女性下生殖道感染是妇科常见疾病。从解剖结构上看，宫颈下端位于阴道顶端，不同易感病原在此对局部器官均有不同影响。临床常见的疾病包括阴道炎症、宫颈炎症，其中人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是常见的一种，可导致阴道、宫颈病变，严重者导致生殖道最常见肿瘤——宫颈癌。

1.20世纪70年代，德国Harald zur Hausen教授提出“持续性的HPV感染是宫颈癌发生的必要条件”。对于宫颈癌的研究也逐渐从传统的肿瘤学研究模式，转变为“以HPV感染为中心”的病因学研究模式。

HPV的传播途径主要有：①性传播：也是最主要的传播途径。同性或异性性行为中的黏膜接触均可造成感染；②母婴传播：常见于生殖道HPV感染的母亲在分娩过程中传播给新生儿，如儿童呼吸道复发性乳头状瘤；③皮肤黏膜接触：除子宫颈外，HPV也可感染身体其他部位，如口腔、咽喉、皮肤和肛门等。HPV多数为一过性感染，少数患者持续感染，HPV的致癌基因可能过度表达，引发肿瘤。

HPV感染主要为性活跃人群，具有两个感染高峰：<25岁和40~45岁。2007—2018年系统评价和多中心研究均证实，我国女性人群（健康体检或人群筛查来源）HPV总感染率为13.1%~18.8%，其中高危型HPV感染率为16.8%。宫颈细胞学正常女性中HPV感染率为11.2%。

HPV感染除了可引起子宫颈癌外，还导致全球每年约3.5万例肛门癌、1.3万例阴茎癌、8 500例外阴癌、1.2万例阴道癌、2.9万例口咽癌，分别占各自癌种全球年新发病例的88.0%、50.0%、24.9%、78.0%、30.8%。

2.HPV病毒属乳多空病毒科A亚群，直径约为45~55nm。对外界的抵抗力相对较强，在干燥环境中也可存活较长时间，但在55~60℃时即发生变质。强酸、强碱等大部分的消毒剂都可以杀灭存活于体外的HPV，加热或经福尔马林处理可灭活，但对酒精不敏感，被污染的衣物和物品可用消毒剂浸泡或煮沸消毒。

HPV具有明显的种属特异性，人是其唯一的宿主，主要感染人体的皮肤和黏膜上皮。其病毒体通过皮肤黏膜的损伤而进入基底层上皮细胞，在细胞核内自我复制，随着基底层细胞的分裂和向表层分化而合成子代病毒产物，病毒颗粒经细胞的退行性改变而释放出细胞外。

目前，约有200余种HPV型别被鉴定出来。根据病毒致癌潜力，分为高危型和低危型，大部分HPV为低危型，包括HPV-6/11等，可引起生殖器疣等疾病。高危型HPV包括HPV-16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68等，是导致宫颈癌及其癌前病变的主要致病因素，其中HPV-16型和18型为肿瘤中最常见亚型。我国常见的高危HPV型别及感染率分别为HPV-52（2.8%）/16（2.7%）/58（1.7%）/33（1.1%）/18（1.1%）。HPV-16为女性下生殖道恶性肿瘤中最常见亚型。

在宫颈癌的不同病理亚型中，HPV检出率与感染型别有差别。宫颈鳞癌患者中HPV检出率97.6%，常见的病毒亚型为HPV-16（76.6%）/18（7.9%）/31（3.2%）/52（2.2%）/58（2.2%）；宫颈腺癌患者中检出率为74.5%，HPV-16（35.1%）/18（30.6%）。

HPV由病毒蛋白衣壳和核心单拷贝的双链环状DNA构成，约含有8 000个碱基对。根据功能基因组分早期区、晚期区和上游调控区。早期区编码早期蛋白E1、E2、E4、E5、E6和E7，参与调节病毒的生命周期、调控DNA复制、转录和病毒蛋白的翻译等。

E2负性调控E6、E7，E4编码蛋白可结合和破坏细胞角质蛋白网，主要作用为破坏细胞的骨架结构，E5维持HPV持续感染并介导免疫逃逸。E6、E7编码的蛋白对病毒的复制具有调控作用，是HPV关键的致癌基因。当病毒DNA整合入宿主细胞DNA，如E2基因表达障碍不能抑制E6、E7基因转录时，就可能产生过量的E6和E7蛋白。

E6蛋白促进P53蛋白降解，使细胞在DNA受损伤后细胞周期不能停止，细胞基因组DNA突变累积。E6蛋白还能通过抑制细胞凋亡等方式促进细胞发生癌变。当E7蛋白持续过度表达时，E7蛋白能与pRb蛋白结合，使得转录因子E2F游离并活化，促进细胞由G₁期向S期进展，细胞持续增殖而最终发生癌变。

HR-HPV的自然转归大致可分为三种：自然清除、持续感染、进展为更高级别的宫颈病变或宫颈癌。虽然99.7%的宫颈癌可检出HPV DNA，70%~80%的女性一生中会至少发生一次HPV感染，但超过80%的感染可在6~24个月内被机体清除。目前对HPV持续感染的定义尚不明确，一般认为间隔≥6个月的连续两次及以上HPV检测中发现同一种基因型的HPV阳性，即为持续感染。约15%的患者呈持续感染状态。持续感染人群中一小部分发生宫颈癌前病变，部分未经治疗的宫颈癌前病变经数年或数十年后会进展为宫颈癌。

HPV的清除主要归因于有效的免疫应答。有研究显示随年龄增加，病毒自然清除时间越长，持续感染率高；绝经后女性雌激素分泌减少，白介素1（interleukin，IL-1）、IL-2、IL-6等免疫调节物质产生减少可能与持续感染有关。也有文献报道年龄与持续感染无显著相关，而是与其他因素相关，如吸烟、避孕方式、生殖道炎症、妊娠、分娩次数、性伴侣个数、免疫缺陷、感染HR-HPV的基因型及病毒负荷量等。研究表明，吸烟者更易感染HR-HPV，且易出现持续感染。微生物感染可造成生殖道黏膜损伤，增加HR-HPV的侵袭机会；HR-HPV感染也能改变生殖道黏膜的新陈代谢或者宿主的免疫功能，打破阴道微生态平衡，容易引起生殖道感染，形成恶性循环。

宫颈癌被认为是通过适宜技术可早期发现并有效预防及治疗的恶性肿瘤，一些发达地区，宫颈癌的发生率已经显著下降。由于HPV检测技术优越的筛查效力，多个相关组织推荐建立以HPV检测为基础的筛查体系。目前HPV检测的应用包括：①宫颈癌及癌前病变单独筛查的工具；②宫颈细胞学轻微异常的分流工具；③30岁以上女性与细胞学联合筛查；④宫颈病变治疗后的随访管理。

最早（1999年）获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市的HPV检测技术是第2代杂交捕获技术（HC-Ⅱ），可检测13种高危型HPV亚型，因其使用混合探针，无法区分HPV的具体型别。分组HPV检测技术被短暂用于临床（Cervista）；现在可区分HPV-16和HPV-18型的检测系统（Cobas HPV，2011；Aptima HPV，2011）以及更多分型检测（Onclarity HPVAssay）等相继用于临床，更适应风险分层的筛查需求。

最初HPV应用于临床是对轻微异常的细胞学进行管理。研究发现对于细胞学ASC-US患者进行HPV分流，阳性者进行进一步阴道镜检查是检出组织学HSIL最及时及漏诊最少的方法，符合卫生经济原则。

HPV用于临床的第二阶段是与细胞学联合筛查，联合检查弥补了单独细胞学检查的敏感性不足的问题，减少了漏诊。现在多个指南推荐30岁以上妇女使用联合筛查，年轻女性单独细胞学筛查，更具卫生经济学价值。

HPV用于临床的第三阶段是单独使用作为宫颈癌筛查工具。使用HPV分型检测方法，建立HPV风险分层，HPV-16、HPV-18阳性是独立的阴道镜检查指征。对于其他型别（其他12型）建议进一步细胞学分流（ASC-US及以上）选择是否阴道镜检查。2019版ASCCP指南完善了HPV单独初筛策略，建议在HPV-16、HPV-18患者行阴道镜检查前或者至少在阴道镜检查同时完成宫颈细胞学检查，作为未来诊疗策略的依据。

任何筛查策略均需适合各自的国情。我国医疗卫生资源各地有差异，在子宫颈癌筛查尤其是初筛中HPV检测有明显优势，对专业医疗人力需求相对低，特别是HPV自采样技术被证实有效，这将极大方便交通不发达地区女性获得有效筛查。