺垂体急性梗死和坏死，引起腺垂体功能低下的症状，如低血压、畏寒、嗜睡、食欲缺乏、贫血、消瘦、产后无乳、脱发及低Gn性闭经。

（三）卵巢性闭经

卵巢性闭经是由于卵巢本身原因引起的闭经；这类闭经促性腺激素升高，属高促性腺素性闭经，有先天性性腺发育不全、酶缺陷、卵巢抵抗综合征及后天各种原因引起卵巢功能衰退。

1.先天性性腺发育不全

患者性腺呈条索状，有染色体异常和染色体正常两种类型。

（1）染色体异常型：包括染色体核型为45，XO及其嵌合体，如45，XO/46，XX或45，XO/47，XXX，也有45，XO/46，XY的嵌合型。45，XO女性除性征幼稚，常伴面部多痣、身材矮小、蹼颈、盾胸、后发际低、腭高耳低、肘外翻等临床特征，称为Turner综合征。

（2）染色体正常型：染色体为46，XX或46，XY，称为46，XX或46，XY单纯性性腺发育不全，可能与基因缺陷有关，患者女性表现型，性征幼稚。

2.酶缺陷型

包括17α-羟化酶或芳香化酶缺乏。患者卵巢内有许多始基卵泡及窦前期卵泡及极少数小窦腔卵泡，但由于上述酶缺陷，雌激素合成障碍，导致低雌激素血症及FSH反馈性升高；临床多表现为原发性闭经，性征幼稚。

3.卵巢抵抗综合征

患者卵巢对促性腺激素不敏感，又称卵巢不敏感综合征。促性腺激素受体突变可能是发病原因之一。卵巢内多数为始基卵泡及初级卵泡，无卵泡发育和排卵；内源性促性腺激素，特别是FSH升高；可有女性第二性征发育。

4.卵巢早衰

卵巢早衰（POF）指女性40岁前由于卵巢功能衰退引发的闭经，伴有雌激素缺乏症状；激素特征为高促性腺激素水平，特别是FSH升高，FSH＞40U/L，伴雌激素水平下降；与遗传因素、病毒感染、自身免疫性疾病、医源性损伤或特发性原因有关。

（四）子宫性及下生殖道发育异常导致的闭经

有先天性和获得性子宫性闭经两种原因。先天性病因包括米勒管发育异常的MRKH综合征和雄激素不敏感综合征；获得性病因包括感染、创伤导致宫腔粘连引起的闭经。

1.MRKH综合征

该类患者卵巢发育、女性生殖激素及第二性征完全正常；但由于胎儿期双侧副中肾管形成子宫段未融合而导致的先天性无子宫，或双侧副中肾管融合后不久即停止发育，子宫极小，无子宫内膜，常伴有泌尿道畸形。

2.雄激素不敏感综合征

患者染色体为46，XY，性腺是睾丸，循环中睾酮水平为正常男性水平，但由于雄激素受体缺陷，使男性内外生殖器分化异常，分为完全性和不完全性两种。完全性雄激素不敏感综合征临床表现外生殖器女性型发育幼稚、无性毛发育；不完全性雄激素不敏感综合征可存在腋毛、阴毛，外生殖器性别不清。

3.宫腔粘连

一般发生在反复人工流产或刮宫、宫腔感染或放射治疗后；子宫内膜结核可使宫腔粘连变形、缩小，最后代以瘢痕组织引起闭经；宫腔粘连可因子宫内膜不应性及子宫内膜破坏双重原因引起闭经。

4.下生殖道发育异常导致的闭经

包括宫颈闭锁、阴道横隔、阴道闭锁及处女膜闭锁等。宫颈闭锁可因先天发育异常和后天宫颈损伤后粘连所致，常引起宫腔和输卵管积血。阴道横隔是由于两侧副中肾管会合后的尾端-尿生殖窦相接处未贯通或部分贯通所致，可分为完全性横隔及不全性横隔。阴道闭锁常位于阴道下段，其上的2/3段为正常阴道，系由于泌尿生殖窦未形成阴道下段所致；经血积聚在阴道上段。处女膜闭锁系尿生殖窦上皮未能贯穿前庭部所致，由于处女膜闭锁而致经血无法排出。

（五）其他

1.雄激素增高的疾病

有多囊卵巢综合征、先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肿瘤及卵泡膜细胞增殖症等。

（1）多囊卵巢综合征：多囊卵巢综合征的基本特征是排卵障碍及雄激素过多症；常伴有卵巢多囊改变，普遍存在胰岛素抵抗，病因尚未完全明确，目前认为是一种遗传与环境因素相互作用的疾病。临床常表现为月经稀发、闭经及雄激素过多症，育龄期妇女常伴不孕。

（2）分泌雄激素的卵巢肿瘤：主要有卵巢性索间质肿瘤，包括卵巢支持-间质细胞瘤、卵巢卵泡膜细胞瘤等；临床表现为明显的高雄激素体征，呈进行性加重。

（3）卵泡膜细胞增殖症：卵泡膜细胞增殖症是卵巢间质细胞-卵泡膜细胞增殖产生雄激素，可出现男性化体征。

（4）先天性肾上腺皮质增生症（CAH）：

CAH属常染色体隐性遗传病，常见的有21-羟化酶和11β-羟化酶缺陷。由于上述酶缺乏，皮质醇的合成减少，使ACTH反应性增加，刺激肾上腺皮质增生和肾上腺合成雄激素增加；故严重的先天性CAH患者可导致女性出生时外生殖器男性化畸形，轻者青春期发病可表现为与PCOS患者相似的高雄激素体征及闭经。

2.甲状腺疾病

常见的甲状腺疾病为桥本病及Graves病；常因自身免疫抗体引起甲状腺功能减退或亢进，并抑制GnRH的分泌引起闭经；也有发现抗体的交叉免疫破坏卵巢组织引起闭经。

（一）按病变解剖部位分类

将引起闭经的病因分为四个区域。

1.第一区

生殖道引流障碍或子宫靶器官病变引起的闭经，称生殖道引流障碍性或子宫性闭经。

2.第二区

卵巢病变引起的闭经，称卵巢性闭经。

3.第三区

垂体病变引起的闭经，称垂体性闭经。

4.第四区

中枢神经-下丘脑分泌GnRH缺陷或功能失调引起的闭经，称中枢神经-下丘脑性闭经。

（二）按照促性腺素水平分类

有高促性腺素闭经和低促性腺素闭经，由于两者性腺功能均处低落状态，故亦称高促性腺素性腺功能低落和低促性腺素性腺功能低落。

1.高促性腺素性腺功能低落（hypergonadotropic hypogonadism）

指促性腺素FSH＞30IU/L的性腺功能低落者，提示病变环节在卵巢。

2.低促性腺素性腺功能低落（hypogonadotropic hypogonadism）

主要指促性腺素FSH和LH均低于5IU/L的性腺功能低落者，提示病变环节在中枢（下丘脑或垂体）。

（三）按闭经严重程度分类

将闭经分为Ⅰ度闭经及Ⅱ度闭经：

1.Ⅰ度闭经

卵巢具有分泌雌激素功能，体内有一定雌激素水平，给孕激素有药物撤退性月经。

2.Ⅱ度闭经

卵巢分泌雌激素功能缺陷或停止，体内雌激素水平低落，给孕激素不出现药物撤退性月经。

闭经是多种疾病都可伴有的症状，闭经的治疗不仅应针对病因，还应针对闭经对女性生殖健康的以下几方面：①精神心理问题；②性发育幼稚及雌激素水平低落的健康问题；③对有内源性雌激素的闭经患者的子宫内膜保护；④排卵功能障碍；⑤不育问题。治疗原则上应按以下五个方面：①病因治疗；②雌激素补充或/和孕激素治疗；③针对疾病病理生理的内分泌治疗；④药物诱发排卵治疗；⑤辅助生殖治疗。

（一）病因治疗

部分患者去除病因后可恢复月经，如神经精神应激起因的患者应进行精神心理疏导；低体重或因节制饮食消瘦致闭经者应调整饮食、加强营养；运动性闭经者应适当减少运动量及训练强度。对于下丘脑（颅咽管肿瘤）、垂体肿瘤（不包括分泌泌乳素的肿瘤）及卵巢肿瘤应手术去除肿瘤；含Y染色体的高促性腺性闭经，其性腺具恶性潜能，应尽快行性腺切除术；因生殖道畸形经血引流障碍而引起的闭经，应手术矫正使经血流出畅通。

（二）雌激素补充或/及孕激素治疗

对青春期性幼稚及成人低雌激素血症应采用雌激素治疗，用药原则：对青春期性幼稚患者，在身高尚未达到预期身高时，起始剂量应从小剂量开始，如17β雌二醇或戊酸雌二醇0.5mg/d或结合型雌激素0.3mg/d；在身高达到预期身高后，可增加剂量，如17β雌二醇或戊酸雌二醇1～2mg/d或结合型雌激素0.625～1.25mg/d促进性征进一步发育，待子宫发育后，可根据子宫内膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯配方的制剂周期疗法。成人低雌激素血症则先采用17β雌二醇或戊酸雌二醇1～2mg/d或结合型雌激素0.625mg/d以促进和维持全身健康和性征发育，待子宫发育后同样需根据子宫内膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序贯配方的制剂周期疗法。青春期女孩的周期疗法建议选用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮和微粒化黄体酮，有利于生殖轴功能的恢复；有雄激素过多体征的患者可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制剂。对有内源性雌激素水平的闭经患者则应定期采用孕激素，使子宫内膜定期撤退。

（三）针对疾病病理生理紊乱的内分泌治疗

根据闭经的病因及其病理生理机制，采用针对性内分泌药物治疗以纠正体内紊乱的激素水平，而达到治疗目的。如CAH患者应采用糖皮质激素长期治疗；对于有明显高雄激素体征的PCOS患者可采用雌孕激素联合的口服避孕药，合并胰岛素抵抗的PCOS患者可选用胰岛素增敏剂；上述治疗可使患者恢复月经，部分患者可恢复排卵。

（四）诱发排卵

对于低Gn闭经患者，在采用雌激素治疗促进生殖器发育，子宫内膜已获得对雌孕激素的反应后，可采用人绝经后尿促性腺激素（HMG）联合人绒毛膜促性腺激素（hCG）促进卵泡发育及诱发排卵。由于可能导致卵巢过度刺激综合征（OHSS），严重者可危及生命，故使用促性腺素诱发排卵必须由有经验的医生在有B超和激素水平监测的条件下用药。对于FSH和PRL正常的闭经患者，由于患者体内有一定内源性雌激素，可首选氯米芬作为促排卵药物。对于FSH升高的闭经患者，由于其卵巢功能衰竭，不建议采用促排卵药物治疗。

（五）辅助生育的治疗

对于有生育要求，诱发排卵后未成功妊娠，或合并输卵管问题的闭经患者或男方因素不孕者可采用辅助生殖技术治疗。