子宫内膜异位症已被公认为一种“谜”一样的疾病，虽然病理表现为良性子宫内膜的异位种植，但生物学行为上却有类似于恶性肿瘤的侵袭、黏附及浸润性生长特性，“复发”也是其不同于一般良性疾病的显著特征之一。

子宫内膜异位症复发是指经手术和规范的药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现临床症状，其程度恢复至治疗前水平或加重，或再次出现子宫内膜异位症病灶。从目前的定义上看，复发主要包括但不局限于以下两部分内容：①症状学复发：指治疗后的症状曾一度缓解，再次出现较治疗前程度相似或更严重的情况；以疼痛视觉模拟评分（visual analog scale，VAS）为例，如治疗后VAS重新回到治疗前水平或VAS>5，视为复发。②影像学复发：指治疗后随访过程中，通过超声或磁共振等影像手段发现了疑似子宫内膜异位症的新病灶，视为复发。其他尚有通过妇科检查发现新的子宫内膜异位症病灶，视为复发，但这种情况趋于主观判断，与检查者的临床经验相关，与实际病理证实的复发之间符合率更低，建议结合症状与影像学结果综合加以判断。

子宫内膜异位症一旦复发，一方面，对患者的心理带来创伤；另一方面，也增加了患者的经济负担，而后续针对复发的药物或手术治疗也必然消耗巨大社会医疗资源。所以有必要提高对复发性子宫内膜异位症的认知，加强科学管理。

子宫内膜异位症复发与患者、病情及治疗经过等多种因素相关，包括患者年龄、疾病的类型与严重程度、既往的子宫内膜异位症手术方式、手术者的经验与手术技巧、辅助药物治疗、辅助生殖等诸多因素。

1.年龄轻

年龄越轻越容易复发，目前为止，并没有确切的复发高危年龄，<35岁或<40岁都被为子宫内膜异位症复发的高危年龄。

2.体重指数高

体重指数（body mass index，BMI）升高也是深部子宫内膜异位症复发的风险因素。

3.症状重

Li XY等的单中心回顾性研究表明，卵巢型子宫内膜异位症行保守手术的患者若术前存在里急后重感，则术后复发率明显高于对照，其3年、5年复发率分别为57.9%、89.5%；此外，痛经的严重程度也是子宫内膜异位症复发的独立危险因素（RR=1.711，95% CI 1.175-2.493，P=0.005）；而术后妊娠则有保护性作用（RR=0.649，95% CI 0.460-0.914，P=0.013）。类似，Zheng YX等前瞻性研究也表明痛经的严重程度与深部子宫内膜异位症复发相关（RR=1.895，95% CI 1.061-3.385，P=0.031）。

4.疾病的r-AFS分期晚

与子宫内膜异位症r-AFS分期Ⅰ~Ⅱ期相比，Ⅲ~Ⅳ期更易复发（RR=4.310，95%CI 1.091-17.028，P=0.037）。

5.疾病不典型

Won S等比较了2008年1月至2019年9月间不典型子宫内膜异位症（86例）与典型子宫内膜异位症（2595例），发现不典型子宫内膜异位症更易复发（HR=2.666，95% CI 1.659-4.284，P<0.001）。

6.保守的手术方式

以保留卵巢为例，He ZX等回顾了1994—2014年间在北京协和医院就诊的45岁以上卵巢型子宫内膜异位症患者，随访至2016年，45例复发，按1∶4设置了180例未复发者作为对照，多因素分析结果显示，保留卵巢是这一年龄段子宫内膜异位症复发的独立风险因素（OR=5.594，95% CI 1.919-16.310，P=0.002）。Wacharachawana S等开展的小样本（106例）单中心回顾性横断面研究显示，卵巢子宫内膜异位症囊肿剥除术后的1年复发率约为22.6%。但在Lockyer EK的小样本（21例）观察性研究中发现，采用质子刀对卵巢型子宫内膜异位症行消融术，术后1年复发率仅为9.5%。遗憾的是，该研究未设对照组，且随访时间短，结果缺乏说服力。值得一提的是，Shaltout MF等开展了小样本（200例）前瞻性随机性临床研究，将拟行腹腔镜保守手术的卵巢型子宫内膜异位症患者分为4组，囊肿穿刺引流（D组）、囊肿剥除（C组）、合并使用氧化纤维素可吸收止血纱Surgicel的DS与CS组，比较术后2年复发率，结果显示，CS组复发率最低，DS组次之但对AMH降低的影响最小。这些小的探索或改良操作有可能降低卵巢囊肿保守术后的复发率，值得扩大样本深入研究。

7.术中残留病灶

以深部子宫内膜异位症为例，复发与手术中病灶残留相关。Bendifallah S等回顾了2019年2月之前的文献，以术后1年复发率为终点，从156项研究中纳入了4篇进行荟萃分析，结果表明，直肠病灶削除术的复发率高于肠段切除术（OR=5.53，95%CI 2.33-13.12，P=0.001），也高于碟形切除术（OR=3.83，95%CI 1.33-11.05，P=0.01），而单独比较肠段切除与碟形切除两种手术方式对复发率的影响，则未见差异。而Hernandez G等回顾分析了单中心2014年1月至2017年12月开展的结直肠子宫内膜异位症手术（共143例），平均随访超过40个月，得出了类似结果：直肠病灶削除术（47例，占33%）复发率最高（12.7%），碟形切除术（20例，占14%）次之（5%），肠段切除术（76例，占53%）的复发率最低（1.8%），各组间差异有显著统计学意义（P=0.01）。

8.卵巢刺激

子宫内膜异位症患者辅助生殖中的卵巢刺激是否会引起疾病复发一直存在争议。支持者认为，在辅助生殖过程中外周血雌激素浓度可以上升到生理浓度的10倍以上，且多个排卵孔的创面可能会促进子宫内膜异位症病灶生长。目前缺乏针对这一问题的大样本前瞻性临床研究，Somigliana E等荟萃分析1990年1月至2018年1月间的300项研究，经筛选纳入16项，包括回顾性或前瞻性的病例对照或观察性研究，得出以下结论：①体外受精（in vitro fertilization，IVF）并不增加子宫内膜异位症复发风险（证据质量中等）；②宫腔人工授精（intrauterine insemination，IUI）可能增加子宫内膜异位症复发风险（证据等级低等）。

文献报道子宫内膜异位症的复发率差异很大，2年平均复发率为20%（0~89%）、5年平均复发率可达50%（15.1%~56%）。如此悬殊的复发率与多种因素有关，包括复发的定义尚未统一等，是否与人种相关尚不得而知。从我国的近年相关报道看，Li XY等回顾分析了北京协和医院2009年1月至2013年4月年间358例卵巢型子宫内膜异位症行腹腔镜下囊肿剥除术，平均随访83个月，3年复发率为9.2%，5~10年复发率分别为15.4%、16.8%、19.3%、22.5%、22.5%及22.5%。Zheng YX等前瞻性分析了2014年9月至2016年8月间复旦大学附属妇产科医院收治的84例行腹腔镜手术的深部子宫内膜异位症患者，2年复发率约为13.1%。这些数值从侧面反映出子宫内膜异位症的复发在所难免，复发率与人种关系不明确。

子宫内膜异位症复发的治疗包括手术治疗和药物治疗，治疗目标可以概括为：①清除可疑的子宫内膜异位症病变；②解除器官梗阻；③保护生育能力或器官功能。治疗原则基本遵循初始治疗，但应个体化，结合患者的生育需求制订相应的治疗策略，复杂情况下推荐多学科讨论。

（一）有生育需求的复发性子宫内膜异位症的治疗

1.这类患者相对年轻，需要保留生育功能，建议先进行卵巢储备功能和生育能力评估，应尽可能避免多次手术继发卵巢储备功能减低，建议首先尝试药物保守治疗。

2.如卵巢储备功能已下降或卵巢囊肿体积较大者，可选择超声引导下穿刺术，术后给予药物治疗或辅助生殖技术。

3.如复发性子宫内膜异位症合并不孕症，则药物治疗或手术治疗并不增加妊娠率，且反复手术治疗将减低卵巢储备功能，在排除疑似恶变或器官梗阻等必须手术治疗的前提下，推荐辅助生殖技术治疗，必要时联合腹腔镜保守手术，可增加妊娠机会；如深部子宫内膜异位症复发合并不孕，推荐GnRH-a治疗后进行IVF-ET，以提高辅助生殖成功率。

（二）不伴生育需求的复发性子宫内膜异位症的治疗

1.手术后如疼痛复发，药物治疗为首选，需长期使用，停药后疼痛的复发率高。

2.如术后子宫内膜异位症囊肿复发，则早期进行孕激素（地诺孕素）治疗，可能避免重复手术。

3.药物治疗可在一定程度上延缓病情进展，推延手术时间，避免手术并发症，但无法明确病灶性质和有效缩小病灶。药物治疗失败且病情进展者，或年龄大于45岁、囊肿性质可疑者，建议手术治疗；如年龄大、无生育需求且症状严重者，可考虑全子宫及双附件切除术。

（三）多学科联合治疗

1.针对前次手术的病理与影像科等联合会诊，建议复发性子宫内膜异位症患者提供前次手术记录、影像检查、病理切片等，便于明确前次手术标本的性质。

2.针对这次手术的外科会诊，如妇科检查（双合诊与三合诊）或影像检查提示深部子宫内膜异位症病灶广泛、或合并子宫腺肌病、或盆腔广泛粘连、或多脏器受累，则建议邀请受累脏器的相关外科联合讨论病情，制订最佳保守或根治治疗策略。

3.对于复杂子宫内膜异位症，多种合并症或已有并发症，病变累及多个重要脏器，反复复发、疑似恶变等情况，当地救治能力欠佳时，建议转诊到有相关诊治经验的三级甲等医院进一步诊治。

如何预防或预测子宫内膜异位症的复发是子宫内膜异位症治疗领域最迫切需要解决的问题。由于子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，目前围绕预防子宫内膜异位症复发的主题多数都是基于如何有效降低雌激素水平来讨论的，尤其是保守手术后辅助适当的药物治疗，进行有效的长期管理。

（一）复发性子宫内膜异位症的预防

手术后辅助药物治疗可以降低子宫内膜异位症的复发率。

1.地诺孕素

Zakhari A等就子宫内膜异位症患者术后地诺孕素是否可以降低复发的问题进行了系统综述与荟萃分析，检索了截止至2019年3月之前的专业文献，入选10篇研究，其中共有1184例术后口服地诺孕素，846例期待随访。结果显示，术后口服地诺孕素组平均随访29个月，复发率为2%，而对照组复发率为29%，由此得出术后口服地诺孕素可以减少复发（log odds-1.96，CI-2.53~-1.38，P<0.001）。

2.其他激素类药物

包括口服避孕药、曼月乐环及GnRH-a等，对于保守手术后减少复发都有一定疗效。Zakhari A等荟萃分析了2020年3月之前的英文文献，纳入13项随机对照研究，4项队列研究，平均随访12~36个月，包含1 766例患者，结果显示，与期待治疗或安慰剂治疗相比，术后辅助激素类药物可以显著降低复发率（RR=0.41，95%CI 0.26-0.65），尤其是口服避孕药与曼月乐环的使用对于降低复发率的证据一致。Capezzuoli T通过一项观察性横断面研究比较了不用激素（34例）、初次术后使用激素（76例），以及术前、术后均激素治疗（75例），结果发现，术前、术后均使用激素治疗者，其因子宫内膜异位症再手术率（P=0.011）明显更低。但是，Geoffron S等概述的法国CNGOF-HAS子宫内膜异位症指南中指出术前应用激素治疗、或术后单独使用GnRH-a来降低术后复发率的证据均不充分，推荐有效的措施仍为口服避孕药或曼月乐环。

（二）复发性子宫内膜异位症的预测

目前缺乏公认的有说服力的子宫内膜异位症复发预测指标。但相关应用基础研究的探索已然展开。

1.长链非编码RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）的差异表达

lncRNAs与子宫内膜异位症复发之间的关系日益受关注。Liu S等检测了104例子宫内膜异位症在位与异位内膜lncRNA H19的表达情况，与50例非子宫内膜异位症对照组的子宫内膜相比，发现患者在位与异位内膜中的lncRNA H19较对照内膜明显过度表达，且多因素分析表明，异位内膜中lncRNA H19异常高表达为独立复发相关因素，当lncRNA H19>0.027 7时，预测复发的敏感性为90.9%，特异性为61.0%。

2.雌激素受体异常表达

子宫内膜异位症病灶中存在雌激素受体α、孕激素受体、雄激素受体及芳香化酶等表达，Pluchino N等对92例子宫内膜异位症组织芯片进行免疫组化检测，结果表明，孕激素治疗后雌激素受体α的表达量通常降低，而持续高表达的则1年复发率更高，有预测意义。

3.转移相关基因1的过表达

Zhang J等采用免疫组化与RT-PCR检测正常、在位及异位内膜中转移相关基因1（metastasis-associated gene 1，MTA1）的表达情况，结果表明MTA1的表达在三者中有递增差异，且在r-AFS分期Ⅲ~Ⅳ期中表达高于Ⅰ~Ⅱ期，MTA1的过表达可能对预测子宫内膜异位症的复发有潜在价值。

4.细胞黏附与侵袭相关分子的异常表达

Wu T等回顾分析了49例卵巢型子宫内膜异位症，随访最长80个月，采用免疫组化检测复发组与未复发组异位内膜中细胞黏附与侵袭相关分子表达情况。结果发现，与未复发组相比，复发组异位内膜腺体的胞膜与胞浆E-钙黏蛋白（epithelial cadherin，E-cadherin）表达更低，尿激酶纤维蛋白溶酶原活化因子（urokinase plasminogen activator，uPA）及基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表达更高，有望成为复发性子宫内膜异位症的诊断标志物。

总而言之，对于子宫内膜异位症的复发，尚无确切的病因与发病机制，病灶残留可能是重要病因之一。由于子宫内膜异位症初始发病的病因与病理生理并不明了，故复发背后的病理生理机制也尚未明确揭示。在子宫内膜异位症复发的诊断中，需要重视对于子宫内膜异位症恶变的早期识别与处理。在子宫内膜异位症复发的治疗中，排除恶变、器官梗阻等情况，可以尽量采用药物治疗，避免多次手术带来的创伤。值得一提的是，Guo SW等通过实验动物研究发现围术期使用β受体阻滞剂和/或NF-κB/环氧化酶-2（COX-2）抑制剂可能减少子宫内膜异位症复发，其潜在的机制与细胞调节免疫活化、继而清除微小残留病变有关。但在临床工作中相关实验数据如何转化，何种治疗方案或围术期管理方案最优，则需要通过开展多中心、前瞻性、随机对照研究，得出更为科学的结论，指导临床实践。